Clase 38Genética

Ahora, como última clase de genética vamos a hacer como una retrospectiva nos vamos a ir más de 150 años atrás. En ese tiempo no se sabían las cosas que se saben ahora… nosotros, sabiendo cómo un gen determina un fenotipo, que las células que son diploides reparten los alelos de los genes al azar durante la meiosis, sabiendo todo eso vamos a ir para atrás y nos vamos a meter en la cabeza de Mendel, y vamos a tratar de entender cómo el pensaba que ocurrían sus observaciones y sus descubrimientos en genética. Entonces esto ocurrió más o menos a comienzo del siglo XIX, 1820-1830, un individuo que se llamaba Gregor Mendel que era un sacerdote y muy aficionado a la ciencia, como todas los religiosos de la época que eran personas muy sabias, no se dedicaban solo al estudio de la religión, sino que eran astrónomos, biólogos, algunos incursionaban en la medicina incluso, y Mendel incursionaba en la genética pese a que en ese tiempo no se sabía lo que era, pero le gustaba esta gran pregunta que es cómo se transmiten los caracteres de una generación a la otra. Y tienen que entender que no se tenía idea de por qué los hijos se parecían a los padres o los hermanos entre sí. Incluso esta es una copia de un dibujo que se tenía en aquellos años, sobre una idea científica que había, donde esto es un espermatozoide. Y la gente que los estudiaba en los microscopios trataron de convencer a los demás que dentro de los espermatozoides se veía un pequeño embrión que estaba ahí, y que después este embrión de alguna manera se implantaba en el útero de la mujer terminaba de desarrollarse, y nacía. Y durante muchos siglos esta era la única explicación, y era bastante coherente y permitía explicar por qué los hijos se podían parecer al papá, pero la pregunta obvia es cuando el hijo se parece a la mamá, cómo podía ser eso, y ahí trataron de dar una idea más explicativa, que era que como el embrión se implantaba en la mamá ella le iba dando fatores que iban moldeando el fenotipo de este individuo. Hasta que apareció Mendel e hizo su experimento con plantas. Y Mendel todos sus descubrimientos los publicó en una revista científica que existía en el área donde él se manejaba, pero en esos años la difusión de la información científica no era lo que es hoy en día, entonces no hubo nadie importante que se haya enterado de los estudios de Mendel, y pasaron 50 años hasta que se redescubrieron.

¿Por qué a Mendel le fue tan bien con su experimento? Probablemente no sólo Mendel sino otras personas que también se hicieron la misma pregunta, trataron de hacer experimentos y no les resultaron… y el éxito de Mendel es porque escogió un modelo de estudio excelente. Eligió unas plantas, una especie de arvejas, donde las flores tienen características que para Mendel eran perfectas para su experimento. Cuáles eran estas características:

1. Las flores de estas arvejas, los pétalos son una estructura bastante cerrada, se cierran a la estructura reproductora de las flores, entonces es muy difícil que lleguen agentes polinizantes externos. Básicamente la planta se autopoliniza, son flores hermafroditas,

1

tienen los órganos reproductores femeninos y masculinos, y así funciona esta planta en general.

2. Otra característica, es que la estructura reproductora femenina en estas plantas madura antes que la masculina entonces cuando la flor está lista para se polinizada todavía no está listo el polen, entonces lo que hacía Mendel era tomar estas flores con el aparato femenino maduro y delicadamente separaba los pétalos y les extraía las antenas que es donde se está formando el polen, y así evitaba que se autopolinizaran. Y después artificialmente con un pincle pequeño polinizaba las plantas con el polen de otra planta, entonces así controlaba perfectamente los cruzamientos. Es como se hace hoy para cruzar a los animales en una jaula y obtener las características que uno quiere. Entonces Mendel tomaba el polen de plantas con ciertas características y polinizaba plantas con otras características.

