CLASIFICACIN DE ANSIOLTICOS/SEDANTES/HIPNTICOS

GABA GABA-B GHB-GABOB Benzodiacepinas No benzodiacepnicos Serotonina 5-HT1 Farmacocintica Toxicidad Antialcohlicos Melatonnicos Barbitricos Antihistamnicos

Nombre: Hidroxicina Comercial: Atarax, Ulcerax, Serecid, Vistaril

Foto:

Frmula: Informacin: La hidroxicina es un medicamento derivado de la piperidina empleado generalmente como antihistamnico (en el tratamiento de los pruritos), como antiemtico (para reducir las nuseas) y como ansioltico (para disminuir la ansiedad) http://es.wikipedia.org/wiki/Hidroxicina Frmaco consultado 42341 veces

CICLO DEL GABA

Sntesis y degradacin de GABA cido Gamma Aminobutrico GABA: El GABA externo no pasa la barrera hematoenceflica. El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilacin del Glutamato, mediada por la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) que tiene como coenzima el piridoxal fosfato (forma activa de la vitamina B6). Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesculas y est listo para salir de la neurona presinptica. Cuando se produce el estmulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presinptica y llega hasta la neurona postsinptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la clula presinptica o por las clulas gliales. Una vez all, mediante la GABA Transaminasa es degradado el GABA a cido succnico semialdehdo que la Succnico semialdehdo deshidrogenasa (SSADH) lo convierte a cido succnico. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, rin, hgado, pncreas,

ganglios autnomos, epfisis e hipfisis posterior; mientras la distribucin de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, mdula espinal, nervios craneales, cerebelo, clulas gliales y clulas ependimarias productoras de lquido cefalorraqudeo. Receptores para GABA Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrpicos (GABA-A) y los metabotrpicos (GABA-B y GABA-C). El Receptor GABA-A Situado en la membrana plasmtica del terminal post sinptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmtica de los terminales pre y post sinpticos no tienen relacin con los receptores benzodiazepnicos. Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conduccin del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la seal por medio de segundos mensajeros. Estn asociados a protenas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsinptica se incrementa, y as la clula se vuelve menos propensa a "disparar". Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que slo reconocen uno de los dos. Este hecho permiti diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofn (Beta-p-Cloro fenil GABA), un anlogo del; GABA, es inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los receptores GABA-B. Los receptores GABA-A forman canales de cloro que estn formados de varias subunidades. Gracias a los avances recientes en la clonacin molecular, se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen mltiples subunidades de receptores 5. Asimismo, se ha sugerido que los mltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrpicas en el cerebro para la transmisin inhibitoria gracias a su acoplamiento con protenas de unin GTP.

Subunidades de los receptores GABA-A Los efectos sedante y ansioltico de las benzodiazepinas son mediados por receptores GABAA con distinta composicin de subunidades, por lo que se busca el desarrollo de frmacos que acten especficamente sobre cada uno de estos subtipos de receptor. El refuerzo de la inhibicin neuronal por el cido gamaaminobutrico (GABA) es una de las estrategias ms poderosas para el tratamiento de enfermedades como trastornos de la ansiedad, alteraciones del sueo, espasmos musculares y convulsiones. Los receptores GABAA son blanco de muchas drogas de amplio uso clnico, incluyendo los ligandos del sitio de benzodiazepinas, los barbituratos y los anestsicos. Uno de los principales objetivos en neurofarmacologa ha sido dirigir selectivamente las drogas hacia subtipos especficos del receptor GABAA para refinar el espectro teraputico de los frmacos actualmente disponibles y reducir sus efectos adversos. Los receptores GABAA, sealan los autores, son protenas de membrana pentamricas que funcionan como canales del cloro modulados por GABA. Estos receptores se distinguen claramente por sus subunidades, que en los mamferos incluyen 7 clases distintas con mltiples variantes (a1 a a6, b1 a b3, g1 a g3, p1 a p3, delta, psilon y tita). La mayora de los receptores GABAA se componen de subunidades a, b y g. Sinapsis GABArgica. En la gla la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando orgen al shunt GABArgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA acta sobre los receptores postsinpticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los canales ionforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulacin postsinptica.

Adems del canal inico presenta:

Sitio para el agonista no selectivo GABA. Sitio para el agonista selectivo 3APPA. Sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN. Sitio para el antagonista selectivo CGP35384.

