REVISIONES

Colesterol y "mortalidad no natural"

P.A. Sáiz Martínez, M.P. González García-Portilla, M. Bousoño García y J. Bobes García

Área de Psiquiatría. Facultad de Medicina. Oviedo.

INTRODUCCIÓN

La preocupación por la posible influencia de los nive­les de lípidos en suero sobre aspectos psicopatológicosdel individuo data de la década de los treinta, momentoen el que empiezan a surgir los primeros trabajos quetratan de relacionar los niveles séricos de colesterol y

.otros lípidos con el diagnóstico y pronóstico de diferen­tes trastornos mentales. A partir de entonces, han sidonumerosos los autores que han investigado no sólo la re­lación existente entre colesterol y otras fracciones Iipídi­cas y la psicopatología. sino que a esto .hay que sumarlos resultados obtenidos en estudios de tipo epidemioló-

, gico, asÍcomo los datos procedentes 4e.ensayos clínicosco.nfármacos hipolipemiantes. No hay.que olvidar, por'otro lado, que ya que los lípidos constituyen aproxima­damente la mitad de la materia cerebral, cualquier cir­cunstancia que afecte el balance del metabolismo Iipídi­co cerebral podría tener efectos nocivos a ese nivell.Datos, todos ellos, que llevan a pensar en una posibleaunque controvertida relación entre los niveles de coles­terol en suero y mortalidad de causa "no natural" (suici­dio, accidentes y violencia)2-4.

Recientemente se ha sugerido, basada en parte en laobservación de los ensayos clínicos, de que los gruposde intervención sufren un exceso de mortalidad por ac­cidentes, "una moratoria sobre la utilización de fánna­cos hipocolesteromiantes"5.

En este artículo se pretenden revisar las evidenciasexistentes hasta el momento en favor de la relación co­lesterol-mortalidad "no natural", haciendo especial hin­capié en las conductas de tipo suicida. tratando asl Óús­mo de explicar los potenciales mecanismos de dichaasociación.

Correspondencia: Dra. P.A. Sáiz Martínez.Área de Psiquiatría. Facultad de Medicina.Julián Clavería. 6. 33006 Oviedo.

41

LÍPIDOS y AGRESIVIDAD

Son varios los autores que han relacionado una altera­ción (disminución) de los niveles séricos de colesterol yagresividad. Y a pesar de las diferencias metodológicasempleadas en dichos estudios y de que una parte impor­tante de ellos no controla potenciales efectos que produ­cen confusión, como son los hábitos dietéticos y otrasvariables de índole farmacológica, la exposición conjun­ta de esos datos puede ser útil para la reflexión en tomoal tema:

Diversos estudios refieren la existencia de niveles me­dios disminuidos de colesterol en criminales, particular­mente .":0 aquellos que han. manifestado conductas vio­lenfuS'o :quehan sido diagnosticados de trastorno agresi­vo de iil conducta6-IO, así como en homicidas conhistoria de conducta suicida y conducta violenta relacio­nada c')n el consumo de alcohol'l.

Esta relación negativa entre los niveles séricos de co­lesterol y el nivel específico de agresividad ha sido tam­bién constatada en sujetos afectados de trastorno de per­sonalidad que manifiestan conductas autoagresivasl2. Sibien, estos mismos autores refieren encontrar una corre­lación positiva entre niveles séricos de colesterol y hos­tilidad en los pacientes depresivos.

Estos datos obtenidos en seres humanos se ven apoya­dos, al menos en cierto modo, por otras observacionesrealizadas en primates que muestran cómo monos some­tidos a dietas pobres en grasas y colesterol son másagresivos y presentan menos actividad serotoninérgicacentral que sus respectivos grupos control '3-18.

Por otro lado, existen dos trabajos que no encuentranninguna relación entre niveles séricos de colesterol y ni­veles de impulsividad o agresividad en adolescentes conhospitalización psiquiátrica'9 o entre la disminución far­macológica (Iovastatinalpravastatina) de los niveles sé­ricos de colesterol en varones y el aumento del nivel decólera u hostilidad medido a través de la Anger Expres­sion Scale de Spielberger2°.

En resumen, a pesar de la existencia de cierta discor­dancia. el peso de la evidencia parece sugerir que losbajos niveles de colesterol en suero parecen estar rela-

21

r

·/" PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 3. NÚMERO l. ENERQ-FEBRERO 1996

(cionados con una serie de rasgos de personalidad y delcomportamiento, potencialmente relevantes a la hora de

establecer una asociación epidemiológica entre concen­traciones disminuidas de colesterol sérico y elevadamortalidad de causa "no natural".

LÍPIDOS y ESTUDIOSEPIDEMIOLÓGICOS

Los resultados obtenidos a partir de estudios epide­miológicos de tipo observacional no son del todo escla­recedores, ya que como puede observarse en la tabla 1existe una gran disparidad de resultados. Éstos se expo­nen a continuación.

Así, 2 informes21.22 realizados a partir del SevenCountries Study (estudio de seguimiento de 25 años deduración, que engloba 16 cohortes pertenecientes a 7países diferentes y que incluye un total de 12.763 varo­nes de edades comprendidas entre 40 y 59 años) notifi­can resultados negativos, ya que el primero de ellos21 noencuentra ninguna relación entre los niveles séricos decolesterol y otras causas de muerte que no sean la car­diovascular, mientras que el segund022 halla relaciónsignificativa entre los niveles elevados de colesterol ymortalidad de\>ida a accidentes o violencia en una de lascohortes estildiadas, pero no encuentra ninguna relaciónen la otra cohcirte. lo que le lleva a concluir que los re­sultados hallados en la primera cohorte probablementesean debidos a la presencia de factores desconocidos o ala casualidad.

De igual modo, los resultados globales de dicho estu­dio23 tampoco son capaces de demostrar la existencia deninguna relación entre los niveles iniciales de colesterolsérico y la mortalidad de causa "no natural" acontecidadurante los 25 años de seguimiento.

Posteriormente, existen otros 6 estudios que tampocorefieren encontrar tal asociación24-30. Es interesante re-

señar que uno de ellos26 encuentra una correlación in­versa entre los niveles de colesterol sérico y las causasde muerte no médica (suicidios, accidentes y violencia).si bien dicha asociación desaparece tras realizar un ajus­te de las variables que inducen a confusión.

Por el contrario. 4 estudios recientes31-34, dos de los

cuales engloban un importante número de sujetos32.33, sídemuestran la existencia de relación entre niveles bajos

de colesterol y aumento de mortalidad "no natural".Aunque los datos obtenidos de los estudios epidemio­

lógicos observacionales impiden sacar conclusiones de­finitivas, es importante señalar que precisamente los dosen los que se incluye mayor número de sujetos, sí apun­tan hacia la existencia de posibles relaciones entre nive­les de colesterol y causas "no naturales" de muerte.

