Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(2): 127-134

R E S ú M E N

Introducción: La disfunción endotelial se relaciona con la fisiopatogenia de la hipertensión arterial sistémica.Objetivo: Determinar si 5 mg al día de ácido fólico mejora la función endotelial y reduce las cifras de presión arterial.Método: Se realizó un ensayo clínico controlado con placebo, que incluyó a 60 pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial atendidos en el Instituto de Cardiología, en el período de febrero de 2009 a abril de 2010. Diseño cruzado. Se asignaron a dos grupos de tratamiento: grupo A: placebo, grupo B: ácido fólico (5 mg/día). Ambos recibieron atenolol y/o hidroclo-rotiazida. Se realizó control de las cifras de presión arterial y estudio de la función endotelial al inicio y cada 6 semanas. A las 12 semanas se realizó cruce de los grupos. Se determinaron los valores de microalbuminuria al inicio, 12 y 24 semanas. Para cada variable se estimó la media y la varianza. Se consideró significativa una p ≤0.05.Resultados: A las 6 y 12 semanas, la dilatación mediada por flujo tuvo aumento significativo en el grupo B, no siendo así en el grupo A (p=0.0016, p= 2.72064E-05 respectivamente). Des-pués de cruzado los grupos hubo disminución de la dilatación vascular mediada por flujo en el grupo B y se mantuvo en aumento en el grupo A. Los valores de microalbuminuria disminuyeron significativamente en ambos grupos. Conclusiones: Se concluye que 5 mg al día de ácido fólico mejora de la dilatación mediada por flujo sin cambios significativos en las cifras de presión arterial.Palabras clave: Dilatación mediada por flujo. Disfunción endotelial. Hipertensión arterial. Acido fólico.

Folic acid and endothelial function in patients with hypertension with high blood pressure.

A B S T R A C T

Introduction: The altered endothelial function is related with the physiopathogenesis of sys-temic arterial hypertension.Objective: To determine if 5 mg of folic acid daily improves the endothelial function and reduces the artery pressure values.Method: A controlled placebo clinical trial was undertaken including 60 patients with high blood pressure diagnosis. The patients came from the Institute of Cardiology during a pe-

Autor para correspondencia: Dr. Raymid García Fernández. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular de Cuba. Calle 17 Nº 702 entre paseo y A, La Habana, CUBA. e-mail: gabrielaray5@yahoo.es

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T í C U L O

Recibido el 29 de enero de 2013Aceptado después de revisión el17 de abril de 2013

Publicado Online el 30 de junio de 2013

Los autores declaran no tener conflictos de interés

Versión Online: www.fac.org.ar/revista

Artículos Originales

Ácido fólico y función endotelial en pacientes con diagnóstico de hi-pertensión arterialFolic acid and endothelial function in patients with hypertension with high blood pressure

Raymid García Fernández, Marcos Dopazo Alonso, Jesús Sánchez García, Flor Heres Álvarez, Juan Valiente Mustelier, Mireya Amoedo Mon, David García Barreto

Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular de Cuba.

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INTRODUCCIÓNLa hipertensión arterial sistémica se ha considerado el tras-torno de salud más extendido en el mundo.1 Es también uno de los factores de riesgo mayor de las enfermedades cardiovasculares por lo que, un diagnóstico oportuno y un tratamiento adecuado, contribuyen a evitar el efecto que provoca sobre los órganos diana. La aterosclerosis constituye la causa principal de mortali-dad en el mundo, pero si es detectada a tiempo, se puede retardar, detener o hasta regresar.2

El endotelio vascular no solamente actúa como una barre-ra mecánica entre la sangre y el vaso arterial, sino también como una glándula autocrina, paracrina y endocrina. Este órgano de células planas es capaz de regular el tono arte-rial, la proliferación del músculo liso, la agregación pla-quetaria, la adhesión de los monocitos, la hemostasis, la trombolisis, la inflamación, algunas respuestas inmunes y la producción de radicales libres.3

