citocinas

CITOCINAS

Dra. Ilse Arely Reyes Razo Dr. Gerardo Patiño Ruiz

Coordinación de Enseñanza de Inmunología

DEFINICIÓN

• CITOCINAS

Son polipéptidos sintetizados en respuesta a microorganismos y otros antígenos que median y regulan las

reacciones inmunitarias e inflamatorias

PROPIEDADES GENERALES

• Se sintetizan a través de transcripción génica, como consecuencia de la activación celular:

▫ Transitoria.-

RNAm inestables

Escisión proteolítica


De acuerdo a sus acciones: • Pleiotropismo:

▫ Una citocina tiene múltiples efectos sobre diversos tipos celulares

▫ Permite que una citocina medie diversos efectos biológicos

• Redundancia :

▫ Múltiples citocinas tienen la misma acción o acciones superpuestas


De acuerdo a sus acciones:

• Sinergia:

▫ Dos o más citocinas tienen efectos mayores o aditivos

• Antagonismo:

▫ Una citocina inhibe la acción de la otra


•Favorecen la síntesis y acciones de otras citocinas, dando lugar a cascadas de activación


• Acción autocrina

• Acción paracrina

• Acción endocrina


• Sus acciones son mediadas por receptores presentes en células diana:

▫ Su expresión depende de señales externas y de las inducidas por las propias citocinas.

La unión del Ag-TCR aumenta la expresión de receptores de citocinas

▫ Están asociados a vías de traducción de señales.


• Actúan modificando los patrones de expresión génica en las células diana, lo que da como consecuencia : ▫ Expresión de nuevas funciones

Activación de mecanismos microbicinas en los fagocitos

▫ Activación

Linfocitos vírgenes y/o efectores, macrófagos

▫ Diferenciación Linfocitos TH en subpoblaciones: TH1 y TH2 Cambio de isotipo en linfocitos B

▫ Proliferación


• Están reguladas por mecanismos inhibidores de retroalimentación ▫ Receptores señuelo de citocinas

▫ Moléculas que bloquean las interacciones de las

cinasas de transducción de señales

▫ Fosfatasas

▫ Moléculas que bloquean las interacciones entre los factores de transcripción

CLASIFICACIÓN

CLASIFICACIÓN

• ESTIMULADORES DE LA HEMATOPOYESIS

▫ Sintetizadas por células del estroma de la médula ósea, leucocitos

▫ Estimulan el crecimiento y diferenciación de los leucocitos inmadutos

RECEPTORES

• Formados por una o más proteínas transmembrana

▫ Porción extracelular unión de las citocinas

▫ Porción citoplásmatica inicio de las vías de traducción de señales intracelulares

CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES

• Receptores de citocinas tipo 1 (hemopoyetina):

▫ Se une a citocinas que se pliegan

en 4 cadenas helicoidales α (citocinas de tipo 1)

▫ Activan vías de traducción de señales Jak-STAT Fosforilación y activación,

mediadas por Jak, de factores de transcripción STAT

Triptófano-Serina-X-Triptófano-serina (WSXWS)


• Receptores de citocinas tipo II:

▫ Dos dominios de cisteína conservados

▫ Activan vías de traducción de señales Jak-STAT

Fosforilación y activación, mediadas por Jak, de factores de transcripción STAT


• Receptores de la familia de la IL-1:

▫ Dominio citoplásmatico del receptor de tipo toll/de IL-1(TIR)

▫ Unión de las cinasas de la familia IRAK a los dominios TIR, activación de factores de transcripción.


• Receptores del TNF:

▫ Dominio extracelulares triméricos ricos en cisteína conservados

▫ Inducen apoptosis

Activación de caspasas

▫ Estimulan la expresión génica


• Receptores con 7 hélices-α transmembrana (serpentina):

▫ Receptores acoplados a proteínas G

Activan proteínas de unión a GTP

▫ Quimiocinas

CIT

OC

INA

S

INMUNIDAD INNATA

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

Principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a bacterias gramnegativas

• Origen celular:

▫ Macrófagos activados ▫ Linfocitos T activados ▫ NK ▫ Mastocitos

• Estímulos: ▫ Interacción de LPS-TLR-4 ▫ INF-γ (macrófagos)