Entonces el lo que tenía eran plantas de arvejas con distintas características, habían variedades de arvejas que tenían las semillas amarillas, y otras variedades que las tenían verdes (éstas son parecidas a las que tenemos). Tomaba polen de las de semilla amarilla, polinizaba a los verdes, esperaba que dieran frutos, y después abría estas vainas y veía de qué color eran las arvejas. Y lo que él observaba es que todas las arvejas resultantes eran amarillas. Entonces lo que el dijo que la característica amarilla era dominante sobre la verde. Y en genética aun se usan estas palabras que él inventó en ese momento. Mendel llamaba generación progenitora a las plantas con las que partió el experimento, que se conoce como generación P; después de este primer cruzamiento, las semillas que se tienen se llaman F1, o filial 1. Entonces lo que dijo Mendel no era de gran relevancia, porque más de alguien se habrá dado cuenta que hay características que tapan a otras, si bien no las estudiaban pero se daban cuenta. El gran acierto de Mendel es que el experimento no terminó acá, lo que él hizo fue tomar estas semillas amarillas (F1), las sembró, obtuvo las mimas plantitas y dejo que se autopolinizaran, y obtuvo las semillas que son las F2, y ahí apareció la gran sorpresa que además de semillas amarillas, reaparecían las verdes, entonces le dio vuelta a la idea que las características que están guardadas en alguna parte dentro de las células, y después como están guardadas de forma recesiva, están ocultas pero después pueden reaparecer. Entonces a esta característica que Mendel veía, eran por los genes. Entonces por eso Mendel fue tan importante para la ciencia, porque él todo esto se lo imaginó antes que se conociera el DNA, antes que se conocieran los cromosomas, la meiosis, no se tenía idea nada de eso. Esto fue importante porque hasta el momento se pensaba que una ve que se mezclaban los caracteres de los progenitores, esta mezcla ya quedaba determinada para siempre en las células y no podía recuperarse nunca más. Entonces las características quedaban determinadas en la F2. Mendel se hizo muchas preguntas más; ¿será esto así para otras características, que no sea el color de la semilla? Y empezó a estudiar esto con semillas que eran arrugadas y otras que

2

eran redondas, la posición de las flores, el color de la vaina, la forma de la vaina… y vió que con todas estas características en la F2 aparecían las características recesiva. Mendel además aplicó estadística a esto, lo que hizo fue contar en estos cruzamientos cada uno de los fenotipos que aparecían (cuantas amarillas, cuantos rugosa, etc.), contaba 5679… tenía mucho tiempo libre… e hizo lo mismo para todas estas características, e increíblemente se dio cuenta que la proporción en la F2 era siempre 3:1 (dominante : recesivo) para todas las características. Entonces dijo acá tiene que haber algo en común que controla la herencia. Si habían errores estadísticos, de todas formas era siempre muy cercano a 3:1.Entonces ahí pasó harto tiempo dándole vuelta a esto, porque no es tan fácil explicar 3:1, cómo encontrar una regla o norma para poder explicar este fenotipo. La única manera que el encontró para poder explicar esto es que la información, para dar con estas características tiene que estar dos veces en la planta. Y esto es verdad porque somos diploides, tenemos siempre dos alelos. La variedad dominante con la que empezamos a trabajar tenía los dos alelos dominantes, y esto se expresaba con letras mayúsculas para determinar los alelos dominantes. Por ejemplo en la tabla las flores rosadas son dominantes y se expresa con mayúscula, las blancas son homocigotos recesivas, con las dos minúsculas. Cuando se cruzan entre ellas la F1 es 100%

fenotipo dominante. Pero el genotipo es distinto, porque éstas son heterocigotos, pues tienen un alelo dominante y otro recesivo.

Pgta: ¿cómo se aseguró que las flores rosadas fueran homocigotas?Rpta: porque cuando se cruzaban daban siempre flores rosadas, si hubiesen sido heterocigotos hubiesen dado siempre flores blancas también. Estas eran unas plantas que en el fondo nadie se había dado el tiempo de trabajar con ellas. Pudo ser una cuota de suerte o también buen diseño experimental.

Ahora cuando esta planta produce gametos (F2), ya no van a ser todos dominantes, van a ser mitad recesivos mitad dominantes.

Entonces cuando una planta se autipoliniza… ustedes ya saben, la manera más fácil es hacer un cuadro de un individuo acá y los otros allá. Entonces en este caso los gametos son los mismos, Bb, se hace el entrecruzamiento y el cuadro se va completando. Y despoués con esto podemos explicar por qué aparecen 3

3

B

B

b

b

BB

Bb bb

Bb

fenotipos dominantes y 1 recesivo. Ahora genotípicamente no son iguales, son 2 heterocigotas, 1 homocigota dominante y 1 homocigota recesiva.