Las sustancias vasodilatadoras secretadas por el endotelio son: el óxido nítrico (ON), la prostaciclina, la bradicinina y el factor hiperpolarizante, mientras que las sustancias vasoconstrictoras de origen endotelial son: la endotelina 1, el tromboxano y la angiotensina II activada por la en-zima conversora que se expresa en la célula endotelial. La hormona predominantemente vasodilatadora es el ON que actúa liberando guanosin monofosfato cíclico en la célula muscular lisa.4

La disfunción del endotelio constituye la base del desa-rrollo del proceso de aterosclerosis.3 El estrés psíquico y el hábito de fumar influyen negativamente sobre la función endotelial al menos de manera transitoria.5-7 La función en-dotelial alterada se relaciona, en parte, con la fisiopatogenia de la hipertensión arterial esencial y sus complicaciones.8

La microalbuminuria, un marcador de riesgo estableci-do de daño renal temprano, es considerada un predictor independiente de eventos cardiovasculares adversos en varias poblaciones.9 Por otra parte, la proteína C reactiva (PCR), un reconocido marcador de inflamación, también

riod extending from February 2009 to April 2010. Cross-over design. Two treatment groups were assigned: group A: placebo, group B: Folic acid (5 mg daily). Both received ateno-lol and/or hydrochlorothiazide. The pressure values were controlled and the endothelial function was studied at the beginning, and at 6, 12, 18, and 24 weeks of treatment. At 12 weeks the groups were interchanged. The microalbuminuria values at the beginning, and 12 and 24 weeks were determined. For each variable mean and variance were estimated. P = 0.05 was considered significant throughout the work. Results: At 6 and 12 weeks, there was a significant increase in flow mediated dilation in group B while in group A there wasn't (p = 0.0016, p = 2.722064E-05 respectively.). After the crossover there was a decrease of the flow mediated dilation in Group B and it kept increasing in Group A. There was a significant decrease of the microalbuminuria values without difference between groups.Conclusions: It is concluded that 5 mg of folic acid daily improves flow mediated dilation without significant changes in the pressure values.Keywords: Flow mediated dilation. Endothelial dysfunction. High blood pressure. Folic acid.

ha emergido como un biomarcador de riesgo de enferme-dad cardiovascular aterosclerótica. Niveles de PCR <1, 1-3 y >3 mg/L, se han considerado como bajo, mediano y alto riesgo cardiovascular, respectivamente.10 Se ha reportado la asociación entre niveles elevados de PCR o microalbu-minuria e hipertensión arterial. La elevación de los niveles de PCR (determinados por métodos de alta sensibilidad) refleja inflamación vascular de bajo grado, característica de la aterosclerosis11; mientras que la microalbuminuria parece ser un marcador de daño endotelial generalizado presente en el árbol vascular, incluyendo los glomérulos.12 Ambos marcadores reflejan componentes íntimamente relaciona-dos del proceso aterosclerótico.Existen medicamentos hipotensores que por su mecanismo de acción mejoran la función endotelial, entre otras razones por aumentar la síntesis de Óxido Nítrico, tal es el caso de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II.13-15 Aunque no existe un consenso de que controlando las cifras de presión arterial se mejora la función endotelial, si es cier-to que se logra regresar la hipertrofia ventricular izquier-da, entre otras razones por el control hemodinámico.16 Es conocido que el ácido fólico provoca mejoría de la función endotelial independientemente de cómo se hallen las cifras de homocisteína en sangre.17 En pacientes diabéticos tipo II 10 mg de ácido fólico administrado durante dos semanas mejoró la función endotelial independiente de los niveles de homocisteína, sin embargo, no hubo modificación en los marcadores de inflamación como la proteína C-reactiva.18 Existen evidencias de que 5 mg de ácido fólico mejoran la función endotelial en pacientes con cardiopatía isquémica crónica después de seis semanas de tratamiento19 así como la sensibilidad de los baroreceptores en pacientes hiperten-sos con desregulación autonómica.20 Se supone que la mejo-ría de la función endotelial contribuye a disminuir las cifras de presión arterial sistémica.Con el propósito de evaluar la influencia de 5 mg de ácido fólico en la función endotelial de pacientes con hipertensión

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arterial esencial y su repercusión en el control de las cifras de presión arterial es que decidimos realizar este estudio.