SÍNTESIS RECEPTORES

• Homotrímero transmembrana no glucosilado de tipo II

▫ Se escinde por una metaloproteinasa

Polipéptido de 17 kD

▫ Se polimerizan tres polipéptidos = TNF circulante de 51 kD (forma triangular)

• Receptor tipo I (TNF-RI) y tipo II (TNF-RII)

▫ Presentes en la mayoría de los tipos celulares

▫ Reclutan proteínas llamadas factores asociados al receptor de TNF (TRAF)

▫ Activan factores de transcripción NF-κB

AP-1

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

A

C

C

I

O

N

E

S

B

I

O

L

Ó

G

I

C

A

S

SELECTINAS

I-CAM

MACRÓFAGOS

ESTÍMULAN ACTIVIDADES

MICROBICIDAD

PIRÓGENO

ENDÓGENO

Proteína A del

amiloide sérico

Fibrinógeno

FC y el tono

Factor tisular

Trombomodulina RECLUTA MONOCITOS Y

NEUTRÓFILOS

INTERLEUCINA 1

ORIGEN CELULAR RECEPTORES

• Macrófagos activados • Neutrófilos • Queratinocitos • Células endoteliales

• Estímulos:

▫ LPS-TLR-4 ▫ TNF-α

• Se sintetiza en forma de precursor (33kD)

inactivo, y la caspasa-1 la activa

• ISOFORMAS ▫ IL-1α (17kD) ▫ IL-1β (17kD) ▫ IL-1ra (-)

• Dos tipos:

▫ IL-1RI (+)

Factores de transcripción NF-κB yAP-1

▫ IL-1RII(-)

Sus principales funciones son similares con el TNF-

Proteínas

adaptadora

Cinasas asociadas al

receptor de IL-1

FUNCIONES BIOLÓGICAS • Incrementa la expresión de moléculas de adhesión

• Estimula la producción de proteínas de fase aguda en los

hepatocitos.

• Estimula la producción de IL-6 y quimiocinas. • Estimula la producción de neutrófilos y plaquetas en la

medula ósea.

• Induce fiebre Síntesis de prostaglandinas

• Diferenciación a TH17

• Producción de IL-2 y IL2-R

QUIMIOCINAS

SÍNTESIS Y CLASIFICACIÓN

• Familia de ≈50 quimiocinas humanas

• Polipéptidos de 8 a 12 kD

• Se clasifican según el número y localización de las cisteínas N-terminales

▫ CC

▫ CXC

▫ C

▫ CX3C

Estimulan el movimiento de leucocitos y regulan su migración

Leucocitos, células endoteliales,

epiteliales, fibroblastos, órganos

linfáticos

Estímulo: PAMPS-TLR, TNF, IL-1

QUIMIOCINAS

RECEPTORES

Receptores acoplados a proteína G con 7 dominios helicoidales-α transmembrana

• Actúan como proteínas de intercambio de GTP

• Activan enzimas celulares que modulan la configuración de las proteínas del citoesqueleto y la afinidad de las integrinas

• Se expresan en leucocitos

• 10 receptores para CC

• 6 receptores para CXC

Estimulan el movimiento de leucocitos y regulan su migración

ACCIONES BIOLÓGICAS

• Inducen el movimiento del leucocito y su migración hacia el gradiente químico de la citocina

• Estimula la polimerización y despolimerización alternantes de los filamentos de actina

• Aumenta la expresión de ligandos de las integrinas

• Ayudan al rodamiento de los leucocitos

▫ MCP-1: atracción de monocitos ▫ Eatoxina: atracción de eosinófilos ▫ CXCL1, CXCL2, CXCL3.- atracción de neutrófilos ▫ CXCL9, CXCL10, CXCL11.- Atracción de linfocitos TH1


• Regula el tránsito de linfocitos y/o leucocitos a través de los tejidos linfáticos o no linfáticos

• Favorecen la angiogenia y la curación de heridas

• Participan en el desarrollo de diversos órganos no linfáticos

INTERLEUCINA-12

ESTRUCTURA Y SÍNTESIS

• Heterodímero de dos subunidades : 35kD (p35) y de 40kD (p40), unidos por fuentes disulfuro

• ORÍGENES CELULARES

▫ Células dentríticas activadas

▫ Macrófagos activados

• Estímulo:

▫ LPS-TLR-4

▫ Bacterias intracelulares

▫ Infecciones víricas

Es la principal mediadora entre las respuestas inmune innata y adaptativa a patógenos intracelulares

Linfocitos TH inducen su síntesis a través de la unión CD40L-CD40 La producción de INF-γ por NK

RECEPTOR

• IL-12R es miembro de la familia del receptor de citocinas de tipo 1

▫ Un heterodímero formado por subunidades β1 (p40) y β2 (p35)

▫ Traducen señales mediante la vía Jak-STAT

FUNCIONES

BIOLÓGICAS

APLICACIONES CLÍNICAS

• SEPTICEMIA GRAVE POR GRAM NEGATIVOS

IL-12 INF-γ TNF

• MUTACIONES EN LA CADENA DEL RECEPTOR

▫ SALMONELLA

▫ MICOBACTERIAS ATÍPICAS

INTERFERONES DE TIPO I

• Familia de citocinas relacionadas estructuralmente:

▫ Codificados por genes en el cromosoma 9

INF-α INF-β

INF-ε INF-κ

INFω

ESTRUCTURA, SÍNTESIS Y RECEPTORES

ESTRUCTURA Y SÍNTESIS RECEPTORES

• Células de origen:

▫ Células dentríticas plasmocíticas y macrófagos INF-α

▫ Fibroblastos INF β

• Estímulos:

▫ Ácidos nucleicos víricos

TLR3, TLR4, TLR9, RIG-1

CD40-CD40L

• Receptor de citocinas tipo II:

▫ Heterodímero de dos polipéptidos

▫ Asociadas tirosin cinasas de la familia Jano (TyK2 y Jak-1)

▫ Activa la familia de factores de transcripción del factor regulador de interferón (IRF)

1.- Unión del INF tipo 1 al receptor

2.- Activación de las cinasas TyK2 y Jak1

3.- Fosforilación de STAT 1 y STAT 2 por

las cinasas

4.- Formación de un heterodímero y

reclutamiento de IRF9

5.- El complejo STAT-1/2-IRF9 se

translocan hasta el núcleo

Activa las vías de las MAP cinasas


INHIBE LA REPLICACIÓN VÍRICA

• Sintetiza enzimas que inhiben la transcripción de ARN o ADN vírico ▫ Serina/treonina cinasa activada por ARNbc

(PKR16) ▫ 2´5´-oligoadenilato sintetasa ▫ RNAasa L18,19 (degradación de RNA vírico)

• Acción paracrina:

▫ Protege a las células vecinas que todavía no están infectadas “Estado antivírico”

• Acción autocrina:

▫ Inhibe la replicación del virus en la célula

Protege frente a infecciones víricas y favorece la inmunidad celular frente a microorganismos intracelulares


AUMENTA LA EXPRESIÓN DEL MCH I

• Potencia el reconocimiento de los

antígenos víricos asociados al MCH I ▫ Eficacia de la muerte de estas células

por LTC

• Aumenta la actividad citotóxica de los NK


• Estimula el desarrollo de linfocitos TH1 ▫ Favorece en los linfocitos T la

expresión de receptores funcionales para la principal citocina inductora de TH1 (IL-12)

• Favorece el secuestro de linfocitos en ganglios linfáticos ▫ Potenciando la activación de los

linfocitos por los antígenos concentrados en los ganglios

APLICACIONES CLÍNICAS

• INF-α

▫ Hepatitis tipo B o C

▫ Neoplasias malignas hematólogicas

• INF-β

▫ Esclerosis múltiple

INTERLEUCINA-6

Importante en las respuestas inmunes innata y adaptativa.

Homodímero, forman un dominio globular con cuatro hélices α

• Es sintetizada por macrófagos, células endoteliales,

fibroblastos y otras células.

• Estímulo: Microorganismos, IL-1, TNF

• Receptor tipo 1 de citocinas ▫ Vía de traducción se señales Jak1/STAT3


• Estimula la producción de IL-17 (linfocitos Th17).

• Estimula la producción de neutrófilos en concierto con factores estimulantes de colonias.

• Estimula el crecimiento de linfocitos B y su diferenciación a células plasmáticas.