Entonces se encontró un comportamiento común para las mismas características, pero qué pasará si yo analizo las características de a 2, estarán influenciadas?? Se alterarán los número?? Entonces lo que hizo fue tomar de nuevo estas plantitas de arvejas, una variedad que tenía semillas amarillas lisas y verdes y rugosas. Él ya sabía que amarillo y rugoso eran características dominantes. Y como se esperó en la F1 todas eran amarillas y rugosas, entonces se repseta la dominancia de las características sobre las otras. Ahora estas plantas son doblemente heterocigotos. Después, se obtienen la semilla, y en la F2 se obtiene una nueva proporción que es 9:3:3:1. 9 doble dominante (redondas amarillas), 3 redondas y verdes, 3 lisas y amarillas, y sólo 1 amarilla y verde.

Acá para hacer el cuadro hay que tener claro qué gametos se producen, la gente casi siempre se equivoca en eso. Acá hay que tener claro qué gametos hay que combinar, los distintos alelos entre ellos. Entonces estos gametos serían:

P: rrBB x RRbbCuando se segregan los alelos en la meiosis en la anafase I es imposible que dos alelos estén juntos, entonces es imposible que los gametos se junten en la meiosis, entonces no puedo juntar en un gameto todas las R y todas las B. Una R se puede combinar al azar con cualquiera de las B, pero no se pueden juntar las R. Entonces los gametos posibles serían: rB Rb

Cuando Mendel hizo este experimento, estos cruzamientos de 2 fenotipos, el analizó características que estaban en cromosomas distintos. Si uno analiza características que están en el mismo cromosoma, esto no resulta, y estos se llaman caracteres ligados. Curiosamente el analizó estas 7 características, y casualmente la arveja tiene 7 pares de cromosomas, entonces por suerte para el cada característica está codificada en un cromosoma distinto, sino este número no hubiese resultado.Las proporciones son fenotípicas, no genotípicas.

Ahora como habíamos estado hablando de los cromosomas x e y la clase pasada, les quería demostrar que las determinaciones de sexo también siguen las leyes de Mendel. Nosotros diseñamos un mecanismo muy inteligente para asegurarnos que en la especie los individuos de ambos sexos estuviésemos en igual

4

relación, porque si seguimos las leyes de Mendel al pie de la letras seríamos 3 mujeres por hombre. La mujer sería homocigoto porque tiene dos cromosomas XX (veamos al X como alelo), y el hombre es heterocigoto (XY), la mujer es homocigoto recesiva genéticamente, porque para que sea hombre basta con que tenga un cromosoma Y, entonces Y sería dominante. Entonces viendolo desde este punto de vista los gametos posibles son X o X, y los de los hombres son X o Y, entonces si vemos en el cuadro, vamos a obtener dos hembras y dos machos.

El trabajo de Mendel pasó inadvertido por 50 años, hasta que a comienzos del siglo XX, otro científico, que se llamaba Morgan, empezó a hacer los mismos experimentos que Mendel, sólo que Morgan no usaba arvejas sino que a la drosophila melanogaster que aun se usa para estudios de genética, por la facilidad de criarla, porque tiene miles de decendientes, y es fácil estudiar sus características. El obtuvo sus conclusiones, pero antes de publicarlas se las mostró a un colega que vivía en alemania, y este científico alemán le dijo “creo haber visto esto en alguna parte”, se consiguió las publicaciones de Mendel y se las mostró a Morgan, y vieron que estos estudios ya habían sido hechos y publicados. Durante 50 años se perdió toda esta información respecto a la genética, y recién cuando Morgan hizo sus estudios se le dio crédito a Mendel pero el ya se había muerto.Para que se sitúen en la época, cuando Mendel estaba haciendo sus estudios en un monasterio en Austria, Darwin estaba dando la vuelta al mundo y construyendo su teoría de la evolución. Entre las teorías de los dos se puedo explicar todo lo que es genética y teoría de la evolución de la especie.

Pgta: Entoces cómo se explica que hay gente que nace con un ojo de un color y el otro de otro?Rpta: es que eso no son cosas hereditarias, son alteraciones genéticas no hereditarias mutaciones. Ya es propio del desarrollo embrionario de la persona.