LÍPIDOS y ENSAYOS CLÍNICOS

Han sido numerosos los ensayos clínicos de tipo pre­ventivo (primario y secundario) realizados con el fin detratar de disminuir la mortalidad de naturaleza cardio­

vascular por medio de la disminución de los niveles decolesterol (bien con dieta, bien con fármacos hipolipe­miantes o cirugía).

A pesar de que hay que tener en consideración que es-o tos ensayos han sido designados para comprobar losefectos del tratamiento hipolipemiante sobre la enferme­dad cardiovascular y no sobre mortalidad general, y apesar de que el número de muertes acaecidas durante surealización no es lo suficientemente elevado como parapoder emitir conclusiones definitivas de cómo afectanlos tratamientos hipolipemiantes a la mortalidad total engeneral ya la mortalidad de causa "no natural" en parti­cular, la revisión de los ensayos más relevantes lleva aconstatar, en líneas generales, la existencia de un au­mento no esperado (aunque carente de significación es­tadística) de mortalidad "no natural" (tabla 2).

TABLA 1. Colesterol y estudios epidemiológicos

Autor (año) I País

Farchi et al (1987)Pekkanen et al (1989)

Davey Smith et al (1990-1992)Chen et al (1991)Klag et al (1991)Strandberg et al (1991)Fram: et al (1992)Kromhout et al (1992)Lindberg et al (1992)Neaton et al (1992)Schuit et al (1993)Vartiainen et al (1994)Iribarren et al (1995)

*MNN: mortalidad "no natural".

22

ItaliaFinlandia

Gran BretañaChinaEE.UU.FinlandiaCanadáSiete paisesSueciaEE.UU.HolandaFinlandiaEE.UU.

I N.Osujetos/sexo

• ~~37N1.580N

17.71SN9.02 lN-M

V1.222N7.487N

12.763N54.385N-M

350.977N3.000N

22.432N-M7.309N

I Relación colesterollMNN*

No relaciónRelación directa (en una cohorte)No relación (en la otra)No relaciónNo relaciónNo relaciónRelación inversaNo relaciónNo relaciónRelación inversa VINo relación MRelación inversaRelación inversaNo relaciónRelación directa

42

I P.A. SÁIZ MARTÍNEZ ET AL.- COLESTEROL y "MORTALIDAD NO NATURAL"

/

Ensayo/autor (año) 1 Dieta/fármacoITratados/control I MNN& tratamiento 1MNN& control

Los Angeles Veterans Administration Trialb

Dieta424 V/422 V4O

Dayton et al (1969)

> 55 años

World Health Organization Studyb

Clofibrato5.331 V/5.296 V18 (24)15 (25)WHO Committee (1978-1984)

30-59 años

Colestipol-Upjohn StudybColestipol1.149 (548V)/1.I29 (546V)2VOV

Darr et al (1978)

51-57 años

Helsinki Mental Hospital Studyb

Dieta902 V-MI928 V_Md13 V18 V

Meittinen et al (1972)ffurpeinen et al (1979)

> 15 añosllM15 M

Oslo Heart Studyb

Dieta604 V/628 V3IHjerrnann et al (1981)

40-49 años

Lipid Research ClinicsbColestiramina1.906 V/1.900 VII4

LRC Program (1984)35-59 años

Coronary Drug Project"

Clofibratol1.1031-1.1192 VI2.789 V5115Kanner et al (1986)

Niacina230-64 años82

Helsinki Heart Studyb

Gemfibrozilo2.051 VI2.030 V104Frick. el al (1987)

40-55 años

Minnesota Coronary SurveybDieta4.541 (2.197 V)/4.516 (2.196 V)21 V14V

Frantz el al (1989) The Multiple Risk. FactorInterventionbDieta6.428 V/6.438 V3843

MRFIT Group (1990)35-57 años

POSCH"Bypass ileal421 V/417 V33

Buehwa1d et al (1990)30-64 años

Scandinavian Simvastatin Survival StudfSimvastatina2.221 (1.814 V)I2.223 (1.803 V)7V·-M6 V-M

4S Group (1994)

35-70 años

I TABLA 2. Colesterol y ensayos clínicos

fI

aMNN: Mortalidad:"no 1iatural". bEnsayo clínico de tipo primario. CEnsayo clínico de tipo secundario. dEquivale~tes-persona que completan los6 años.

Así, de los ensayos de tipo primario revisados, sola­mente en tres de ellos35-39 no se constatan diferencias enlo referente a mortalidad "no natural" entre el grupo tra­tado y el grupo control.

En este apartado se puede reseñar que el informe rea­lizado por el WHO Cornmittee35 (1978) señala que den­tro del grupo de varones tratados con clofibratO se de­tecta un aumento de muertes de naturaleza no cardiovas­cular (riesgo relativo de 1,68), respecto al grupo control.Sin embargo, cuando el período de seguimiento se am­plía a 8 años, y sin que exista una explicación a ese he­cho, el riesgo relativo de mortalidad por causas no car­diovasculares del grupo tratado respecto al grupo con­trol disminuye y pasa a ser de 1,0136.

En el resto de ensayos de tipo primario40-46 refieren laexistencia de un mayor número de muertes ··no natura­les" dentro de los grupos sometidos a tratamiento, cuan­do éstas son comparadas con las acontecidas dentro delos respectivos grupos controles. A pesar de lo expuesto,hay que dejar claro que en la mayoría de los estudios lasdiferencias existentes no llegaban a ser estadísticamentesignificativas.

De los 3 ensayos de tipo secundario revisados sólo enel Coronary Drug Project41 se detecta un aumento, aun­que carente de significación estadística, de muertes de­bidas a causas accidentales, suicidio y homicidio en los

sujetos que habían sido tratados con niacina respecto algrupo control.

Los otros 2 ensayos secundarios revisados48•49 noarrojan ninguna diferencia en lo referente a mortalidad"no natural" entre el grupo sometido a tratamiento y elgrupo control.

LÍPIDOS y METAANÁLISIS

Debido a su diseño, los ensayos clínicos para dismi­nución de los niveles séricos de colesterol carecen de

suficiente poder estadístico para la detección de diferen­cias claras de mortalidad "no natural" entre los grupossometidos a tratamiento hipolipemiante y los respecti­vos grupos control. Esto ha llevado a numerosos autoresa la utilización de técnicas metaanalíticas en las que secombinan resultados de múltiples estudios que han sidodesignados para comprobar hipótesis similares (tabla 3).