• Estimula producción de proteínas de fase aguda en los hepatocitos.

• Actúa como factor de crecimiento para células neoplásicas plasmáticas (mieloma).

• SNC: ▫ ACTH (pituitaria) ▫ Temperatura (hipotalamo) ▫ Factor de crecimiento y desarrollo de neuronas

(astrocitos).

• Suprarenales: glucorticoides.

• Riñón: células mesangiales.

• Linfocitos B: síntesis de anticuerpos.

• Linfocitos T: expresión de IL-2R.


IL-15

Factor estimulante de crecimiento y sobrevivencia de linfocitos T y células NK.

• Estructuralmente es homologa a IL-2.

• Es producida principalmente por macrófagos.

• Estímulo: Infección vírica, LPS

• Receptor de citocinas tipo 1:

▫ Jak5, STAT5, Akt


• Supervivencia de los linfocitos T CD8+ de memoria, NK, y los NKT

• Diferenciación y activación de los linfocitos NK

IL-18

• Estructuralmente parecida a IL-1.

• Es activada por caspasa 1.

• Células de origen: células dendríticas y macrófagos.

• Su receptor pertenece a la familia de IL-1/RTT

▫ IRAK/TRAF NF-κB y AP-1


• Principal función: Incrementa la producción de IFN-.

• Favorece la diferenciación de los linfocitos T CD4+ productores de INF-γ

IL-23

• Proteína dimérica:

▫ Una cadena de 19 kD (p19)

▫ La cadena p40 de la IL-12


▫ Macrófagos activados

▫ Células dentríticas activadas

• Receptor de citocinas tipo 1:

▫ IL-23R

▫ IL-12Rβ1

▫ Se expresa en linfocitos T y NK

ACCIONES BIOLÓGICAS:

• Importante en la inmunidad contra patógenos Gram- (Klebsiella pneumoniae).

• Promueve y estabiliza la diferenciación de los linfocitos Th17.

• Contribuye a la patología inflamatoria en las enfermedades autoinmunes.

IL-27 • Heterodímero

▫ Subunidad α helicoidal p28

▫ Subunidad homóloga al receptor de IL-6


▫ Macrófagos

▫ Células dendríticas.

• Receptor de citocinas tipo 1

▫ Se expresa en linfocitos T efectores, NK, NKT en reposo, linfocitos T reguladores


• Promueve la diferenciación de linfocitos TH a TH1.

• Estimula la producción de IFN-

INTERLEUCINA 10

ESTRUCTURA Y SÍNTESIS RECEPTOR

• Trímero

• Célula de origen:

▫ Macrófagos activados (retroalimentación negativa)

▫ Linfocitos T reguladores

▫ Queratinocitos

• Receptor de citocinas tipo II

▫ Vía de traducción de señales es a través de las moléculas Jak1/Tyk2-STAT3


INHIBIDOR DE LOS MACRÓFAGOS Y CÉLULAS DENTRÍTICAS ACTIVADAS

• Inhibe la síntesis de IL-12 por las APC (INF-γ)

• Inhibe la expresión de moléculas coestimuladoras y de MCH II en las APC

CIT

OC

INA

S

INMUNIDAD ADAPTATIVA

INTERLEUCINA-2

SÍNTESIS Y ESTRUCTURA RECEPTORES

• Glucoproteína de 14 a 17 kD

▫ Se pliega en forma de proteína globular que contiene 4 hélices α

• Se sintetizan principalmente por:

▫ Linfocitos T CD4+

• Su síntesis ocurre de manera transitoria

• Alcanza concentraciones maximas 8-12 hrs

• Se secreta hacia la sinapsis inmunitaria

• Receptor de citocinas tipo 1: ▫ Formado por tres cadenas

asociadas: IL-2Rα (CD25) IL-2/15Rβ IL-2Rγc

• Vías de activación de señales con dependientes: ▫ Jak3-STAT5 ▫ MAP cinasas

• Para su expresión se requiere la

activación celular ▫ Es necesaria la producción de

IL-2

Los linfocitos T reguladores expresan IL-2Rα e IL-2/15Rβ

incluso sin activación evidente por el antígeno


• Necesaria para la supervivencia y función de los linfocitos T reguladores ▫ Constituye su principal función no redundante

Supresión de la respuesta de los linfocitos T

• Estimula la supervivencia, proliferación y diferenciación de los linfocitos T activados por el antígeno ▫ Inducción de la proteína antiapoptósica Bcl-2 ▫ Síntesis de ciclinas y degradación de p27 ▫ de síntesis de IL-4 y INF-γ


• Favorece la proliferación y diferenciación de los linfocitos NK; y potencia su función citolítica.