MATERIAL y MÉTODOSSe realizó un estudio aleatorio, cruzado, controlado con placebo y a doble ciegas que incluyó a 60 pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial sistémica no complica-da atendidos en el Instituto de Cardiología y Cirugía Car-diovascular (ICCCV) con edades entre 40 y 60 años, en el período comprendido de febrero de 2009 a abril de 2010. El seguimiento fue de 24 semanas a partir de la inclusión. Cada paciente fue su propio control. El universo lo constituyeron todos los pacientes hiperten-sos que acudieron a las consultas de cardiología en el pe-ríodo de estudio. El cálculo del tamaño de muestra considerando una dife-rencia de presión arterial de 5% y también una mejoría de 5% en la función endotelial, con un error tipo 1 de 0.5 y un poder de 80% es de 60 pacientes.Para controlar los sesgos de diseño se aleatorizó a los pa-cientes de acuerdo a una tabla de números aleatorios, con-trolados con placebo y a doble ciegas.

Criterios de inclusiónSe incluyeron en el estudio aquellos pacientes que tuvieron cifras mayores o iguales a 140 mmHg la presión sistólica y 90 mmHg la presión diastólica de reciente diagnóstico y no estuvieran medicados y los que a pesar de tomar me-dicamentos antihipertensivos continuaran descontrolados. Igualmente fueron incluidos los pacientes controlados que ingerían atenolol y/o hidroclorotiazida. Los pacientes que estaban tratados con inhibidores de la enzima converso-ra de angiotensina (IECA), antagonistas de receptores de la angiotensina II (ARA II), antagonistas del calcio, se les propuso suspender estos fármacos para ser incluidos en la investigación.

Criterios de exclusiónSe excluyeron del estudio a los pacientes con las siguien-tes condiciones: asma bronquial, diabetes mellitus, bloqueo aurículo-ventricular de 2do grado ó más, hipertensión arte-rial complicada con hipertrofia ventricular izquierda (de-finido por ecocardiografía mediante índice de masa del ventrículo izquierdo y grosor parietal relativo), enferme-dad coronaria, hipertensión arterial secundaria, demencia, alcoholismo y/o drogadicción, epilépticos, pacientes con tratamiento con inhibidores de la HMG CoA reductasa, vitamina C, complejo vitamínico B y los pacientes con ma-croalbuminuria.Los pacientes se asignaron aleatoriamente a dos grupos de tratamiento de acuerdo a una tabla de números aleatorios: un grupo recibió placebo más atenolol y/o hidroclorotia-zida (grupo A) y otro grupo recibió 5 mg de ácido fólico al día más atenolol y/o hidroclorotiazida (grupo B). La dosis inicial de atenolol fue de 50 mg al día y cuando no hubo

control se aumentó a 100 mg, mientras que la dosis inicial de hidroclorotiazida fue de 12.5 mg al día con posibilidad de aumentarla a 25 mg si era necesario. En el caso que no existiera control de la presión arterial a las 6 semanas de tratamiento con el esquema anterior se adicionó un tercer fármaco que de ser un IECA, ARA II o un antagonista del calcio, se excluyó al paciente de la investigación, el cual continuó en la consulta con el intento de tratar. Una vez terminada la investigación, los pacientes continuaron su atención en una consulta del ICCCV.A las 12 semanas de tratamiento se realizó un cruce de los pacientes de la siguiente manera: aquellos pacientes que es-taban asignados al tratamiento con ácido fólico recibieron placebo, mientras que, los pacientes que estaban asignados al grupo del placebo recibieron ácido fólico.Se realizó un control de las cifras de presión arterial y es-tudio de la función endotelial al inicio y a las 6, 12, 18 y 24 semanas de tratamiento.A un observador independiente, ajeno a la etapa de ejecu-ción, se le entregaron los resultados a medida que se fueron obteniendo. En caso de que 6 semanas después del cruce de pacientes no hubiera resultados o estos fueran evidentes, el observador podía dar por terminado el estudio. Es de des-tacar que no hubo necesidad de excluir a algún paciente por estas causas.Las principales variables a utilizar fueron: función endote-lial y presión arterial sistémica.La función endotelial fue evaluada mediante la dilatación mediada por flujo de la arteria braquial. Para la determina-ción de esta variable se siguió el procedimiento de Celerma-jer, empleado por nuestro grupo en estudios anteriores.2,5-7