Los estudios de Morgan decían lo siguiente: él tomaba drosophilas con distintas características, y para obtener esas característas sometía a las moscas a radiación, no letal, porque no las quería matar, sino que les quería producir daño en el ADN, él sabía que sometiendo a daño de ADN en las especies obtenía mutantes. Entonces obtenía drosophilas con patas más largas y más cortas, alas más blancas y más cortas… Hasta que apareció en el laboratorio de Morgan moscas que tenían los ojos blancos. Lo normal de estas moscas son los ojos rojos. Entonces al tiro empezó sus experimentos, y cruzó a un macho de ojos blancos con una hembra normal, y como era de esperar el 100% de F1 era de ojos rojos. Después tomó estas moscas de ojos rojos y las cruzó entre ellas para obtener la F2 y obtuvo 3:1, entonces se confirmaba el hallazgo. Para Morgan esto fue un dato más que no le dio mucha importancia. Por suerte para Morgan él tenía un estudiante en su laboratorio que se dio cuenta de algo que Morgan no, todas las veces que hacían el experimento la mosca de ojos blancos era macho. Entonces había algo más que la expresión de la proporción 3:1. Entonces hicieron una teoría que el gen que codifica para el color de ojos en la mosca están en el cromosoma X.

5

Volviendo atrás en el experimento, en el X el macho tienen la b, y como el macho tiene solo un X se manifiesta el genotipo recesivo. Cuando hacemos cruzamiento tenemos hembras heterocigotos pero no se manifiesta el blanco, porque gana el dominante. En cambio en los machos hay un solo X. Y cuando hacíamos este cruzamiento para la F2, era un macho el que recibía el cromosoma X de la madre mutado, entonces hay un 50% de que los machos tengan los ojos blancos, y hay un 0% de que las hembras tengan los ojos blancos. Y este mismo concepto se aplica a los genes ligados al cromosoma X. Cuando una mujer tiene el gen de hemofilia, tiene un 50% de que sus hijos sean hemofílicos, y 0% de que sus hijas sean hemofílicas.

Pgta: eso también tiene una justificación por selección natural, de que hayan más hombres que mujeres con hemofilia?Rpta: sí, hay mujeres con hemofilia pero, aparte de la explicación de que sea recesivo o dominantes, las mujeres que nacen con hemofilia puedan sobrevivir porque cuando llegan a la pubertad, la menstruación para una persona hemofílica es casi incompatible con la vida.

Pgta: si cruzo una hembra heterocigoto con un macho blanco, podría obtener hembras de ojos blancos?Rpta: sí.

La proporción fenotípica de este cruzamiento es 1:1:1:1 25% es hembra de ojos rojos, 25% machos de ojos rojos, 25% hembra de ojos blancos, 25%

macho de ojos blancos.

La genética no es tan simple como estos cruzamientos de Mendel. Hay muchos fenómenos que pueden alterar estas reglas de Mendel. El primero de estos ejemplos que les quiero comentar es la codominancia. Todas estas características no son dominantes o recesivas 100%. Hay algunas características, que las dos son dominantes, entonces ahí hablamos de codominancia. Porque por ejemplo si cruzamos flores rojas con blancas, obtenemos flores rosas en un 100%. Entonces acá no se manifiesta ni rojo ni blanco; los dos se manifiestan por igual porque están mezclados. Y después cuando obtenemos la F2, de estas plantas heterocigotos, no obtenemos 3:1, obtenemos 1:2:1. No obtenemos 3:1 porque las plantas que son heterocigotos no son ni rojas ni blancas, son rosadas.

6

Pgta: puede haber una planta que sea con manchas rojas y blancas para codominancia?Rpta: ahí no sería codominancia, podría ser un fenómeno en que estoy activando un cromosoma para un grupo de células, y se manifiesta ese pigmento.

Pgta: ¿no puede ser como los gatos?Rpta: eso es por inactivación.

Pgta: ejemplos de codominancia en humanos serían el pelo, la piel, y qué mas??Rpta: codominancia son todos estos fenotipos que no son de todo o nada. Los seres humanos tienen muy pocas características que son de todo o nada.

Ahora, en la codominancia las leyes de Mendel si funcionan con los alelos y el genotipo, lo que cambia es el fenotipo.