Estructura del receptor GABA-B Receptor GABA-B:

Se encuentra en la membrana plasmtica tanto del terminal presinptico como del terminal postsinptico. No est emparentado con canales de cloro como el receptor GABA-A, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interaccin con la proteina G y la adenil ciclasa. La unin de un agonista al receptor GABA-B presinptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberacin de glutamato y de monoaminas. La unin de un agonista al receptor GABA-B postsinptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento. Fuentes:

http://www.javeriana.edu.co/__/neurobioquimica/programneuro.htm http://en.wikipedia.org/wiki/GABA_receptor http://en.wikipedia.org/wiki/GABAB_receptor http://www.javeriana.edu.co/Facultades/GABA.htm http://neurociencias.blogcindario.com/2006/05/00113-moduladores-del-receptorgaba-b-en-uso-clinico.html http://www.bago.com/bago/bagoarg/biblio/farma112web.htm

Los receptores GABAB estn asociados a una protena G inhibitoria, disminuyendo los niveles intracelulares de AMP cclico, que produce cambios en la permeabilidad de canales catinicos, aumentando el influjo de iones potasio y el flujo al exterior de iones sodio. Los receptores GABAB se encuentran en su mayora en membranas postsinpticas donde cumplen la funcin de heterorreceptores. Se ha visto que receptores GABAB en el giro del cngulo inhiben la transmisin dopaminrgica mediada por receptores D2. Se cree que esta interaccin cumple un rol importante en la gnesis de los sntomas positivos. Estudios funcionales han demostrado su activacin durante episodios de alucinaciones auditivas. Adems juega un papel importante en la determinacin de funciones asociadas al pensamiento desorganizado, tales como la atencin y la deteccin de errores Fuente: http://www.cuentospintados.com/portfolio/geodon/centro_enf/art3b.htm

Metabolitos del GABA

Acido gamma hidroxibutrico GHB: El receptor GHB, no comparte ninguna homologa de secuencia con el GABA B, causa un efecto estimulante seguido por convulsiones a dosis ms altas, que se cree es mediado a travs del aumento de Na +/K + y liberacin de dopamina y glutamato. Efectos La activacin de ambos tipos de receptores, el especfico del GHB y el del GABAB es responsable de sus efectos sedantes, somnferos y placenteros. Los efectos en el organismo dependern de la dosis, ya que dependiendo de la concentracin se activarn distintos receptores. Los efectos del GHB sobre la liberacin de dopamina es bifsica,[30] concentraciones bajas de GHB estimulan el receptor especfico estimulndose la liberacin de dopamina.[31] Concentraciones ms altas activan los receptores GABAB que inhiben la liberacin de dopamina como hacen otras sustancias que sustituyen al GABA como el baclofen y phenibut.[32] Incrementa los niveles de la hormona del crecimiento, la prolactina y la corticosterona, aumentando la masa muscular. Farmacocintica Se metaboliza a nivel del citoplasma y las mitocondrias, rpidamente se convierte por transaminacin en semialdehdo succnico (SSA) que pasa luego a cido succnico degradndose totalmente en el ciclo de Krebs a CO2 y agua, que se eliminarn por va respiratoria. El semialdehdo succnico se reduce en GHB: GABA SSA GHB.15 El GHB puede ser sintetizado directamente del GABA sin el intermediario SSA y, en una reaccin inversa, el SSA puede ser sintetizado del GHB: GABA GHB SSA. Acido gamma amino beta hidroxibutrico GABOB: Anlogo al anterior, pero no tiene efectos inductores de sueo, estimula en menor medida la hormona de crecimiento o HGH, cortisol y prolactina.

Diagrama del mecanismo de accin del neurotransmisor natural GABA (cido gamma-aminobutrico) y de las benzodiacepinas en las clulas del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro

(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que est almacenado en la neurona 1 (3) El GABA liberado en el espacio interneuronal (4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reaccin permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona (5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso (6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA (8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente

TODO SOBRE LAS BENZODIACEPINAS

Benzodiacepinas: Farmacodinamia Facilitan la transmisin gabargica y disminuyen el recambio de algunos neurotransmisores como noradrenalina, serotonina, acetilcolina y dopamina, lo que contribuye a su efecto sedativo y ansioltico (Harvey, 1985). Al incrementar la actividad del receptor de BZD (sitio-w), estrechamente en contacto con el complejo inico GABAA, permiten una mayor activacin de los canales de Cl- por el GABA o sus agonistas (muscimol, p.ej.), permitiendo que el ion fluya al interior de la membrana, inhibiendo la excitabilidad neuronal. Tambin se ha sugerido un incremento en la concentracin de Ca++ intraneuronal dependiente de la conductancia de K+ (Tallman et al., 1980). La modulacin del complejo inico GABAA por parte de las BZD provocan cambios en la actividad elctrica cerebral: en la vigilia, disminuyen las ondas alfa e incrementan las delta (efecto hipntico) y las beta (principalmente en reas frontal y rolndica (diferente a los barbitricos). En el sueo, incrementan la actividad beta, disminuyen la latencia de inicio y el nmero de despertares, disminuyen las fases 1, 3, 4 y la cantidad total de sueo REM e incrementan la fase 2 y el nmero de ciclos de sueo REM. Al ser suspendidas abruptamente pueden llevar a un efecto de rebote con incremento de la fase REM y presentacin de pesadillas y sueos extremadamente bizarros (Ballenger, 1995). Los receptores de BZD han sido clasificados por estos dos tipos principales: los 1, con alta afinidad por las betacarbolinas (pptidos endgenos) y las triazolopiridazinas como

Quazepam, Halazepam y Zolpidem. Son los ms comunes en el cerebelo y corteza cerebral y participan en la mediacin del sueo. Los 2 influyen en la cognicin, memoria y control motor. Se hallan principalmente a nivel de la corteza (accin anticonvulsivante), hipocampo y amgdala (accin ansioltica), y en menor cantidad en el tlamo y base del cerebro (accin sedativa). Adems actan sobre los receptores presentes en el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, inhibiendo la secrecin de ACTH, cortisol, TSH y prolactina, que se liberan en respuesta al estrs. En el cerebelo conducen a ataxia y relajacin muscular (tambin por efecto medular); y en el procencfalo e hipocampo tienen efectos sobre la memoria (Zorumski & Isenberg, 1991). ltimamente se ha estado trabajando en el desarrollo de agonistas parciales que posean efectos ansiolticos, pero sin sedacin ni sndrome de abstinencia como es el caso del Abecarnil (Ballenger, 1991). http://psicofarmacologia.info/ansioliticos.html En el SNC del mamfero se han identificado por medios farmacolgicos, dos subtipos de receptores para las benzodiazepinas. Los receptores benzodiazepina 1 (o BZ1)son sensibles a las -carbolinas, a las imidazopiridinas (p. ej., zolpidem) y a las triazolopiridazinas. Los receptores 2 (o BZ2) de las benzodiazepinas muestran una afinidad baja por estos ligandos al tiempo que su afinidad por las benzodiazepinas es intensa. Los receptores benzodiazepina 1 son abundantes en el cerebelo. mientras que los receptores 2 son ms abundantes en la mdula espinal; en la corteza cerebral y el hipocampo se demuestra la presencia de ambos subtipos de receptor. Los subtipos de receptor benzodiazepina 1 y 2 tambin se localizan perifricamente en las clulas cromafines suprarrenales. Se ha identificado otro subtipo de receptor benzodiazepina, el receptor 3, que generalmente se denomina subtipo de receptor benzodiazepina perifrico debido a su distribucin en las membranas de las clulas gliales en tejidos extraneurales como la glndula suprarrenal, el testculo, el hgado, el corazn y el rin. Este subtipo se detect posteriormente en el SNC, especialmente en la membrana mitocondrial y sin relacin con los receptores GABA (Gavish et al., 1992). El subtipo de receptor 3 presenta una afinidad elevada por las benzodiazepinas y las carboxamidas isoquinolina (Awad y Gavish, 1987). Se desconoce el papel funcional que desempea este receptor, pero podra estar implicado en la biosntesis de algunos esteroides neuroactivos (pregnenolona, DHEA [deshidroepiandrosterona, alo pregnenolona, tetrahidrodesoxicorticosterona) as como en la mediacin de los efectos sedantes-hipnticos que inducen (Edgar et al., 1997; Friess et al., 1996; Ruppnecht et al., 1996). Fuente: Tratado de psicofarmacologa. Escrito por Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. Se considera la hiptesis de que la modulacin de la subunidad del complejo macromolecular de canal de cloro del GABAa es responsable de las propiedades sedantes, anticonvulsivantes, ansiolticas y miorrelajantes de las benzodiacepinas. El principal sitio modulador del complejo receptor GABAa est localizado en su subunidad alfa () y se denomina receptor de las benzodiacepinas (BZ) o receptor omega (). Se han identificado al menos tres subtipos del receptor (). Las benzodiacepinas, barbitricos y otros frmacos con propiedades hipnticas conocidas, interactan con el complejo receptor GABA-BZ. A diferencia de las benzodiacepinas, que se unen no selectivamente y activan todos los