Se consideró normal un valor de dilatación dependiente del endotelio mayor o igual a 5%. Los pacientes debieron estar en ayunas y sin fumar al menos 8 horas.Las medidas de presión arterial se tomaron en el brazo derecho con el paciente sentado y se hicieron 2 tomas con un intervalo de 2 minutos entre ellas. Se consideró presión arterial elevada cuando las cifras fueron mayor o igual a 140/90 mmHg.La determinación de microalbuminuria se realizó en mues-tras de orina (obtenidas en la consulta inicial, a las 12 y a las 24 semanas), utilizando un método de aglutinación con partículas de látex. La microalbuminuria fue definida como concentraciones de albúmina en orina entre 0.02 y 0.2 g/L.Las concentraciones de PCR fueron determinadas en mues-tras de suero, (obtenidas en la consulta inicial) mediante un método inmunoturbidimétrico de alta sensibilidad: CRPHS (Tina-quant Cardiac C-reactive Protein (Latex) High Sensitive), de la firma comercial Roche Diagnostics. Las concentraciones de PCR fueron expresadas en mg/ L.

Análisis EstadísticoSe hizo una comparación de las variables sexo, edad e ín-dice de masa corporal (IMC: peso en kg/talla al cuadrado) por grupos para determinar la homogeneidad entre ellos.

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Aquí se utilizó la prueba de Mann-Whitney.Para cada variable se estimó la media y la varianza. Estos valores se presentan en tablas y figuras. Los resultados del diseño cruzado se analizaron mediante el análisis de varianza correspondiente. Para cada tiempo de medición se hizo la comparación entre los dos grupos estudiados. Para ello se utilizó la prueba de Mann-Whitney.Se realizó una t de Student para las variables dependien-tes del estudio ultrasónico. Se consideró significativa una p ≤0.05.

Procedimientos éticosLos pacientes participantes en el estudio debieron realizar un consentimiento informado del acuerdo a ser incluido. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Institución.

RESULTADOSEl promedio de edad de ambos grupos fue similar, no exis-tiendo diferencias significativas entre ellos. El sexo femeni-no representó 57.6% de la muestra de estudio. No existiendo diferencias en cuanto al sexo ni al índice de masa corporal. Por lo tanto, los grupos fueron homogéneos en cuanto a la edad, el sexo y el índice de masa corporal. Tabla 1.

TABLA 1.

Variables generales en ambos grupos según edad, sexo e índice de masa corporal

Variables Grupo A Grupo B SignificaciónP <0.05

Edad (años) 47.7 ±5.4 47.6±5.6 n/s

Sexo M: 13 F:18 M:12 F: 16 n/s

IMC (kg/m2) 26.7 ±3.23 27.3 ±4.65 n/s

IMC: índice de masa corporal.

En la consulta inicial, el promedio de la presión arterial sis-tólica (PAS), la presión arterial diastólica (PAD) y la presión arterial media (PAM) era similar en ambos grupos, presen-

tando cifras leves de hipertensión arterial (grupo A: PAS 141.1 ± 5.4 mmHg, PAD 91.9 ± 6.4 mmHg, PAM 108 ± 4.5 mmHg; grupo B: PAS 140.4 ± 7.8 mmHg, PAD 92.8 ± 5.5 mmHg, PAM 108.4 ± 4.8 mmHg). Figura 1.En la misma figura se aprecia como hubo un descenso de las cifras de presión arterial a valores normales del 10.3% de la PAS, del 8.1% de la PAD y del 9.9% de la PAM en el grupo A, así como del 11.3% de la PAS, del 12.4% de la PAD y del 11.9% de la PAM en el grupo B. Este descenso se man-tuvo de manera sostenida hasta el final del estudio, incluso sin tomar el ácido fólico. En ningún caso hubo diferencias

1 s6 s 18 s

A

B

B

A

12 s 24 s

FIGURA 1.