Desgraciadamente, existe una heterogeneidad entrelos diversos autores, tanto en las técnicas metaanalíticasutilizadas como en los criterios utilizados a la hora deincluir los estudios dentro de los respectivos metaanáli­sisoNo obstante, una cosa sí parece clara y, salvo excep­ciones que se exponen a continuación, dichas técnicasdetectan la existencia de una asociación positiva entre

r

43 23

PSIQUIATRtA BIOLÓGICA. VOLUMEN 3. NÚMERO l. ENERO-FEBRERO 1996

TABLA 3. Colesterol y evidencias metaanalíticas

f1

Autor (año)

Muldoon et al (1990)Wysowski y Gross (1990)Rossouw et al (1990)Peto et al (1991)Jacobs et al (1992)Davey Smith y Pekkanen (1992)Muldoon et al (1993)Law et al (1994)

I Ensayos clínicosIN.osujetos-sexo

6 ensayos primarios/24847-V2 ensayos primarios/7887-V8 ensayos secundarios/7837-V22 ensayos primarios-secundarios/42.000-V19estudios de cohortes/350.097-V y M8 ensayos primarios/34.922-V6 ensayos primarios-2 secundarios/30.696-V10estudios de cohortes/494.804-V2 estudios intemacionales/23.173-V y M28 ensayos primarios-secundarios/52.350-V

1J. ColesterollMNN*

t RiesgoNo relaciónt Riesgot Riesgo**t Riesgot Riesgo uso fánnacos¡Riesgoi Riesgo en cohortes de población

generalResto no asociación

*MNN: mortalidad "no natural".**Exceso de mortalidad no cardiovascular.

disminución de niveles séricos y aumento de riesgo demortalidad "no natural".

Sólo uno de los metaanálisis revisados, el realizado

por Wysowski y Grossso (1990), que incluye 2 ensayosde tipo primario, concluye que a pesar de la aparenteexistencia de mayor mortalidad debida a accidentes, sui­cidios u homicidios, dentro del grupo sometido a trata­miento, el análisis detallado de dichas muertes (historiade abuso de alcohol, problemas emocionales y escasacumplimentación del tratamiento) da poco soporte aesos hallazgos. Hay que añadir que en este metaanálisis,

. y tal como señalan Muldoon et al51, sólo se incluyen un18% de las muertes "no naturales".

El resto de las evidencias metaanalíticM arrojan, al me­nos en parte, resultados positivos a favor de las tantas ve­ces mencionada asociación (disminución de los niveles sé­ricos de colesterol-aumento de mortalidad "no natural").

Así, Muldoon et al52, en 1990, utilizando 6 ensayosclínicos de prevención primaria, referían la existencia dedicha asociación. Posteriormente, en 1993, este mismo

grupo3 incluyó 2 ensayos clínicos de prevención secun­daria y halló que cuando los datos de estos 2 ensayosfueron analizados por separado, no se observó un au­mento de mortalidad "no natural".

Los metaanálisis llevados a cabo por Rossouw et al53en 1990, Peto et al54 en 1991, Jacobs et al55 en 1992 yDavey Smith y Pekkanen5 en 1992, muestran la existen­cia de exceso de mortalidad "no natural" dentro de los

grupos sometidos a tratamiento. Si bien es necesario re­señar que Davey Smith y Pekkanen5, en 1992, señalaronexplícitamente que sólo el consumo de fármacos hipoli­pemiantes y no las medidas dietéticas llevaba asociadoun incremento de mortalidad no cardiovascular.

Por último, señalar que· en la amplia revisión llevadaa cabo por Law et al56 en 1994, en la que se incluyen10 estudios de cohortes, dos internacionales y 28 ensayosclínicos, se llegaba a la conclusión que la asociación entre"mortalidad de naturaleza no cardiovascular"-"disminu­ción de los niveles séricos de colesterol" sólo se constata

en los estudios de cohortes de población general, hecho

24

que achacaban a la posible existencia, dentro de esas po­blaciones, de factores concomitantes de causa médica, co­

mo sería el caso de la depresión que por un lado podríadar lugar a una disminución secundaria de los niveles sé­ricos de colesterol y, por otro, a tendencias suicidas.

LÍPIDOSY CONDUCTAS SUICIDAS

En lo que se refiere a conducta parasuicida propia­mente dicha, han sido varios los estudios realizados du­rante los últimos 4 años (tabla 4), los cuales hanobteni­do diversos resultados en lo concerniente a la relación

entre:;!o~bajos niveles de colesterol y dichas conductas,si bien 'hay que tener en cuenta la contribución que a es­te hecho supone, entre otros, las diferencias metodológi­casexistentes entre unos estudios y otros, así como lautilización de muestras no demasiado amplias en la ma­yoría de los casos y la falta de una rigurosa evaluaciónde los hábitos dietéticos y otros potenciales factores deconfusión.

Varios autores57-62 utilizando bien grupos heterogé­neos bien grupos uniformes con historia de tentativa sui­cida previa o grupos de pacientes depresivos, refierenencontrar la existencia de una relación entre niveles ba­

jos de colesterol sérico y tendencias autolíticas.Hay que señalar que en el caso de Golier et aI59.60,di­

cha asociación sólo se da en el subgrupo de varones, nosiendo extensible para las mujeres y que, en el estudiorealizado por Modai et al61, sólo existe dicha asociaciónen el subgrupo de pacientes unipolares.

Por otro lado, la relación inversa existente entre nive­

les de colesterol y grado de tendencia suicida, detectadaen el estudio de Sullivan et al62, desaparecía cuando losfactores de confusión eran tenidos en cuenta.

La otra cara de la moneda viene representada por au­tores como Brunner et al63 -quienes no establecen rela­ción alguna entre ítems de suicidio del General HealthQuestionnaire y niveles de colesterol-, Fritze et al64-que hallan niveles más elevados de colesterol en pa­cientes psiquiátricos con historia de tentativa previa que

44

P.A. SÁIZ MARTINEZ ET AL.- COLESTEROL y "MORTALIDAD NO NA ruRAL"

f,

en el resto de la muestra-o y por resultados previos obte­nidos por el Área de Psiquiatría de la Universidad deOvied065-68 que. de modo global. hallan que la historiade tentativa previa se asocia a niveles más elevados detriglicéridos y c-VLDL. mientras que en el colesterol seobserva una tendencia por parte de las mujeres pertene­cientes al grupo (conducta parasuicida previa) a presen­tar niveles más elevados66.

En lo referente a la medición de niveles lipídicos ensuero. en el momento crítico de la realización del actosuicida. se han encontrado en la revisión realizada 3 tra­bajos. dos de los cuales69.70 refieren hallar la existenciade niveles más bajos de colesterol en los sujetos perte­necientes al grupo con conducta suicida que en los delgrupo control.