Otro fenómeno que fue muy difícil de entender cómo ocurría se llama epistasis. Y acá es cuando un gen influencia al fenotipo de otro gen. O sea que una característica está determinada por más de un gen. Veamos el ejemplo.Tenemos acá plantas, en este ejemplo hay dos genes que controlan el color, el C y el P. Ahora estos dos genes controlan el color de las flores pero de manera distinta. El en P dice que la planta tiene color púrpura, y el gen C indica que la flor posee pigmento, no dice que color, solo pigmento, y el gen c dice que no tiene pigmento. Para que la planta sea blanca tiene que tener pp o cc. CC posee pigmento pero si tiene pp va a ser blanco; cc PP no tiene pigmento y son blancas el mismo fenotipo pero distinto genotipo. Las proporciones obtenidas en el cuadro de F2, la proporción es 9:7. 9 púrpura y 7 blancas. Esto ocurre en otras especies, por ejemplo en una especie de ratones de laboratorio, hay una cepa que cuando uno cruza entre ellas a las ratas blancas, el 100% de la F1 es negra, y esto se explica por la epistasis.Cuando un hijo es totalmente distinto al padre… un hijo moreno de padres rubios… son fenómenos epistáticos, donde no necesariamente el hijo es una combinación de los padres.

Pgta: cuando el padre tiene la pera doble, el hijo también debe tener la pera doble?Rpta: Hay un montón de características digamos freak de los humanos que son genéticas, como lo de moverlas orejas o la lengua. El lóbulo de la oreja también. Se transmite de padres a hijos… pero el mentón es dominante.

Un tercer fenómeno genético que altera lo que uno espera de las leyes de Mendel se llama pleiotropía. Pleiotropía es cuando un solo gen afecta dos fenotipos distintos. Y es típico encontrar en los libros de genética el ejemplo de los gatos blancos, donde los gatos blancos tampoco tienen la capacidad de escuchar, muchas veces los gatos que son 100% blancos son sordos de uno o de los dos oídos, y aún no hay una explicación razonable para esto. Hay algo que relaciona

7

el gen que da para el pelo blanco con lo que pasa con el oído. Esto en humanos también ocurre. Hay enfermedades que son propias de un gen que además de causar el fenotipo de la enfermedad, causan fenotipos nada que ver con la enfermedad.

Otro fenómeno que ya lo estábamos hablando antes, que en genética no es todo o nada, en humanos también, características como la piel, las personas no van a ser completamente oscuras o completamente claras… porque tenemos muchos genes que controlan al mismo fenotipo y esto es lo que se conoce como herencia poligénica cuantitativa. Poligénica porque son muchos genes, y cuantitativa por lo que vamos a ver a continuación. Estas son plantas de trigo y hay dos genes que se llaman R y S que controlan el color de la semilla del trigo. Cuando los dos genes son homocigotos dominantes (RRSS) el color es rojo oscuro. Pero basta que un solo alelo sea recesivo para que sea rojo semioscuro. Si tienen dos alelos dominantes y dos recesivos es rojo intermedio. Esto es muy interesante porque es cuantitativo, da lo mismo qué gen sea, no es cualitativo. Un solo dominante es rojo claro, y ningún dominante es blanco. Esto mismo pasa en características en humanos como el color de la piel. Todo esto está en un libro que se llama Curtis, muy simple, muy entretenido de leer (yeah right!). El color del pelo en los humanos… la altura…Hay una gama en la altura porque depende mucho de la alimentación también, pero hay muchos factores genéticos que determinan la altura de las personas.

En humanos hay un típico ejemplo de codominancia que es el grupo sanguíneo. Hay dos genes que determinan los grupos sanguíneos en los humanos, que son azúcares que son

antígenos A y antígenos B, están en los glóbulos rojos. Bata con que tengas un alelo A, y el otro 0 (no sintetiza para ningún antígeno). Lo mismo para el grupo B, puede ser BB o BO. El grupo O no tiene ninguno de