PAS, PAD y PAM (MEDIAS)Comportamiento de la presión arterial sistólica, diastólica y media en ambos grupos de hipertensos. Grupo A: Inicio con placebo más atenolol e hidrolorotiazida. Grupo B: ini-ció con ácido fólico más atenolol e hidroclorotiazida. T1: consulta inicial, T2: 6 semanas, T3: consulta a las 12 mo-mento en que se produce el cruce de los grupos, T4: semana 18 y T5: semana 24. No hubo diferencias significativas entre los grupos.

A: Placebo más atenolol y/o hidroclorotiazida. B: Ácido fólico más atenolol y/o hidroclorotiazida.

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significativas entre ambos grupos (p 0.29, 0.19 y 0.25 para la PAS, PAD y PAM respectivamente).No existieron diferencias significativas entre el diámetro basal de la arteria braquial entre los grupos A y B (p = 0.13). Figura 2. Hubo disminución, aunque no significativa, del diámetro basal de la arteria braquial cuando se midió al ini-cio y al final del estudio en ambos grupos (grupo A: 3.57 mm ± 0.7 mm; 3.54 mm ± 0.7 mm p=0.054; grupo B: 3.44 mm ± 0.6 mm; 3.39 mm ± 0.6 mm p= 0.083).A las 6 semanas de tratamiento el grupo B que comenzó con ácido fólico tuvo una media de dilatación braquial de 6.84% mientras que el grupo A tuvo una media de 4.52% de dilatación dependiente de flujo (p=0.0016). Ambos grupos tuvieron un aumento de la media de dilatación braquial respecto al basal tomado en la semana 1, no siendo signi-ficativo en el grupo A (p=0.22) y significativo en el grupo B (p=0.00036). Figura 3.A las 12 semanas de seguimiento, antes de realizar el cru-ce entre los grupos, aún se mantenía la diferencia. El gru-po que tomó ácido fólico tuvo un porciento de dilatación mayor que el grupo que no lo hizo inicialmente (7.92% vs 5.11% p= 2.72064E-05). Figura 3.A las 18 semanas, después de cruzado los grupos, el grupo

B comenzó el tratamiento con placebo más terapia antihi-pertensiva y el grupo A inició el tratamiento con ácido fó-lico más terapia antihipertensiva. Aunque en el grupo B se mantuvo el efecto vasodilatador dependiente de flujo des-pués de la hiperemia, este disminuyó en un 16.6% respecto al porciento basal de la consulta inicial. En el grupo A hubo un aumento del porciento de la dilatación mediada por flu-jo de 26.6% respecto a la semana 12. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en la semana 18 (p=0.75).A partir de esta fecha y hasta la semana 24 de tratamiento hubo un incremento, aunque no significativo, del porciento de dilatación mediada por flujo en el grupo A y una ten-dencia a disminuir en el grupo B (grupo A: 6.88%, grupo B: 6.66% p=0.59).No hubo diferencias significativas entre ambos grupos cuando se compararon las cifras de microalbuminuria en la consulta inicial, a las 12 y a las 24 semanas (p=0.35, p=0.11 y p=0.07 respectivamente). Sin embargo, al comparar las cifras promedio de microalbuminuria al inicio (grupo A: 0.077 ± 0.10; grupo B: 0.054 ± 0.08) y al final del estudio (grupo A: 0.029 ± 0.025; grupo B: 0.022 ± 0.007), hubo dismi-nución estadísticamente significativa en los resultados del grupo A (p=0.01) y en el grupo B (p=0.04). Figura 4. La me-diana de las concentraciones de PCR, en las muestras obte-nidas al inicio del estudio, fue de 2. 033 (1.101-3.32) mg/L.