▫ Los NK expresan IL-2Rβγc, estos sólo pueden ser estimulados por concentraciones elevadas de IL-2

• Inducen el crecimiento y la producción de anticuerpos por los linfocitos B

INTERLEUCINA -4


• Pertenece a la familia de citocinas tipo 1

• FUENTES CELULARES:

▫ Linfocitos CD4+, subpoblación TH2

▫ Mastocitos activados

• Consta de dos cadenas:

▫ IL-4Rα

▫ IL-4Rγc

• Traduce las señales mediante la vía Jak3-STAT6

Principal estímulo para la producción de IgE y para el desarrollo de TH2


• Estimula el cambio de clase del linfocito B al isotipo IgE

▫ Defensa por eosinófilos contra parásitos

▫ Media las reacciones de hipersensibilidad tipo I

• Favorece el cambio de clase del linfocito B al IgG4 e inhibe el cambio de IgG2 e IgG3

▫ Efecto antagónico con INF-γ


• Estímula el desarrollo de linfocitos TH2 a partir de CD4+ vírgenes

• Actúa como factor de crecimiento autocrino para los linfocitos TH2 diferenciados

• Inhibe el desarrollo de linfocitos TH1 y TH17

• Contribuye a la activación de macrófagos (IL-13) ▫ Inducción de arginasa Síntesis de colágeno ▫ en la expresión del receptor de manosa

INTERLEUCINA-5

ESTRUCTURA Y SÍNTESIS RECEPTOR

• Homodímero

• Citocinas tipo 1


▫ Linfocitos T CD4+ subpoblación TH2

▫ Mastocitos

• Heterodímero

▫ Cadena α

Unión a la citocina

▫ Cadena βc (IL-3 y GM-CSF)

Jak2/STAT3


• Estimula el crecimiento, desarrollo y la activación de eosinófilos

▫ Expresen receptores de la Fc para IgG e IgA (capacidad de unirse a los mO opzonizados)

• Estimula la proliferación de los linfocitos B

• Cambio de isotipo al IgA por los linfocitos B

INTERLEUCINA -13


• Pertenece a la familia de

citocinas tipo 1

• Cromosoma 5

• FUENTES CELULARES: ▫ Linfocitos CD4+,

subpoblación TH2 ▫ Linfocitos T CD8+ ▫ Linfocitos NKT ▫ Basófilos ▫ Eosinófilos

• Heterodímero

• Consta de dos cadenas: ▫ IL-4Rα ▫ IL-13Rα

▫ IL-13Rα2 (receptor señuelo)

• Linfocitos B, fagocitos mononuclares,

eosinófilos, basófilos, fibroblastos, células endoteliales y células epiteliales bronquiales

• Traduce las señales mediante la vía Jak1 y Tyk2 de STAT6

Función fundamental en la defensa frente a los helmintos y en las enfermedades alérgicas


• Favorece la fibrosis en la fase de reparación tisular en los estados inflamatorios crónicos.

▫ Estimula los fibroblastos y los macrófagos para que sinteticen colágeno

▫ Estimula la secreción de TGF-β por los macrófagos

▫ Alteraciones anatomopatológicas del asma crónico, neumopatías intersticiales y las infecciones parasitarias.


