Continuación de Inmunosupresores:

Ciclofosfamida: Pertenece a un grupo de fármacos llamado antineoplásicos de tipo alquilante,

clásicamente todas las células linfoides son sensibles cuando se administra en el momento de

máxima división celular; lo que pasa es que este influye tanto en la serie linfoide como en la

mieloide, entonces hay mayor probabilidad de procesos infecciosos. Los linfocitos B son más

sensibles.

Farmacocinética:

Tienen una Biodisponibilidad oral superior al 75%.

Poca unión a proteínas plasmáticas

T½ variable entre 4 y 14 horas.

Menos del 20% se elimina vía renal, aun así la insuficiencia renal puede aumentar la T½ de eliminación.

La ciclofosfamida tiene algunos metabolitos como la acroleína, el cual no es

inmunosupresor, pero se acumula en la vejiga urinaria y puede producir cistitis hemorrágica.

Para evitar esto se usan compuestos ricos en grupos –SH, como el mesna

(mercaptoetanosulfonato sódico). Podría terminar dando cáncer a este nivel.

Efectos adversos:

• Náuseas, vómitos

• Toxicidad de médula ósea

• Alopecia

• Cistitis hemorrágica

• Cáncer de vejiga

• Infertilidad

• Teratogénico

Usos terapéuticos

• Prevención de rechazo de trasplante

(Médula ósea)

• Granulomatosis de Wegener.

• Artritis reumatoide.

• Lupus eritematoso sistémico.

• Nefropatía lúpica.

• Síndrome nefrótico idiopático

(cuando no responde a esteroides).

Micofenolato de mofetilo: Es reciente, de hace unos 10 años, se convierte en hígado en su

metabolito activo que es el ácido miclofenólico, lo que hace es inhibir la inosina monofosfato

deshidrogenasa (IMPDH), la cual es crucial en la biosíntesis de novo de las purinas, y estas son

importantes para la producción y replicación del ADN. Entonces se inhibe la proliferación de

linfocitos T helper. También interfiere con la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular,

mediante la inhibición de moléculas de adhesión como la selectina E, selectina P e ICAM-1.

Indicaciones: Lo vamos a usar en momentos en que la respuesta inmunológica es excesiva o para

evitar rechazos.

• Nefritis lúpica: En el país se da primero Ciclofosfamida, por una cuestión de costos. Este se

da en caso de que nos falle la primera, o en casos donde pensemos que podemos causar

infertilidad no deseada.

• Vasculitis.

• Granulomatosis de Wegener.

• Enfermedad pulmonar intersticial por esclerodermia sistémica: la idea es impedir que los

linfocitos T realicen sus efectos.

• Los nefrólogos lo usan para evitar rechazo de trasplante. Los trasplantes empiezan en los

años 60s y se observaba como la persona se trasplantaba y lo rechazaba. Ahí se hicieron

los primeros trasplantes de corazón. En los 80s-90s aparece la opción de la

inmunosupresión. En Costa Rica ya se hizo el primer trasplante de intestino.

Ciclosporina Luego aparece la ciclosporina, que es aislada del Tolypocladium inflatum gams, se va a tener

acción sobre los linfocitos no sobre la serie mieloide, entonces se va a tener menos problemas

infecciosos. Entonces, básicamente lo que van a hacer es inhibir la activación de los linfocitos T –

CD4 (helper), y suprimir algunas respuestas mediadas por anticuerpos, dependientes de la

activación de linfocitos Th2; se utiliza desde fases muy tempranas.

Indicaciones: Para suprimir la respuesta citotóxica mediada por células

• Rechazo de injertos y trasplantes

• Injerto contra huésped (Trasplante de médula ósea)

• Enfermedades autoinmunes (LES, Artritis reumatoide)

Entonces, básicamente, se fija selectivamente a una inmunofilina, en este caso la Ciclofilina, lo que

la diferencia del Tacrólimo es la inmunofilina a la que se fija. Estas inmunofilinas pertenecen a la

superfamilia de rotamasas que participan en el plegamiento de proteínas implicadas en el

crecimiento celular.