Sin embargo. Sáiz et at71 no encuentran ninguna dife­rencia en lo referente al patrón lipídico entre el grupocon conducta parasuicida y el grupo control. si bien lamuestra utilizada (16 sujetos en el grupo perteneciente alos casos e idéntico número en el control) no permite sermuy concluyentes con los resultados obtenidos.

TABLA 4. Colesterol y conductas parasuicidas

Por último. decir que Sáiz 72 desarrolla un modelo detipo biológico con capacidad pronóstica de tentativade suicidio. donde se incluyen los siguientes paráme­tros: colesterol total. cHDL. cLDL y cortisol a.m. Dichomodelo predictivo alcanza unos índices de validez acep­tables (sensibilidad del 62.5% y especificidad del65,6%), por lo que podría ser útil en la práctica clínicajunto con otros factores de Índole psicosocial, cogniti­vos, psicopatológicos y familiares.

POTENCIALES MECANISMOSDE LA ASOCIACIÓN COLESTEROL­MORTALIDAD "NO NATURAL"

Como ha podido comprobarse a través de la revisiónprecedente. son numerosos los datos epidemiológicos ylos procedentes de ensayos clínicos que relacionan unadisminución o unos bajos niveles de colesterol con unincremento de mortalidad de causa uno natural" (princi­palmente suicidio). .

Aut~r(~). .PaísN.Osujetos/sexo Resultados

Brunneret al (1992)

Gran Bretaña10.124N y M NO'relación entr~GHQ-colesterolNo relación ítemssuicidio-colesterol

rFritze et al (1992) Alemania1.088 (217)·N-MTrastornos afectivosColesterol ¡-historia detentativa suicidaAbbaret al (1994)

Francia784 (509)·N-MHeterogéneo··Colesterol ¡-historia de2.421 control

tentativa suicidaGlueck et al (1994)

EE.UU.220 niñosN 1MHeterogéneo··Colesterol ¡-historia de732 control

tentativalideaciónGolier et al (1994-1995)

EE.UU.649N-MHistoria de tentativa suicidaColesterol J,..historiadetentativa suicida en VModai et al (1994)

Israel584 (l31)·N-MHeterogéneo··Colesterol ¡-historia detentativa suicidaRyan et al (1994)

Gran Bretaña2161V-MTentativa··· Colesterol más ¡-tentativa216 controlSáiz et al (1994)a)

España34N-MHistoria de tentativa suicidaColesterol dentro de rangosnormalesSáiz et al (1994)b)

España58/V-MHistoria de tentativa suicidaColesterol más ¡-historia de58 control

tentativa suicida en MSáiz et al (1994)")

España161V-MTentativa··· No diferencias caso-control16controlSáiz et al (1994y1)

España89N-MHistoria de tentativa suicidaTriglicéridos más ¡-historia de89 control

tentativa suicidac-VLDL más ¡-historia detentativa suicidaSuIlivanet al (1994)

Nueva Zelanda90 (13)·N-MDepresiónAsociación inversa entrecolesterol-tentativa suicida·· ••Takei et al (1994)

Japón139N-MTentativa··· Colesterol más ¡-tentativa96 control psiquiátrico 54 control normalBobes et al (1995)

España102N-MHistoria de tentativa suicidaTriglicéridos más ¡-historia de102 control

tentativa suicidac-VLDL más ¡-historia detentativa suicida

"'Historia tentativa previa. "Hospitalizados .•••• Momento crítico de la tentativa .•••.•• Dicha asociación desaparece (p = 0,068) al tener en cuenta losfactores de con fus;6n.

45 25

· ~QUIATRlA BIOLÓGICA. VOLUMEN 3, NÚMERO 1, ENER<J-FEB'ERO 1996

,!

Respecto a los posibles potenciales mecanismos de di­cha asociación hemos de comenzar diciendo que existenactualmente evidencias en seres humanos que asocianbajos niveles de colesterol a conductas criminales, parti­cularmente en aquellos con diagnóstico de trastornoagresivo de la conducta y en homicidas con historia detentativa previa y violencia relacionada con el consumode alcohoI6•S-11, existiendo también numerosas eviden­

cias de la presencia de una relación entre la disminuciónde la actividad serotoninérgica en el sistema nerviosocentral (SNC) y suicidio y otros actos de naturaleza vio­lenta e impulsiva 73-7S, así como una asociación entrecomportamientos agresivos e impulsivos, irritabilidad yhostilidad y decremento de los niveles de ácido 5-hidro­xidoindolacético (5-HIAA) (metabolito de la serotonina)a nivel central79.

Todas estas observaciones han llevado a especularque el incremento de la incidencia de accidentes, suici­dios y homicidios en personas con bajos (o sometidos adisminución de) niveles de colesterol, refleja una rela­ción entre niveles plasmáticosde colesterol y comporta­miento mediada por una disminución de la actividad se­rotoninérgica centraI32-S0-83.

Es necesario decir que en la actualidad no está aún es­clarecido cómo los bajos (o la disminución de) nivelesde colesterol afectan o sere1acionan con una disminu­

ción de actividad serotonin~rgica central. Uno de losmecanismos sugeridos hace referencia' a que la disminu­ción de los niveles plasmáticos de colesterol podría alte­rar el cociente colesteroUfosfolípidos de las membranasneuronales, con la consecuente alteración de la fluidez,viscosidad y función de dichas membranas (incluida laactividad receptorial)SO.81.83.84. De modo que los cam­bios acaecidos en las membranas neuronales podrían serespecialmente relevantes para la serotonina, cuya unióna los receptores puede ser modificada (in vitro) median­te la adición o sustracción de colesterol de las membra­

nas sinápticas cerebrales85. Habiéndose evidenciado,además, que manipulaciones en la cantidad de grasas ycolesterol ingeridas en la dieta alteran la unión de sero­tonina a sus receptores, posiblemente debido a alteracio­nes en la fluidez de la membrana86.

En el último año, Penttinen (1995)87 establece unanueva hipótesis, según la cual existe un factor causal co­mún, tanto para enfermedad cardiovascular como paramortalidad de causa violenta, relacionado con niveles

bajos de colesterol, que sería la interleucina 2.

CONCLUSIONES

Tomados global mente, estos resultados sugieren laexistencia de relación entre el perfil lipídico y la mani­festación de psicopatología (conducta parasuicida). Noobstante, consideramos necesaria la profundización en

26

este tipo de estudios, mediante el seguimiento de los pa­cientes y, de ese modo, constatar o no si dichos perfileslipídicos se mantienen en el tiempo.

