�Órgano más grande de la economía.

�Peso: 2-5% PCT en adultos (1200-1500 gr)4-5% PCT en neonatos

�Anatómicamente: Lóbulos hepáticos derecho e izquierdo, que a su vez se subdividen en segmentos.

Hígado

CIRCULACIÓN HEPÁTICA� 75% circulación hepática procede del tubo digestivo (estómago, intestinos delgado y grueso, bazo y páncreas) a través de la Vena Porta. Aporta el 50% del O2 al hígado y es venosa.

� 25% restante procede de la circulación sistémica a través de la Arteria Hepática . Aporta el 50% del O2 al hígado y es arterial. Sistema de alta presión.

� La sangre sale del hígado a través de las Venas suprahepáticas – Vena Cava

Los hepatocitos son células secretorias que separan el lumen de los canalículos biliares del endotelio

fenestrado de los sinusoides vasculares

Hepatocitos, sinusoides y sistema biliar intrahepatico

VISTA DEL ACINO HEPÁTICO

Vena central

Canalículo biliar

Depósito grasa

Canal Hering

Conducto biliar

Vena Porta

Vena de

distribución

Célula endotelial sinusoidal

Célula de Kupfer

Capilar sinusoidal

Vénula

Arteriola

Hepatocito

Arteria Hepática

• el canalículo esta rodeado por 2 hepatocitos

• la TJ es impermeable

• los espacios pericelular y perisinusoidal (espacio

de Dise) son continuos

• la membrana basolateral (sinusoidal) del

hepatocito contiene microvellosidades

�Sinusoides hepáticos :

Canales vasculares distensibles, fenestrados, recubiertos por

células endoteliales y rodeados por hepatocitos.

Ambos sistemas (venoso y arterial) se fusionan a nivel

sinusoidal.

Sinusoide hepático revestido por endotelio

Vena central

De la arteria hepática

De la vena porta

lobulo hepatico clasico :incluye todos los hepatocitos que drenan en una única venula central (o hepática)

lobulo portal: incluye todos los hepatocitos que drenan a un dúctulo biliar

acino portal: esta organización enfatiza en la provisión de sangre arterial al hepatocito y los gradientes de O2 entre las ramas de arteria y vena hepática

DISTINTAS POSIBILIDADES DE ORGANIZACION FUNCIONAL

•Zona 1: Hepatocitos más cercanos a las arteriolas hepáticas, mejor oxigenados y más protegidos de lahipoxia.

•Zona 3: Hepatocitos más alejados de las arteriolas, menos oxigenados y más susceptibles a la hipoxia.

• Zona 2: Entre las descritas.

Espacio porta

lobulillo

Vena central

HETEROGENEIDAD FUNCIONAL DE LOS HEPATOCITOS

Hepatocitos:1. 60% de la masa hepática.

2. Tienen una superficie apical (o polo canalicular) y una superficiebasal (o polo sinusoidal).

3. Secretan bilis hacia el canalículo biliar y esta secreción confluyea conductos biliares más grandes hasta que acaban en elconducto hepático y colédoco.

TIPOS CELULARES EN EL HIGADO

a) Metabólicas, endocrinas y secretoras.

b) Ricas en retículo endosplásmico liso y rugoso (para la síntesis y metabolismo de proteínas y lípidos).

c) Ricas en mitocondrias para la producción de ATP.

d) Aparato de Golgi desarrollado para formar vesículas claves en el transporte de constituyentes de la bilis hacia los canalículos biliares.

Funciones

Células epiteliales:

1. 3-5% de la masa hepática.2. Revisten los conductillos y conductos biliares3. Tienen funciones de absorción y secreción.

Células endoteliales:

Separadas entre si por grandes poros (h/1µµµµm) por los quedifunde libremente el plasma (proteínas)

Macrófagos hepáticos o células de Kupfer:

1. Se ubican en el espacio sinusoidal.2. Función de vigilancia y defensa: eliminan y degradan

partículas (inclusive bacterias) provenientes de la circulación esplácnica .