subtipos del receptor omega, otros frmacos como el zolpidem se unen in vitro con el receptor (1) preferentemente, con un alto ndice de afinidad de las subunidades alfa1/alfa5. El receptor (1) se encuentra principalmente en la lmina IV de las regiones sensorio motoras corticales, la sustancia nigra (pars reticulata), la capa molecular del cerebelo, el bulbo olfatorio, el complejo talmico ventral, la protuberancia, el colculo inferior y el globo plido. Esta unin selectiva de zolpidem al receptor (1) no es absoluta, pero puede explicar la ausencia relativa de los efectos miorrelajantes y anticonvulsivante en estudios en animales, as como la preservacin del sueo profundo (estadios 3 y 4) en estudios en humanos de zolpidem a dosis hipnticas. Las BZD son agentes depresores del sistema nervioso ms selectivos que drogas como los barbitricos. Actan, en particular, sobre el sistema lmbico. Las BZD comparten estructura qumica similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepnicos en el sistema nervioso central. Estructuralmente, las BZD presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada BZD especfica surgir por sustitucin de radicales en diferentes posiciones. En cuanto a los receptores especficos en el SNC para las BZD, stos forman parte del complejo cido gamma-aminobutrico o GABA. El GABA es un neurotransmisor con accin inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas reas del SNC. Las BZD potencian la accin inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las BZD se distribuyen por todo el cerebro y la mdula espinal; tambin se encuentran en las glndulas adrenales, riones, glndula pineal y plaquetas. Las bdz ejercen su efecto mediante la estimulacin del complejo receptor GABAa (cido gamma-aminobutrico) lo que incrementa la entrada de cloro en la neurona disminuyendo su excitabilidad. Se han identificado varios tipos de receptores benzodiazepnicos (omega 1,2,3). Esta accin tambin produce un efecto inhibitorio sobre otros dos sistemas de neurotransmisin cerebral: el dopaminrgico y noradrenrgico, importantes en relacin con su efectividad como tratamiento de la ansiedad. Asimismo, las bdz producen supresin de actividad en la corteza lmbica y otras reas cerebrales implicadas en la ansiognesis. Las propiedades farmacocinticas de las bdz son en muchas ocasiones la base de su seleccin para las distintas indicaciones. Hay grandes diferencias en cuanto a su potencia, por lo que para conseguir dosis equivalentes de algunas bdz se debe multiplicar hasta por 20. Tambin se presentan diferencias en la potencia de los efectos por separado, debido seguramente a diferencias en la afinidad por los diferentes subtipos de receptores. Por ello, algunas bdz son ms efectivas que otras como anticonvulsivantes, aunque la accin ansioltica e hipntica deba realmente considerarse variaciones de intensidad de una misma accin farmacolgica. (3) El ratio de penetracin en cerebro de estos frmacos es diferente: oxazepam lo hace relativamente despacio y por tanto tiene un comienzo de accin ms lento que por ejemplo diazepam. Sin embargo, oxazepam es menos efectivo como hipntico, pero tambin de menor potencial de abuso.

Pero lo que diferencia marcadamente a este grupo de medicamentos entre s es la velocidad de eliminacin. Sus vidas medias de eliminacin - t1/2- varan en un amplio rango (de 2 a 100 horas) y algunos presentan metabolitos activos. La posibilidad de efectos residuales tras dosis nicas y efectos acumulativos tras administracin de dosis mltiples debe considerarse, especialmente en pacientes ancianos. Las bdz potentes con tt/2 relativamente corto (triazolam, alprazolam, lorazepam) parecen causar un mayor riesgo de dependencia. Existen numerosas bdz comercializadas en nuestro pas que se clasifican en funcin de su semivida de eliminacin. En la TABLA I, (verlo ms abajo)se muestra esta clasificacin y se indica el tiempo de inicio del efecto, la existencia/no de metabolitos activos, las dosis usuales con el mximo recomendado, y las equivalencias en mg entre distintos principios activos para su sustitucin. Fuentes:

Boletn de Atencin Primaria http://sanliz.com/benzodiacepinas http://sanliz.com/hpnoticos

De Accin Prolongada t1/2: (>24 h): De Accin Intermedia t1/2: (6-24 h): De Accin Corta t1/2: (