Por otro lado, si se tiene en cuenta que el transporta­dor de serotonina desempeña un papel crítico en la neu­rotransmisión serotoninérgica por medio de la captación

sodio-dependiente de serotonina dentro de la neuronapresináptica8S-90, y que numerosos estudios muestranuna disminución de la captación a nivel plaquetario deserotonina en trastornos afectivos91, y que, además, las

plaquetas de sangre periférica son consideradas comoun modelo adecuado para el estudio de las neuronaspresinápticas de los terminales nerviosos serotoninérgi­cos92-97, habiéndose incluso demostrado la identidadexistente entre el lugar de captación de serotonina a ni­

vel plaquetario y centra198, quizá podamos concluir queel estudio en seres humanos del efecto de diferentesconcentraciones o de la disminución de la concentración

de colesterol sobre la captación plaquetaria de serotoni­na, así como la determinación del papel que tiene la in­terIeucina 2 en estos comportamientos, pudieran arrojaralguna luz sobre este controvertido tema.

BIBLIOGRAFíA

l. McLoughin l. Clarke P. Lipid Icwering drugs. Br J Psychiatry1989; 154: 275-276.

2. Muldoon MF. Manuck SB. Malthews KA. Mortalily experien­ce in choleslerol-reduclion lrials. N Engl J Med 1991; 324:922-923.

3. Muldoon MF. Roussouw JE. Manuck SB el al. Low or lowe­red cholesterol and risk of death from suicide and trauma. Me­tabolism 1993; 42 (Supl 1): 45-56.

4. Oliver ME Mighl treatment of hypercholesterolemia increasenon-cardiac mortality? Lancet 1991; 337: 529-531.

5. Davey Smith G. Pekkanen J. Should there be a moratorium ontheuse of cholesterollowering drugs? BMJ 1992; 304: 431­444.

6. Hatch Fr, Reissell PK. Poon-King TMW. Canellos GP. LeesRS. Hagopian BS. A study of coronary heart disease in youngmen: characteristics and metabolic studies of patients andcomparison with age-matched healthy controls. Circulation1966; 33: 679-703.

7. Sprague HB. The search for the "coronary" archetype and theDamocles test Circulation 1966; 33: 676.

8. Virkkunen M. Serum cholesterol in antisocial personality.Neuropsychobiology 1979; 5: 27-30.

9. Virkkunen M. Pentinnen H. Secum cholesterol aggressiveconduct disorder: a preliminary study. Biol Psychiatry 1984;19: 435-439.

10. Spitz R. Hillbrand M. Foster Jr HG. Serum cholesterol leve1sand frequency of aggression. Psychol Rep 1994; 74: 622.

11. Virkkunen M. Secum cholesterol leve1s in homicidal offen­ders. A low cholesterol level is connected with a habituallyviolent tendency under the influence of alcohol. Neuropsycho­biology 1983; 10: 65-69.

12. New AS. Treslman RL. Kano M el al. Serum cholesterol andimpulsivity in mood and personality disorders. 1994 AnnualMeeting New Research and Abstracts. Washington De: Ame­rican Psychiatric Associalion 1994; 155-156.

13. Aviram M. Cogan U. Mokady S. Excessive dietary tryptophanenhances plasma lipid peroxidation in rats. Atherosclerosis1991; 88: 29-34.

46

,./,

P.A. SÁIZ MARTINEZ ET AL.- COLESTEROL y "MORTALIDAD NO NATURAL"

14. Gross PL, Rand ML, Barrow DV. Paclcham MA. Platelet hy­persensitivity in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis 1991;88: 77-86.

15. Kaplan IR. Manuck SB, Shively C. The effects of fat and cho­lesterol on social behavior in monkeys. Psychosom Med1991; 53: 634-642.

16. Kaplan IR. Shively CA, Fonlenol el al. Demonstralion of anassocialion among dietary choleslerol, central serolonergic ac­livily. and social behavior in monkeys. Psychosom Med 1994;56: 479-484.

17. Muldoon MF, Kaplan IR, Manuck SB. Mann ]J. Effecls of alow fal diet on central serolonergic responsivily in cynomol­gus monkeys. Biol Psychialry 1992; 31: 739-742.

18. BOlchin MB, Kaplan IR, Manuck SB, Mann ]J. Low versushigh prolaclin responders lo fenfluramine challenge: markerof behavioral differences in adull male cynomolgus macaques.neuropsychopharmacology 1993; 9: 93-99.

19. Rao U, Carlson GA, Rapport MD. Serum cholesterol and ag­gressive behavior in psychiatrícally hospitalized children. Ac­taPsychiatrScand 1991; 83: 77-78.

20. Strandberg TE. Rliikk:onenK, Partinen M e! al. Associations ofcholesterol lowering by statins with anger and hostility in hy­peccholesterolemic men. Biol Psychiatry 1994; 35: 575-577.

21. Farehi G, Menotti A. Conti S. Coronary risk and survival pro­babilily from coronary and other causes of death. Am I Epide­miol 1987; 126:~8.

22. Pekkanen l.Nissinen A, Punsar S. Karvonen MI. Serum cho­leslerol and risk élfaccidental or violent death in a 25-year fo­1I0w-up. Arch Intem Med 1989; 149: 1.589-1.591.

23. Krornhoul D. Kalan MB. Menolti A e! al. Serum cholesteroland long-tenn death rates from suicide. accidents, or violence.Lance! 1992; 340: 317.

24. Davey Smith G. Shipley MI, Marmol MG, Palel C. Loweringcholesterpl concentrations and mortality. Br Med I 1990; 301:552. .

25. Davey Sinilh G, Shipley MI. Marmol MG, Rose G. Plasmacholeslerol concentration and mortality. The Whilehall Sludy.lAMA 1992; 267: 70-76.

26. Chen Z. PelO R, Collins R el al. Serum choleslerol concentra­tion and coronary heart disease in population with low choles­terol concentrations. BMI 1991; 303: 276-282.

27. KIag MI, Mead LA, Whellon PK, Levine DM. Serum choles­terol measured in YOUthand risk of subsequenl violent death'Orlando. Florida: American Heart Association, 1991.

28. Frank IW, Reed DM. Grove IS, Benfante R. WiII loweringpopulation levels of serum choleslerol affect total mortality?Expectations from the Honolulu Heart Program. I ain Epide­mioll992; 45: 333-346.

29. Vartiainen E. Puska P, Pekkanen I et al. Serum cholesterolconcentratiOll and mortality from accidents. suicide. and otherviolent causes. BMI 1994; 309: 445-447.

30. Iribarren C, Reed DM. Loergoloske G et al. Serum cholesterollevel and mortality due lO suicide and trauma in the HonoluluHeart Program. Arch lntero Med 1995; 155: 695-700.