FUNCIONES DEL HIGADO

• Metabólicas

• Detoxificantes

• Excretora

• Inmunológica

Es fundamental para mantener el suministro de nutrientes para

el metabolismo celular de TODO el organismo. Será el

encargado principal de suministrar COMBUSTIBLE a las

demás células

PRINCIPALES FUNCIONES METABOLICASDEL HIGADO

1. Homeostasis calórica:a) Metabolismo de glúcidos

b) Metabolismo de lípidos

c) Metabolismo de proteinas y aminoácidos

� Almacena

� Fabrica

� Intercambia

� Exporta

ATP

GANANCIA DE ENERGÍA = PÉRDIDA DE ENERGÍA

EL HIGADO ES U0 ORGA0O

altamente aerobico

recibe ≈≈≈≈ 28% de todo el flujo sanguineo corporal

extrae ≈≈≈≈ 20% del O2 usado por el cuerpo

metabolicamente muy activo

sintesis y degradacion deH de Clípidosproteínas

los productos de digestion son clasificadas eficientemente

para metabolismoalmacenamientodistribucion

exporta 2 sustratos criticos para provision de E en tej

perifericos glucidoscuerpos cetonicos

LOS TRANSPORTADORES EN EL HEPATOCITO

El hepatocito puede procesar compuestos en 4 pasos:

1) tomarlos desde la sangre a traves de la m.bl. (sinusoidal)

2) transportarlos a traves de la celula

3) controlar la modificacion quimica o degradacion

4) exportarlos hacia la bilis a traves de su m. ap. (canalicular)

METABOLISMO DE GLUCIDOS

100 g de glucosa

40 g de glucosa

Tejidos insensibles a Insulina: 25 g.- SNC: energía- Glóbulos rojos

Tejidos sensibles a Insulina: 15 g.- Adipocito (triglicéridos)- Músculo (glucógeno)

60 g retenidos-Glucógeno (glucogenogenesis)

glucólisis����piruvato����acetil CoA

ATP ATP

glu (80%)galfrudifusion

facilitada GLUT

MUY IMPORTA0TE: la capitación hepática de glu es

insensible a la regulación por insulina

PASOS DEL METABOLISMO DE GLUCIDOS

glu (80%)galfru

glu 6 PO4

glucogenesis

glucolisis

metabolismo del glucogenoregulada hormonalmente

ppal reservorio de glu (10% del PTH)

SI0TESIS estimulada por insulina

deriva de H de C y no H de C (lactato, aa)

es altamente ramificado ⇒⇒⇒⇒ alta v de liberacion de glu

GLUCOGE0OLISIS se activa por glucagon y adrenalina

c. hepatica c. hepatica

c. muscular

met energetico rapido

aa (60%)glicerollactato

gluconeogenesis

METABOLISMO DE GRASAS

Hígado

Quilomicrones

vena subclavia

conducto toracico

linfa

VLDL (>TG) (10:1 vs enterocito)

Tejido adiposo(almacenamiento)

Síntesis de estructuras celulares

en el enterocito (intestino delgado)

METABOLISMO DE PROTEINAS

Aminoácidos (absorbidos en intestino delgado)

Síntesis de proteínasen otros tejidos

- Síntesis de proteínaso sistemas enzimáticos

-Sintesis de glucosa, grasa,cuerpos cetónicos y urea

2. Síntesis de proteínas

� Albúmina y globulinas plasmáticas

� Globulinas transportadoras de hormonas esteroideas

� Proteínas transportadoras de hormonas tiroideas

� Globulinas transportadoras de metales (TF, CP)

� Proteínas en relación con la coagulación (factores I, II, VII, IX, X)

� Proteínas para el transporte de hemoglobina

(haptoglobina, hemopexina)

� Proteínas en relación con fenómenos inflamatorios (B2uG, FN)

� Alfa-fetoproteína

� Alfa-1-antitripsina

� Angiotensinogeno

� Proteínas transportadoras de lípidos (apolipoproteínas)

HIGADO POST-PRANDIAL (absorción intestinal y

captación hepática)

• Glucógenogenesis

• Algo glucolítico

• Lipogénico

• Nada gluconeogénico

Relación insulina:glucagon����alta

HIGADO EN EL AYUNO PRECOZ

� A partir de 2 hs luego de la ingesta:

• Glucogenolisis (cerebro – GR)