FIGURA 2.

LBB (MEDIAS)Diámetro basal de la arteria braquial en ambos grupos en las diferentes semanas de seguimiento. LBB: lumen braquial basal. A: grupo que inició con place-bo, B: grupo que inició con ácido fólico. T1: consulta inicial, T2: 6 semanas, T3: 12 semanas, T4: semana 18 y T5: 24 se-manas). No hubo diferencias significativas entre los grupos (p = 0.13). Diámetro basal de la arteria braquial cuando se midió al inicio y al final del estudio en ambos grupos (gru-po A: 3.57 mm ± 0.7 mm; 3.54 mm ± 0.7 mm p=0.054; grupo B: 3.44 mm ± 0.6 mm; 3.39 mm ± 0.6 mm p= 0.083).

FIGURA 3.

FMDPORC (MEDIAS)Porciento de dilatación de la arteria braquial dependiente de flujo en ambos grupos durante todo el estudio. Grupo A: dilatación vascular a las 6 semanas T2: 4.52% p=0.22. Grupo B: dilatación vascular a las 6 semanas, T2: 6.84% p=0.00036, T3: 12 semanas: grupo A: 5.11% vs grupo B: 7.92% p= 2.72064E-05, T4: semana 18 y T5: semana 24: No hubo di-ferencias significativas entre ambos grupos con tendencia a aumentar en el grupo A.

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En el estudio se encontró una correlación significativa en-tre los valores de la presión arterial media y los valores de microalbuminuria y la media del porciento de dilatación mediada por flujo de la arteria braquial (r=0.52 y r=0.36 respectivamente). Existió correlación significativa entre los valores de PCR y de microalbuminuria obtenidos en la con-sulta inicial (r=0.48 p<0.05).

DISCUSIÓNLa disfunción endotelial se ha descrito como un marcador temprano en el desarrollo de hipertensión arterial y se ha convertido en blanco para la prevención y tratamiento del daño vascular y la aterosclerosis asociada a la hipertensión y otros estados patológicos.8

Los resultados del estudio mostraron un aumento signifi-cativo del porciento de dilatación de la arteria braquial de-pendiente de flujo cuando se administraron 5 mg de ácido fólico a un grupo de pacientes hipertensos comparados con los tratados con placebo. Este efecto dilatador disminuyó cuando se suspendió el fármaco a las 12 semanas, pero se mantuvo por encima del porciento basal al inicio del estu-dio. En el grupo que inicialmente tomó placebo se produjo un aumentó no significativo, respecto al basal, sugiriendo que el tratamiento con betabloqueadores y diuréticos tie-nen poco efecto sobre la dilatación vascular dependiente

de endotelio. Resultado similar muestra Taddei y colabo-radores, quienes refieren que estos fármacos provocan muy poca o ninguna mejoría de la función endotelial.21

En los pacientes de nuestro estudio hubo reducción signifi-cativa de las cifras de presión arterial por debajo de 140/90 mmHg a las 6 semanas de tratamiento, sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los pacientes que to-maron ácido fólico o placebo. Es probable, que al tratarse de pacientes con cifras leves de presión arterial elevadas, sin evidencias de lesión de órgano diana, el efecto del ácido fólico sobre la presión arterial no sea el esperado o que la dosis de ácido fólico no era suficiente. A pesar de no haber descenso significativo de la presión arterial entre los pacientes con tratamiento antihiperten-sivo mas ácido fólico y el grupo de placebo, el hecho de mejorar la función endotelial de manera significativa debe contribuir a disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares futuros, si tenemos en cuenta que la disfunción endotelial es la base del desarrollo del proceso de aterosclerosis. Wit-te y colaboradores refieren que un aumento significativo del porciento de dilatación vascular dependiente de flujo se corresponde con una disminución del 5% del riesgo de enfermedad coronaria.22 Este resultado contrasta con los de un meta-análisis de 12 estudios que reunió a 16 958 parti-cipantes que mostró que el suplemento de ácido fólico no reducía el riesgo cardiovascular, sin embargo, en mas de la mitad de los participantes, la dosis del fármaco era menor de 5 mg al día.23