31. Strandberg TE. Salomaa VV, Naukkarinen VA et al. Long­tenn mortality after 5-year multifactorial primary preventionof cardiovascular diseases in middle-aged men. lAMA 1991;266: 1.225-1.229.

32. Lindberg G. Rastam L, Gullberg B, Eldund GA. Low serumcholesterol concentration and short term mortality from inju­ries in men and women. BMI 1992; 305: 277-279.

33. Neaton ID, Blackbum H. Iacobs D el al. Serum cholesterolle­vel and mortality findings for men screened in the multiplerisk factor intervention trial. Arch lnlero Med 1992; 152:1.490-1.500.

34. Schuil A, Dekker I,Schoulen E. Kok F. Low serum choleste­rol and death due to accidents. violence or suicide. Lancel1993; 341: 827.

35. Report from the Commillee of Principal lnvesligators. A coo­peralive tríal in the primary prevenlion of ischaemic heart di­sease using c1ofibrale. Br Heart J 1978; 40: 1.069-1.118.

47

36. Report of the Commiltee of Principal lnvestigators. WHO co­operalive trial on primary prevention of ischaemic diseasewith c10fibrate to lower serum cholesterol: final mortalily fo­1I0w-up. Lancet 1984; 600-604.

37. Miettinen M, Turpeinen O, Karvonen MI et al. Effect of cho­lesterol-Iowering diel on mortality from coronary heart-disea­se and other causes. Lancel 1972; 2: 835-838.

38. Turpeinen O, Karvonen MJ. Pekkarinen M el al. Dietary pre­venlion of coronary heart disease: The Finish Mental HospitalSludy. lnl I Epidemiol 1979; 8: 99-118.

39. The Multiple Risk Faclor Inlervention Trial Research Group.Mortalily rates afler 10.5 year for participants in lhe MultipleRisk FaClor lnlervenlion Trial. Findings relaled lo a priori hy­pOlheses ofthe lrial. JAMA 1990; 263: 1.795-1.801.

40. Daylon S, Pearce ML. Hashimolo S el al. A controlled lrial ofa diet high in unsaluraled fal in prevenling complicalionsof alherosclerosis. Circulalíon 1969; 39-40 (Supl 2): 1-63.

41. Dorr AE, Gundersen K, Schneider IC el al. Coleslipol hy­drochloride in hypercholesleroleamic palients - effecl on se­rum cholesterol and mortalily. I Chronic Dis 1978; 31: 5-14.

42. Hjennann l. Byre KV. Holme l. Leren P. Effect of diet andsmoking intervention on the incidence of coronary heart dise­ase. Lancet 1981; 2: 1.303-1.310.

43. Hjennann 1. The Oslo Sludy. En: Leaf A. Weber PC. edilOres.Atherosclerosis reviews. 21. Nueva Yorfc::Raven Press. 1990;103-108.

44. Upid Researeh Clinics Program. The Iipid researeh c1inics co­ronary primary prevention tríal result l. Reduction in inciden­ce ofcoronary hean disease. lAMA 1984; 251: 351-364.

45. Frick MH. Elo O. Haapa K el al. Helsinki heart study: pri­mary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged menwith dyslipidemia. N Engl I Med 1987; 317: 1.237-1.245.

46. Franlz ID Ir. Dawson EA, Ashman PL el al. Test of effecl oflipid IQwering by dielon cardiovascular risk. The MinnesotaCoronary Survey. Arteriosclerosis 1989; 9: 129-135.

47. Canner PL. Berge .t<G, Wenger NK el al. Fifleen year morta­lily in coronary drug projecl palients: long-lerm benefil withniacin. IACC 1986; 8: 1.245-1.255.

48. Buchwald H. Varco RL, Malts IP el al. Effects of partial ¡lealbypass surgery on mortalily and morbidily from coronaryheart disease in patients with hypercholeslerolemia. N Engl JMed 1990; 323: 946-955.

49. Scandinavian Simvastalin Survival Study Group. Randomisedtrial of cholesterol lowering in 4,444 paliens with coronaryheart disease: tbe Scandinavian Simvastalin Survival Sludy(45). Lancet 1994; 344: 1.383-1.389.

50. Wysowski D. Gross TP. Deaths due lo accidents and violencein lwo recents trials of cholesterol-Iowering drugs. Arch ln­lero Med 1990; 150: 2.169-2.172.

5 l. Muldoon MF. Manuck SB. Matthews KA. Does cholesterollowering increase non-iIIness-related mortality? Arch lnteroMed 1991; 151: 1.453.

52. Muldoon MF. Manuck SB. Ma!hews KM. Lowering cholesle­rol concentrations and mortality: a quantitative review of pri­mary prevention trials. Br Med I 1990; 301-314.

53. Rossouw IE. Lewis B, Rifkind BM. The value of loweringcholeslerol after myocardial infaretion. N Engl I Med 1990;323: 1.112-1.119.

54. Pelo R. Yusuf S. Collins R. Cholesterol~lowering lrial resultsin their epidemiologic conlexl. I Am ColI Cardiol 1991; 17:3-451.

55. Jacobs D. Blackburo H, Higgins M el al. Report of!he confe­rence on low blood choleslerol: mortalily associations. Circu­lation 1992; 86: 1.046-1.060.

56. Law MR. Thomson SG. Wald NI. Assessing possible harzardsofreducing serum choleslerol. BMI 1994; 308: 373-379.

57. Abbar M. Courtel p. Picol MC el al. Serum choleslerol con­cenlralion in suicide allemplers: a case-conlrol sludy. Euro­pean Neuropsychopharmacology: Jerusalén: Abslracts of lheVlIlh Congress of lhe European College of Neuropsychophar­macology. 1994; 430.

27

r t

~QUIA1l<IA BIOLÓGICA. VOLUMEN 3. NÚMERO 1, ENERQ.FEBRERO 1996

,Respecto a los posibles potenciales mecanismos de di­

cha asociación hemos de comenzar diciendo que existenactualmente evidencias en seres humanos que asocianbajos niveles de colesterol a conductas criminales, parti­cularmente en aquellos con diagnóstico de trastornoagresivo de la conducta y en homicidas con historia detentativa previa y violencia relacionada con el consumode alcohoI6•8-11, existiendo también numerosas eviden­cias de la presencia de una relación entre la disminuciónde la actividad serotoninérgica en el sistema nerviosocentral (SNC) y suicidio y otros actos de naturaleza vio­lenta e impulsiva 73-78,así como una asociación entrecomportamientos agresivos e impulsivos, irritabilidad y

hostilidad y decremento de los niveles de ácido 5-hidro­xidoindolacético (5-HIAA) (metabolito de la serotonina)a nivel central79.