los alelos solo puede ser OO. Cuando una persona es AB es codominancia, se expresan los dos en los glóbulos rojos, y este es el único fenotipo posible. Acá hay varias implicancias. Las personas de tipo de sangre O sólo pueden recibir sangre de este tipo, no pueden recibir transfusión A, B o AB, porque los matamos producción de respuesta inmunológica.La sangre de tipo 0 puede donarle a todos, son donadores universales. En cambio el AB pueden donarse solo entre ellos, pero pueden recibir de cualquiera.Esto es un drama en algunos países porque el número de gente con O es muy poca. Por suerte para Chile es al revés, por una proporción genética, un gran número de personas en Chile son O, y son donadores universales.Antes de que se hicieran estos tests de ADN, se usaba este criterio del grupo sanguíneo para determinar paternidad. Con esto se puede tener una aproximación para saber si el hijo puede ser hijo del padre. Por ejemplo una mujer que tiene sangre tipo A, y el padre tipo B y el ijo tipo

8

B, si se puede, y hay un 25% de que el hijo se O. Si el padre es tipo AB y el hijo es O, este caballero puede tener fuertes sospechas que no es el padre. Pero esto es bastante poco claro, porque permite descartar, no asegurar, porque hay un porcentaje de error muy alto, y esto lo solucionan los tests de DNA.

Enfermedades de los humanosHay muchas enfermedades, pero ejemplos clásicos, enfermedades monogénicas recesivas significa que ambos padres deben aportar el alelo defectuoso, y está codificado en un solo gen. Esto ocurre en la fenilcetonuria que es una enfermedad donde falla la transformación de fenilalanina en tirosina, entonces estos niños acumulan fenilalanina en su sangre y esto trae retrasos mentales importantes; el único tratamiento hasta ahora es una dieta baja en proteínas, el problema es que los suplementos son caros. Hace hartos años que esto se diagnostica en los recién nacidos en Chile, se hace una punción de talón, se les extrae una gotita de sangre y se le hace un test bioquímico para ver los niveles de fenilalanina. Si sale positivo se empieza al tiro el tratamiento del niño con leches especiales más caras, entonces lamentablemente por problemas económicos hay mucha gente con retraso mental que fueron evitables. Cuando llegan a la adolescencia la dieta ya puede ser normal, porque no se producen daños neurológicos, es la infancia donde tienen que consumir estos alimentos especiales.El albinismo, no se produce este pigmento que se llama melanina. Anemia falciforme, hay una mutación en el gen que codifica para la betaglobina.Hay enfermedades monogénicas dominantes, por ejemplo algunos casos de enanismo son dominantes; si alguno de los padres es enano, basta con que los hijos reciban un alelo para manifestar la enfermedad. Huntington es una enfermedad del cerebro muy parecida al alheimer, va produciendo la muerte de neuronas, y esta enfermedad es dominante.Monogénicas ligadas al sexo… ligada al sexo no quiere decir que solo se manifieste en hombres o solo en mujeres, ¿eso les quedó claro? Ligado al sexo quiere decir que el gen responsable está en uno de los cromosomas sexuales X o Y. Hasta ahora todas las enfermedades ligadas al sexo están en el cromosoma X. Ojo, hay mutaciones en el cromosoma Y, pero no producen enfermedades propiamente tal, tienen efeto en los hombres de esterilidad. Hay muchos varones que no pueden tener hijos, y se les hacen estudios génicos, porque algunos de los genes del cromosoma Y están alterados. Entonces el daltonismo o la hemofilia A están en el cromosoma X por eso es más fácil que afecten a los hombres.Y por último no todas las enfermedades son genéticas. Hay algunas que son multifactoriales que son una combinación entre genes y medio ambiente. Estas están causadas por muchos genes distintos y además por factores del medio ambiente. Por ejemplo la hipertensión arterial, uno hereda genes que lo hace más propenso a la hipertensión, pero el medio ambiente también ayuda, si comen alimentos más sanos o mucha sal en las comidas, uno ayuda a los genes.

Pgta: esto es lo que se llama epigenética?Rpta: No, epigenéticadepende de cambios del ADN como mutilaciones… tipos de RNA…

El cáncer también yo puedo recibir algunos genes mutados que aumentan la posibilidad de producir cáncer pero el medio ambiente también ayuda. Tengo estos genes, y más encima fumo dos cajetillas diarias de cigarros, ayudo a producir la enfermedad. Lo mismo la drogadicción y el alcoholismo, uno va pasando los genes pero si sacan al niño de ese ambiente social, es muy probable que no enferme.

9