El efecto sobre la función endotelial parece estar vinculado a la dosis del fármaco, ya que varios estudios señalan que dosis bajas (400-800 mcg al día) no mejoran la dilatación vascular mediada por flujo.24,25

En un meta-análisis se mostró que los suplementos de áci-do fólico, de 5 ó 10 mg al día por 6 semanas, provocaba un aumento de la dilatación mediada por flujo de la arteria braquial y disminuciones modestas de la presión arterial sistólica. De los 8 estudios incluidos en el metaanálisis, 5 de ellos mostraron tendencia a disminuir las cifras de presión arterial sistólica, pero solo 1 tuvo diferencias significativas comparadas con el grupo control.26 En cuanto a la presión diastólica, en 3 estudios hubo una tendencia a la disminu-ción en el grupo de ácido fólico pero sin diferencias signifi-cativas respecto al grupo control.Varios estudios han demostrado que el suplemento de ácido fólico mejora la función endotelial en diversas afecciones, incluyendo hipercolesterolemia27,28, hipertensión arterial29, diabetes mellitus30, enfermedad coronaria31, estados en los que existe hiperhomocisteinemia32, e incluso independiente de la homocisteína19, sugiriendo el efecto protector vascular de las ingestas de altas dosis de este fármaco. En un estudio, donde se administró a bailarinas con disfun-ción endotelial (promedio de dilatación mediada por flujo de la arteria braquial de 2.9% ± 1.5%) 10 mg al día de ácido fólico por 4 semanas, se encontró un aumento significativo de la dilatación mediada por flujo.33

FIGURA 4.

MCALB (MEDIDAS) Comportamiento de las cifras de microalbuminuria al ini-cio, a las 12 y 24 semanas.No hubo diferencias significativas entre ambos grupos (p=0.35, p=0.11 y p=0.07 respectivamente). Hubo disminu-ción estadísticamente significativa al comparar las cifras promedio de microalbuminuria al inicio y final del estu-dio: grupo A: 0.077±0.10 vs 0.029±0.025 p=0.01 y grupo B: 0.054±0.08 vs 022±0.007 p=0.04.

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Evidencias epidemiológicas sugieren que una deficiencia de ácido fólico puede causar hipertensión y se ha reportado asociación negativa con las cifras de PA.34 Observaciones epidemiológicas señalan la relación inversa entre los nive-les de folatos en el organismo, las cifras de presión arterial sistólica y el porciento de dilatación vascular mediada por flujo, lo que justifica el suplemento de ácido fólico.35

El mecanismo primariamente propuesto para explicar el efecto del ácido fólico en la función endotelial fue me-diante la reducción de las concentraciones plasmáticas de homocisteína, a través de su remetilación y conversión a meteonina.36 La homocisteína aumenta el estrés oxidativo por incremento en la producción de anión superóxido, que resulta en disminución de los niveles de ON, condición que está asociada a la HTA.37 Sin embargo, existen otros meca-nismos que no dependen de la acción del ácido fólico so-bre la homocisteina. Se plantean por ejemplo, propiedades antioxidantes que de forma directa pueden disminuir las concentraciones de aniones superóxidos capaces de des-truir la enzima endotelial óxido nítrico sintetasa (ONS), su cofactor tetrahidrobiopterin (BH4) y su producto el ON38, por otro lado determina un incremento de las concentra-ciones de BH4, lo cual incrementa la producción de ON39,40, y finalmente, el ácido fólico puede mejorar directamente la producción de ON por incremento de la actividad enzimá-tica de la ONS ya que contiene un anillo pteridine, el cual es similar a la secuencia estructural hallada en el cofactor BH4. Esta secuencia le permite al ácido fólico unirse a la ONS, por tanto, mimificar al cofactor BH4, resultando en un incremento en la síntesis de ON.41