Todas estas observaciones han llevado a especularque el incremento de la incidencia de accidentes, suici­dios y homicidios en personas con bajos (o sometidos adisminución de) niveles de colesterol, refleja una rela­ción entre niveles plasmáticos de colesterol y comporta­miento mediada por una disminución de la actividad se­rotoninérgica central32-80-83.

Es necesario decir que en la actualidad no está aún es­clarecido cómo los bajos (o la disminución de) nivelesdecolesterol afectan o se relacionan con una disminu­

ción de actividad serotonin~rgica central. Uno de losmecanismos sugeridos hace referencia'a que la disminu­ción de los niveles plasmáticos de colesterol podría alte­rar el cociente colesteroVfosfolípidos de las membranasneuronales, con la consecuente alteración de la fluidez,viscosidad y función de dichas membranas (incluida laactividad receptorial)80,8I,83,84.De modo que los cam­bios acaecidos en las membranas neuronales podrían serespecialmente relevantes para la serotonina, cuya unióna los receptores puede ser modificada (in vitro) median­te la adición o sustracción de colesterol de las membra­nas sinápticas cerebrales85. Habiéndose evidenciado,además, que manipulaciones en la cantidad de grasas ycolesterol ingeridas en la dieta alteran la unión de sero­tonina a sus receptores, posiblemente debido a alteracio­nes en la fluidez de la membrana86•

En el último año, Penttinen (1995)87 establece unanueva hipótesis, según la cual existe un factor causal co­mún, tanto para enfermedad cardiovascular como paramortalidad de causa violenta, relacionado con nivelesbajos de colesterol, que sería la interleucina 2.

CONCLUSIONES

Tomados global mente, estos resultados sugieren laexistencia de relación entre el perfil Iipídico y la mani­festación de psicopatología (conducta parasuicida). Noobstante, consideramos necesaria la profundización en

26

este tipo de estudios, mediante el seguimiento de los pa­cientes y, de ese modo, constatar o no si dichos perfileslipídicos se mantienen en el tiempo.

Por otro lado, si se tiene en cuenta que el transporta­dor de serotonina desempeña un papel crítico en la neu­rotransmisión serotoninérgica por medio de la captaciónsodio-dependiente de serotonina dentro de la neuronapresináptica88-90, y que numerosos estudios muestranuna disminución de la captación a nivel plaquetario deserotonina en trastornos afectivos9l, y que, además, lasplaquetas de sangre periférica son consideradas comoun modelo adecuado para el estudio de las neuronaspresinápticas de los terminales nerviosos serotoninérgi­cos92-97,habiéndose incluso demostrado la identidadexistente entre el lugar de captación de serotonina a ni­vel plaquetario y central98, quizá podamos concluir queel estudio en seres humanos del efecto de diferentesconcentraciones o de la disminución de la concentraciónde colesterol sobre la captación plaquetaria de serotoni­na, así como la determinación del papel que tiene la in­terIeucina 2 en estos comportamientos, pudieran arrojaralguna luz sobre este controvertido tema.

BIBLIOGRAFÍA

1. McLoughin 1, Clarke P. Lipid lowering drugs. Br 1 Psychiatry1989; 154: 275-276.

2. Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA. Mortality experien­ce in cholesterol-reduction trials. N Engl J Med 1991; 324:922-923.

3. Muldoon MF, Roussouw JE, Manuck SB et al. Low or 10we­red cholesterol and risk of death from suicide and trauma. Me­tabolism 1993; 42 (Supl 1): 45-56.

4. Oliver MF. Might treatment of hypercholesterolemia increasenon-cardiac mortality? Lancet 1991; 337: 529-531.

5. Davey Smith G, Peldcanen J. Should there be a moratorium ontheuse of cholesterollowering drugs? BMJ 1992; 304: 431­444.

6. Hatch Fr, Reissell PK, Poon-King TMW, Canellos GP, LeesRS, Hagopian BS. A study of coronary heart disease in youngmen: characteristics and metabolic studies of patients andcomparison with age-matched healthy controls. Circulation1966; 33: 679-703.

7. Sprague HB. The search for the "coronary" archetype and theDamocles test. Circulation 1966; 33: 676.

8. Virkkunen M. Serum cholesterol in antisocial personality.Neuropsychobiology 1979; 5: 27-30.

9. V~rkkunen M, Pentinnen H. Serum cholesterol aggressiveconduct disorder: a preliminary study. Biol Psychiatry 1984;19: 435-439.

10. Spitz R, Hillbrand M, Foster Jr HG. Serum cholesterol levelsand frequency of aggression. Psychol Rep 1994; 74: 622.

11. Virkkunen M. Serum cholesterol levels in homicidal offen­ders. A low cholesterol level is connected with a habituallyviolent tendency under the influence of alcohol. Neuropsycho­biology 1983; 10: 65-69.

12. New AS, Trestman RL, Kano M et al. Serum cholesterol andimpulsivity in mood and personality disorders. 1994 AnnualMeeting New Research and Abstracts. Washington DC: Ame­rican Psychiatric Association 1994; 155-156.

13. Aviram M, Cogan U, Mokady S. Excessive dietary tryptophanenhances plasma lipid peroxidation in rats. Atherosclerosis1991; 88: 29-34.

46

; I'QUlATRfA BIOLÓGICA. VOLUMEN 3. NÚMERO ,. ENERO-FEBRERO 1996

58. Gluech CJ. Kuller FE. Hamer T et al. Hypocholesterolemia.hypertriglyceridemia. suicide. and suicide ideation. PediatrRes 1994; 35: 602-610.

59. Golier JA. Marzuk PM. Leon AC et al. 1994 Annual MeetingNew Research and Abstracts. Washington De: American Psy­chiatric Association, 1994; 150.

60. Golier JA, Marzuk PM.Leon AC et al. Low serum choleste­rollevel and auempted suicide. Am J Psychiatry 1995; 152:419-423.

61. Modai 1, Valevski A, Dror S, Weizman A. Serum cholesteroland suicidal tendencies in psychiatric patients. J Clin Psy­chiatry 1994; 55: 252-254.

62. Sullivan PF, Joyce PR, Bulik CM et al. Total cholesterol andsuicidality in depression. Biol Psychiatry 1994; 36: 472-477.

63. Brunner E, Smith GD. Pilgrim J, Marmot M. Low serum cho­lesterol and suicide [carta]. Lancet 1992; 339: 1.001-1.002.

64. Fritze J, Schneider B, Lanczik M. Autoaggressive behaviourand cholesterol. Neuropsychobiology 1992; 26: 180-181.

65. Sáiz PA. Cocaña l. González MP, Bousoño M, Bobes J. Con­ductas parasuicidas y marcadores biológicos. Anales de Psi­quiatría 1994; 10: 109-114.