• Gluconeogénesis�Glucosa

• lactato�ciclo de Cori

• piruvato�sistema mitocondrial

• alanina�ciclo de la alanina

• Nada lipogénico

• Nada glucolítico

HIGADO EN EL AYUNO PROLONGADO� Reserva de glucógeno = 12 a 18 hs

����necesidad de recurrir a tejido adiposo y músculo

Cuerpos cetónicos

• Gluconeogénesis

• lactato�ciclo de Cori

• piruvato�sistema mitocondrial

• proteólisis muscular �alanina,

glutamina, glicina �ciclo de la alanina

• lipólisis�acidos grasos�

B-oxidación�energía (ATP)

Fuente de energía

Relación insulina:glucagon����baja

3. Catabolismo y almacenamiento de vitaminas

� Vitamina K (factores K-dependientes)

� Vitamina D3 (hidroxilación)

� Vitamina A (almacenamiento)

� Vitamina B12 (almacenamiento)

� Almacenamiento, utilización o catabolismo

liposbles

4. Función de aclaramiento de fármacos y tóxicos.

Xenobióticos

Drogas

Farmacos

Contaminantes

Toxinas

Reacciones en fase I (óxido-reducción)����citocromo p-450

Reacciones en fase II (conjugación)

Hidrosolubilidad

Excreción

5. Función inmunológica

� 15% de células de Kupffer

� Función de filtro

� Posibilidad de clearence de Antígenos a través de la vía

biliar por medio de IgA

� Síntesis de complemento (C3, C1, C6, C8, C9)

6. Catabolismo hormonal: insulina,

glucagón, somatomedinas, esteroides

sexuales, glucocorticoides, hormona tiroidea,

PRL Y GH (probable).

7. Función de almacenamiento de metales

El ejemplo mas claro de la detoxificacion

de un endo-biotico: la bilirrubina

� Destrucción glóbulos rojos envejecidos o

dañados.

� La Hb liberada representa la fuente principal

de bilirrubina.

� Los grupos “hemo” son convertidos en

bilirrubina por el hígado, bazo y médula ósea.

Bilirrubina

� Producto de la degradación de la Hb.

� Se metaboliza en el hígado (conjugación) y es

excretada por la bilis y las heces.

� 80% excretada por las heces.

� 20% reabsorbida al plasma y reciclada por

el hígado (circulación enterohepática) o

excretada por los riñones.

EXCRECION DE BILIRRUBINA

Hemoglobina

globina

aminoácidosPool de aminoácidos

Hemo

transferrina + Fe+2

Bilirrubina

Excreción

Glóbulos rojos

Macrófagos tisulares o Sistema Retículo Endotelial

sangre

FORMACIÓN DE BILIRRUBINA

Fase Pre hepática

20% de eritropoyesis ineficaz y degradaciónde mioglobina

80% catabolismo de eritrocitos: lisis intra yextravascular

Producción: 4 mg/Kg/día

Fase Pre hepática

Fase Hepática

En REL

(Hidrosoluble)

En la membrana sinusoidal hay tres proteínas para el transporte:

• bilitraslocasa (BTL)

• proteína transportadora de aniones orgánicos (OATP)

• proteína fijadora de bromosulfoftaleína/bilirrubina (BBBP).

SECRECION BILIAR DE BILIRRUBINA

Micela

Bilirrubinadiconjugada

Prot YProt. Z

Retículo endoplásmico

glu gluGlucuronil-TF

Bilirrubina conjugada

(hidrosoluble)

MRP2GSHHCO3-

Impide la toxicidad en las organelasy la retrodifusión a la sangre

albúmina

bilirrubina

(Ligandina: une aniones)(Prot fijadora de ácidos grasos)

OATP1

HCO3-

GSH

ácidos biliaresfosfolípidosbilirrubina

OATP 1Estimulado insulina, alfa adrenérgicos,Glucagon, corticoidesInhibido: etinil estradiol

Estimulada por andrógenosInhibida por estrógenos

Vesícula biliarBilirrubina Directa

Hígado

Heces

Riñones

Orina

Bilirrubina Indirecta ( no conjugada)

Urobilinógeno

Urobilinógeno

Intestino

Bilirrubina directa

Estercobilinogeno

Urobilinogeno

Estercobilina

Oxidación

Oxidación

Urobilina

acción bacteriana

Fase Posthepática

95% 5%

60%ß-gluc

Bilirrubina indirecta

1

2

34

5

7

6

8 9

10

Importancia clínica

• Urobilinógeno en orina se asocia a daño y disfunción hepática.