El presente estudio mostró una disminución significativa de las cifras de microalbuminuria en cada grupo, cuando se compararon las cifras iníciales con las de la 12 y 24 semanas, sugiriendo que al controlar las cifras de presión arterial, se lo-gra disminuir el daño renal. Sin embargo, no hubo diferencias entre los grupos, hubieran tomado o no ácido fólico. La mi-croalbuminuria constituye un marcador subclínico de daño orgánico en la diabetes mellitus y en la hipertensión arterial.42

Tanto la microalbminuria como la dilatación mediada por flujo alterada son expresión de daño endotelial.42 En nues-tro estudio no hubo correlación entre estas dos variables, similar a los resultados de otros autores.43,44 Los datos su-gieren que no existe conexión entre ellos o la disfunción endotelial precede al daño glomerular. Es necesario señalar que las cifras promedio de microalbuminuria al inicio, en ambos grupos, estaban ligeramente elevadas, lo que pudo influir en la no correlación.Las concentraciones basales de PCR encontradas son una evidencia de la inflamación de bajo grado presente en los pa-cientes con HTA, y se corresponden con valores de mediano riesgo cardiovascular, característicos de pacientes con pocos factores de riesgo como los incluidos en el presente estudio.10 Otros autores han reportado concentraciones elevadas de PCR en pacientes con hipertensión arterial y se ha considerado el papel de la inflamación en el desarrollo de hipertensión.45

Los resultados del presente estudio coinciden con los de otros autores que reportan que niveles elevados de PCR se asocian con microalbuminuria, independientemente de dia-betes, hipertensión y otros potenciales confusores.46 Estos hallazgos sugieren que la inflamación vascular, evaluada por los niveles de PCR, puede contribuir a la enfermedad renal y cardíaca temprana y refuerzan la hipótesis de que la inflamación vascular puede ser un determinante de microal-buminuria.46,47 También es posible que el daño endotelial in-ducido por la hipertensión, pudiera estar relacionado con la elevación de estos dos marcadores, pero, dado el diseño de la investigación, no es posible hacer inferencias de causalidad.Los factores de riesgo tradicionales como los que se defi-nen en el estudio Framinghan, han mostrado resultados in-consistente al predecir eventos cardiovasculares cuando se aplica a diferentes poblaciones y predicen el desarrollo de enfermedad coronaria en un 25 a 50% de los casos.48

Kitta y colaboradores en un estudio reciente, mostraron que la persistencia del deterioro de la función endotelial en pacientes con enfermedad coronaria, constituyen un fuerte predictor de eventos cardiovasculares.49

Sería importante conocer si tratando a pacientes con disfun-ción endotelial con 5 mg al día de ácido fólico, se pudiera disminuir el riesgo cardiovascular, sobre todo cuando se trata de pacientes hipertensos con cifras leves de presión arterial. Los procesos inflamatorios y el estrés oxidativo inducen disfunción endotelial, constituyendo una premisa importante para el desarrollo de ateroesclerosis y de hiper-tensión arterial. Por esta razón no debe abordarse el trata-miento de esta enfermedad solamente con reducir las cifras de presión arterial. El manejo de la disfunción endotelial puede ser clave en el tratamiento de la hipertensión arterial.

CONCLUSIONESEn pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial leve, 5 mg al día de ácido fólico no provoca disminución signi-ficativa de las cifras de presión arterial cuando se compara con placebo. Sin embargo, el grupo de pacientes al que se le administró el ácido fólico, tuvo una dilatación mediada por flujo de la arteria braquial en respuesta a hiperemia, signi-ficativamente mayor que el grupo que no lo ingirió. Existió correlación significativa entre las cifras de presión arterial media, las cifras de microalbuminuria y el porcentaje de di-latación vascular mediada por flujo. La proteína C reactiva se correlacionó efectivamente con la microalbuminuria.Para establecer la predicción de riesgo cardiovascular de este proceder no invasivo requiere extender el estudio a pa-cientes hipertensos con mayores cifras de presión arterial.

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