66. Sáiz PA, Cocaña l. Tascón B. González p. Bousoño M. BobesJ. Lípidos y conducta parasuicida. Psiquiatría Biológica 1994;1: 23-28.

67. Sáiz PA, Cocaña l. García-QuifÓs M, González MP. BousoñoM. Perfil Iipídico y conducta parasuicida. Anales de Psiquia­tría 1994; 10 (Supl 1): 43.

68. Bobes J. Bousoño M. González MP. Sáiz PA, García-QuifÓsP, Oíaz J. Peripheral biological markers and suicide attempt.1995 Annual Meeting New Research and Abstracts. Washing­ton DC: American Psychiatric Association, 1995; 90.

69. Ryan MF. Murlow A, Moffat H et al. Lower than expected se­rum cholesterol concentration in parasuicides. Proceedings ofthe ACB National Meeting. Brighton:1994; 43.

. 70. Takei N; Kunugi H. Nanko S et al.Low serum cholesterol andsuicide attempts. Br J Psyéhiatry 1994; 164: 702-703.

71. Sáiz PA, Cocaña 1, Díaz J, Muñoz L, González MP, Bobes J.Soporte biológico en el período crítico de la conducta parasui­cida. Comunicación presentada a la 11 Reunión Interregionalde Psiquiatría. Llanes: abril, I994d.

72. Sáiz PA. Marcadores biológicos y conductas parasuicidas [Te­sis Doctoral]. Universidad de Oviedo, 1995.

73. Coccaro EF, Siever U. KIar HM, Maurer G, Cochranke, Coo­per TB et al. Serotonergic studies in patients with affective andpersonality disorders: correlates with suicida! and impulsive­aggressive behavior. ArchGen Psychiatry 1989; 46: 587-599.

74. Mann JJ. Marzuk PM. Arango V et al. Neurochemical studiesof violent and nonviolent suicide. Psichopharmacol Bull1989; 3: 407-413.

75. Mann JJ, Arango V, Marzuk PM et al. Evidence of the 5-HThypothesis of suicide: a review of postmortem evidence. Br JPsychiatry 1989; 155 (SupI8): 7-14,

76. Roy A. De Jong J. Linnoila M. Cerebrospinal fluid monoaminemetabolites and suicida! behavior in depressed patients. A 5­year foUow-up study. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 609-612.

77. Virlckunen M, De Jong J, Bartko J et al. Relationship of psy­chobiological variables lO recidivism in violent offenders andimpulsive fire setters. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 600-603.

78. Virkkunen M. De Jong J. Bartko J. Linnoila M. Psychobiolo­gical concomitans of history of suicideattempts among vio­lent offenders and impulsive tire setters. Arch Gen Psychiatry1989; 46: 604-606.

28

79. Coccaro EF. Central serotonin and impulsive agression. Br JPsychiatry 1989; I 15(Supl 8): 52-62.

80. Mason RP. Herbette LG, Silverman DI. Can altering serumcholesterol affect neurologic function? J MolI Cell Cardiol1991; 23: 1.339-1.342.

81. Engelberg H. Low serum cholesterol and suicide. Lancet1992,339: 727-729. .

82. Morgan RE, Palinkas LA, Barret-Connor EL, Wigard DL.Plasma cholesterol and depressive symptoms in older men.Lancet 1993; 341: 75-79.

83. Young SN. Cholesterol, heart disease, and the brain: an op­portunity in research and a disaster in public health education?J Psychiatry Neurosci 1993; 18: 1-3.

84. Kessler AR, Kessler B, Yehuda S. In vivo modulation of braincholesterollevel and leaming performance by a novel plant li­pid: indications for interactions between hippocampal-corticalcholesterol and learning. Life Sci 1986; 38: 1.185-1.192.

85. Heron DS, Shinitzky M, Hershkowitz M, Samuel D. Lipid flui­dity markedly modulates the binding of serotonin to mouse brainmembranes. Proc Natl Acad Sci USA 1980; 77: 7.463-7.467.

86. Hershkowitz M, Heron D. Samuel D, Shinitzky M. The mo­dulation of protein phosphorylation and receptor binding insynaptic membranes by changes in Iipid fluidity: implicationsfor aging. Prog Brain Res 1982; 56: 419-434.

87. Penttinen J. Lolo serum cholesterol. suicide and interleukin-2.AmJEpidemiol1995; 141 (8):716-718.

88. Kanner B. Schuldiner S. Mechanism of transport and storageofneurotransmitters. CRC Crit Rev Biochem 1987; 22: 1-38.

89. Amara S. Kuhar M. Nuerotransmitter transporters: recent pro­gress. Ann Rev Neurosci 1993; 16: 73-93.

90. Lesch KP. Balling U. Gross J. Strauss K et al. Organization ofthe human serotonin transport gene. J Neural Transm (Gen­Sect) 1994; 95: 157-162.

91. Meltzer HY, Arora RC. Platelet serotonin studies in affectivedisorders: evidence for a serotonergic abnormality? En: Sand­ler, M, Coppen A, Hameu S, editores. 5-hydroxytriptamine inpsychiatry. A spectrum of ideas. Oxford: Oxford UniversityPress, 1991; 50-89.

92. Paasonen MK. Blood platelets as a model for aminergic neu­rons. En: Pharmacology and the future of mano Proc 5tlt IntCongr Pharmacology. San Francisco 1972. Vol. 4. Basilea:Karger, 1973; 328-342.

93. Sneddon 1M. Blood platelets as a model for monoamine-con­taining neurones. En: Kerkut GA, Philis JW, editores. Oxford:Pergamon Press, 1973; 151-198.

94. Pletscher A, Laubscher A. Blood platelet as models for neu­rons: uses and Iimitations. J Neural Transm 1980; 16: 7-16.

95. Lingjaerde O. Blood platelets as a model system for studyingthe biochemistry of depression. En: Usdin E, editor. Frontiersin biochemical and pharmacological research in depression.Nueva York: Raven Press, 1984; 99-111.

96. Lingjaerde o. Blood platelet as a model system for studyingserotonergic dysfunction and effects of antidepressants. Phar­macol Toxicoll990; 66(SupI3): 61-68.

97. Stahl SM. Platelets as pharmacological models for the recep­tors and biochemistry of monoaminergic neurons. En: Longe­necher GL. editor. The Platelets: Physiology and Pharmaco­logy. Orlando: Academic Press 1985; 307-340.

98. Lesch KP, Wolozin BL. Murphy DL. Riederer P. Primarystructure of the human platelet serotonin uptake site: identitywith the brain serotonin transporter. J Neurochem 1993; 60:2.319-2.322.

48