• Una de las primeras funciones que pierde el hígado dañado es la

capacidad de remover urobilinógeno de la sangre y re excretarlo al

intestino.

Alteraciones en el metabolismo de la bilirrubina

Niveles plasmáticos normales

Bilirrubina total 1 ± 0,2 mg: /dl

Bil indirecta o no conjugada: 70 - 80% de la total

Bil directa o conjugada: 20 - 30% de la total

Hiperbilirrubinemia> 1 mg/dl

Ictericia> 3 mg/dl

Causas de la hiperbilirrubinemia

�Incremento producción de bilirrubina

�Fallo en la Captación de bilirrubina por hepatocitos

�Fallo en la Conjugación de la bilirrubina en el hígado

�Defectuosa excreción a través de los canales y canalículos biliares

Tipos

�Hiperbilirrubinemias no conjugadas

� Hiperbilirrubinemias conjugadas

•Prehepática

•Intrahepática

•Posthepática

Ictericia

• Hemólisis aguda. Los niveles de bilirrubina rara vez superan los 4-5

mg/dl.

• Hemólisis crónicas hay aumento de la incidencia de litiasis biliar por

bilirrubinato cálcico, lo que puede asociar al cuadro una ictericia

obstructiva.

• Eritropoyesis ineficaz

• Grandes infartos o hematomas tisulares.

Prehepática1

Aumenta la Bil total pero con predominio de la

Bilirrubina no conjugada

Intrahepática

Aumenta la total con

predominio de la

Bilirrubina no conjugada

Alteración:

� Captación

� Conjugación de la

bilirrubina.

sangre

Bilirrubina no conjugada

No hay bilirrubina conjugadaBilirrubina no

conjugada

acolia

sangrecélula

canalículo

Reticulo endoplásmico Bilirrubina

conjugada

Alteración en la conjugación

Bilirrubina no conjugada

hipocolia

Reticulo endoplásmico

canalículocélula

sangre

Bilirrubina no conjugada

Alteración en la captación

2

Los genes UGT1 y UGT2 codifican la la glucuronil trasnferasa

La enzima puede estar disminuída o ausente de acuerdo al tipo de

alteración en estos genes

Alteración en la conjugación de la bilirrubina

Bilirrubina conjugada y no conjugada (mixta)

Intrahepática

Existe daño en los hepatocitos, que impide la excreción

Alteración en la excreción

célulasangre canaliculo

Retículo endoplásmico

Bilirrubina no conjugada

Bilirrubinaconjugada

Coluria e hipocolia

2

Posthepática

célula

sangre canaliculo

Retículo endoplásmico Bilirrubina

conjugada

Obstrucción

Bilirrubina no conjugada

Bilirrubina no conjugada y conjugada Coluria e

hipocolia o acolia

Se origina por obstrucción del transporte por vías biliares.

bilirrubina conjugada y no conjugada (mixta)

3

FUNCIONES DE LA BILIS

� Proporciona ácidos biliares para la absorción de grasas y vit. liposolubles.� Elimina sustancias residuales del catabolismo (bilirrubina, colesterol).

ductulos y pequeños ductos

los canaliculos biliares formados por las m. ap. de los hepatocitos adyacentes, se unen en un ductulobiliar terminal (canal de Hering) y estos se unen en el ducto perilobulary de alli al ducto interlobular

grandes ductos y vesicula

los ductos interlobulares se unen en ductos septales y ductos lobares y finalmente en los ductos hepaticosderecho e izquierdo, que se unen en el ducto hepatico coomun

FORMACIO0 Y EXCRECIO0 DE BILIS

La excrecion de bilis ocurre en los siguientes pasos

1) Sec 1ria secretada por los hepatocitos a los canaliculos biliares

contienebilirrubinaac biliarescolesterol

lecitinafosfolipidosotros comp organicos

2) Sec 2ria los ductos biliares transportan y secretan fluido aq.