• Estimula la producción de moco por las células epiteliales pulmonares (IL-4) ▫ Promueven la proliferación, diferenciación y función

secretora de las células caliciformes ▫ Patogenia del asma

• Induce el cambio de clase a IgE en los linfocitos B (IL-4)

• la expresión de moléculas de adhesión endotelial y quimiocinas


• Homodímero


▫ NK

▫ Linfocitos T CD4+ TH1

▫ Linfocitos T CD8+

• Heterodímero


▫ INFγR1

▫ INFγR2

• Traduce señales a través de la vía Jak1 y 2 /STAT1

Principal citocina activadora de macrófagos Participa en inmunidad innata y adaptativa frente a mO intracelulares

INTERFERÓN-γ (Tipo II)


• Activa a los macrófagos para la destrucción de microorganismos fagocitados

▫ Activa la transcripción de genes que codifican la oxidasa fagocítica y la óxido nitríco sintasa

• Favorece la diferenciación de los linfocitos T CD4+ vírgenes en subpoblación TH1 e inhibe la diferenciación a TH2

▫ Estimulan la síntesis de IL-12 por los macrófagos


• Favorece el cambio de isotipo IgG a subclases IgG2 e IgG3 ▫ Favorecen la fagocitosis y activan complemento

• Estimula la expresión de MCH clase I y II, y de

moléculas coestimuladoras sobre las APC.

• Favorece la síntesis de proteínas que participan en el procesamiento del antígeno: ▫ TAP ▫ Componentes LMP-2 y LMP-7 del proteosoma ▫ HLA-DM


• Efecto sinérgico con TNF

▫ Induce la expresión de moléculas de adhesión

• EFECTO NETO

▫ Favorecer las reacciones inflamatorias ricas en macrófagos a la vez que inhibe las reacciones ricas en eosinófilos dependientes de IgE


• Homodímero


▫ Macrófagos activados (LPS)

▫ Linfocitos T activados

▫ Linfocitos T reguladores

• Se sintetiza en forma de precursor inactivo

• Se escinde en complejo de Golgi

• Heterodímero


▫ Cinasa 5 similar al receptor de activina (ALK5)

▫ TGF-βRII

• Traduce señales a través de un dominio serin/treonina

Inhibe la proliferación y la activación de los linfocitos y otros leucocito.

TGF-β


• Inhibe la proliferación y las funciones receptoras de los linfocitos T y la activación de macrófagos

• Inhibe los efectos de citocinas proinflamatorias en neutrófilos y células endoteliales

• Estimula la diferenciación y la supervivencia de linfocitos T reguladores

• Bloque el desarrollo de subpoblación TH1 y TH2

• Favorece la diferenciación de subpoblación TH17 (IL-6)


• Induce el cambio de isotipo IgA por los linfocitos B

• Regula la reparación tisular

▫ Estimula la síntesis de colágeno y enzimas modificadoras de matriz por los macrófagos y los fibroblastos

▫ Contribuye a la angiogenia

TNF- o Linfotoxina

• Producida principalmente por linfocitos T.

• Activa células endoteliales y neutrófilos (mediador en la respuesta inflamatoria aguda).

INTERLEUCINA 17

• Familia de 6 citocinas

• Sintetizada por linfocitos T CD4+ subpoblación TH17 ▫ TGF-β, IL-6, IL-23

• Estimula a los macrófagos y a las células endoteliales a

que sinteticen IL-1, TNF, quimiocinas

• Induce la síntesis de citocinas hematopoyéticas

• Estimula la producción de neutrófilos por la MO

• Enfermedad inflamatoria intestinal

INTERLEUCINA 21

• Es producida por linfocitos T activados.

• Ejerce acción sobre Linfocitos T y B, al igual que en células NK.

• Estimulación de la proliferación de linfocitos T CD8+.

• Incrementa el cambio de isotípos de las inmunoglobulinas.

• Inducción de la diferenciación e incremento de las funciones efectoras de las células NK.

CITOCINAS HEMATOPOYETICAS

• Factor de células madre (Stem Cell Factor) o c-Kit ligando: Es producido por las células del estroma de la medula ósea y actúa sobre las células pluripotenciales.

• IL-3: Factor estimulante de colonias multilinaje. Lo producen los linfocitos T. Actúa sobre células progenitoras inmaduras.

• IL-7: Es producida por células del estroma de médula ósea y fibroblastos. Estimula la sobrevivencia de los precursores inmaduros de los linfocitos B y T.

CITOCINAS HEMATOPOYETICAS

• GM-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos.

• M-CSF: Factor estimulante de colonias de monocitos.

• G-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos.

• IL-9: Favorece el crecimiento de algunas poblaciones de linfocitos T y células progenitoras de mastocitos en medula ósea.

• IL-11: Es producida por las células del estroma de la medula ósea. Estimula la producción de megacariocitos.

citocinas

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