Cuando el linfocito T cuando interactúa con macrófagos, que son células presentadoras de

antígenos, hay una serie de transcripciones en el núcleo que lleva a activar genes que van a

producir una respuesta inmune, por ejemplo a producir Interleucina 2, que promueve el

crecimiento de los linfocitos T y activa la proliferación de linfocitos B, por lo tanto va a haber

inmunidad celular y humoral. El complejo ciclosporina-ciclofilina se une a la calcineurina e Inhibe

su actividad de fosfatasa, impide que el NF-ATc ingrese al núcleo y bloquea la transcripción de

genes que han de expresar linfocinas, especialmente IL-2. La ciclofilina lo que permite es por lo

tanto inhibir la proliferación y diferenciación de linfocitos T.

A continuación se presenta vías de transcripción genética, que se emplean en farmacología. Por

ejemplo, en la artritis reumatoide se emplea para inhibir la transcripción de TNF. En la imagen se

presenta la ciclosporina y el tacrólimus, que inhiben a la calcineurina. En este caso, en ambos

casos, interfieren con factores de transcripción de la vía de la calcineurina que resultan en la

disminución de la síntesis de la IL-2. En consecuencia, la respuesta inmunológica no es completa.

La ventaja de estos inmunosupresores es que sólo interfieren sobre la línea celular linfoide, no

contra la mieloide, conservando los componentes celulares de la respuesta innata.

Ciclosporina

Administración oral o IV.

La fórmula oral es una microemulsión. Porque es una sustancia liposoluble, así que la microemulsión mejora la absorción. Aun así la absorción es de un 50%, y además los niveles séricos varían mucho. Es necesario tener en cuenta que los alimentos ricos en grasas pueden reducir ligeramente su biodisponibilidad. También es necesario saber que no se puede consumir con jugo de toronja. Todo cobra mucha importante si se sabe que presenta variabilidad farmacocinética intra e interindividual, y un estrecho intervalo terapéutico.

Tmax de 1-1,5 horas. Rápida distribución en sangre.

t½ de 25 – 30 horas. Lo que permite una administración de dos veces al día.

98% de unión a proteínas.

De hecho, es necesario medir los niveles séricos. Me interesa medir los niveles pasadas a las 2h de la administración, para saber si la absorción es buena evaluando los niveles máximos.

Una vez ingerido forma micromicelios que pueden ser absorbidos aunque no haya secreción biliar.

Metabolismo hepático. Oxidación por citocromo P – 450.

Eliminación principalmente biliar, 6% renal y por leche.

Niveles terapéuticos: 100 – 200 ng/ml (no tan importante).

Aplicaciones terapéuticas o Prevención de rechazo de trasplantes. Como en trasplante de: riñón,

corazón, hígado, páncreas, y médula ósea. o Enfermedades autoinmunes. o Uveítis no infecciosa, resistente a corticosteroides. o Psoriasis grave, y la artropatía derivada. o Dermatitis atópica grave. o Síndrome nefrótico primario. o Artritis reumatoide. o Nefropatía lúpica.

Efectos adversos o No es mielodepresora. o No frena el crecimiento óseo en niños. o No es teratogénica (a diferencia de muchos otros inmunosupresores). o Nefrotoxicidad. A pesar que se usa en transplante renal. o Hipertensión (50%) asociada a retención de líquidos. o Hipertricosis (15 – 20%). o Hiperpotasemia (25%). o Hepatotoxicidad. o Reacciones gastrointestinales. o Temblor y parestesias (disestesias). o Hiperplasia gingival. o Hiperglicemia. o Hiperlipidemia. o Hiperuricemia (importante).

Tacrólimo

Macrólido obtenido de Streptomyces tsukubaensis.

Inmunosupresión similar a ciclosporina.

Se une con inmunofilinas. Proteínas fijadoras de FK (FKBP).

100 veces más potente para inhibir IL-2 e IFNγ.

Se administra VO o IV.

Biodisponibilidad oral muy variable, similar a la ciclosporinas.

Metabolismo hepático. Citocromo P-450.

Excreción biliar.

Usos terapéuticos: trasplante, psoriasis y uveítis.

Efectos adversos. o Nefrotoxicidad. o Hepatotoxicidad. o Neurotoxicidad. o Hipertensión arterial o Hipercolesterolemia. o Diabetogénico, por inhibición de síntesis y secreción de insulina.