rico en HCO3-

est x secretina

3) entre comidas: la 1/2 de la bilis hepatica se almacena en vesicula biliar

⇒⇒⇒⇒ concentracion isosmotica (H2O y electrolitos, 10-

20 veces)

⇒⇒⇒⇒ CCK estimula la contracción de la vesícula biliar, frente al estimulo,

en ampolla de Vater mezcla de bilis hepatica

diluida y bilis vesicular concentrada

COMPOSICION DE LA BILIS

EL FLUJO BILIAR

� Flujo biliar dependiente de ácidos biliares���� secreción de acidos biliares����agua(50% del flujo biliar)

� Flujo biliar independiente de ácidos biliares

�Ductular o secretino dependiente

Funciones de la vesícula biliar

o Llenado: cuando la presión vesicular (10 cm H2O) es inferiora la de la vía biliar. Depende de la capacidad de distensióny de la resistencia del esfínter de Oddi. Eleva la presión a 25 cm H2O

o Almacenamiento

o Concentración: mayor concentración de solutos que la bilis hepática con excepción de cloro y bicarbonato

En período interdigestivo

En período digestivo

o Vaciamiento: Presión intracoledociana: 10-15 cm H2Oo Regulación hormonal y neural

CONTROL DE LA SECRECION BILIAR

Secretina

CCK

Vesícula Biliar:

Absorción de agua y eletrolitos

en períodos interdigestivos;

concentración de la bilis hepática

x 3-7 veces.

Tras la llegada de los alimentos al duodeno:

���� Contracción de la vesícula biliar: vaciamiento 75%

���� Relajación del Oddi

����Aumento del flujo biliar hepático

oddiCCK

Grasas

AA(duodeno)

SecretinaGastrinaParasimpatico

SomatostatinaPPVIPSimpático

+ -

Período de vaciado

FORMACIO0 DE LOS ACIDOS BILIARES

Acidos biliares primarios

Sintetizados en el hepatocito. Cólico y quenodesoxicólico

Acidos biliares secundarios

Derivan de los primarios por acción bacteriana. Desoxicólico y litocólico

Acidos biliares terciarios

Derivan de ácido desoxicólico. Por acción bacteriana se forma 7-cetocitocólico, que es reabsorbido y llegaal hepatocito que lo transforma en ácido ursodesoxicólico

Los ácidos biliares secundarios y terciarios sonreconjugados con glicina y taurina

Transporte de ácidos biliares en intestino

Transporteactivosecundario

Ácido biliar conjugado

Ácido biliar no conjugado

Transporte Celular ?

Sangre portal

Al hígado

CIRCULACION ENTERO HEPATICA DE SALES BILIARES

las sales biliares reciclan desde el int

delgado de 4 maneras:

1) difusion pasiva a traves del

enterocito (rol menor)

2) absorcion activa 2ria y

dependiente de Na+ en el ileon

terminal (ruta ppal de absorcion)

3) deconjugacion a ac biliar 1rio y

por tanto abs pasiva

4) conversion de ac biliar 1rio a 2rio

con abs como deoxicolico

SIGNIFICADO FISIOLOGICO DE LA SECRECION DE SALES BILIARES

• Su síntesis y excreción fecal representa una vía muy relevante

de excreción de colesterol corporal en exceso.

• Sales biliares y Lecitina en la bilis solubilizan el colesterol biliar,

evitando que precipite el colesterol en la vía biliar.

• Facilita la digestión de lípidos dietéticos (triglicéridos) junto al

jugo pancreático.

• Facilitan la absorción de vitaminas liposolubles.

Debe existir una concentración mínima de micelas en

la bilis para cumplir con eficiencia sus funciones

Concentración micelar crítica

Mínima concentración de ácidos biliares a partir de

la cual se forman micelas para una función normal

1-2 mmol/L

Bilis hepática: 50-150 mmol/L

Bilis duodenal: 5-10 mmol/L

Secreción de bilis: modificación canalicular

Conducto biliar

GlucosaAminoácidosSolutos secundarios

H2OIones inorgánicosHCO3

-

secretina

somatostatina

H2OIones inorgánicosHCO3

-

Bilis

SECRECION DE LIQUIDO RICO EN HCO3- EN EL COLANGIOCITO

REABSORCION ISOTONICA DE FLUIDO EN EL EPITELIO VESICULAR