6.- antibioticos ii - cti · · 2016-04-29antibioticos parte ii. clasificación de los...
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Acerca de la prescripción óptima de algunos antibióticos en el paciente crítico
Semestre Postgrado Sepsis e Infecciones graves 2016
Prof. Agreg. Medicina Intensiva Dra. G. Rieppi
Facultad de Medicina UDELAR
ANTIBIOTICOS PARTE II
Clasificación de los antimicrobianos
• Beta lactámicos
• Beta lactámicos + inhibidores de beta lactamasas
• Aminoglucósidos
• Fluorquinolonas
• Macrólidos
• Glicopéptidos
• Polimixinas
• Linezolid
• Estreptograminas
• Clindamicina
• Metronidazol
• Otros
Los integrantes de un mismo grupo de antimicrobianos no son siempre útiles para determinado microorganismo.
Selección del antibiótico
• Microorganismo/s sospechado ó confirmado microbiologicamente
– Tipo: comunitaria ó nosocomial
– Localización del foco infeccioso a tratar.
– Presencia de bacteriemia.
– Infección por aerobios, anaerobios o mixtas.
– Patrones de resistencia locales
– Tratamiento ATB previo.
• Vinculadas al paciente
– Edad, diabetes, EPOC, IRC, etc
– Neutropenia
– Tratamiento inmunosupresor
Base racional en la selección de tratamiento inicial en pacientes en que se sospecha NAV
Trouillet JP et al. Am J Resp Crit Care Med 1998; 157:531-539
• DURACIÓN ARM > 7 DÍAS
OR = 6
• USO PREVIO ATBOR = 13.5
• USO ATB AMPLIO ESPECTRO(CEF3ª, 4FQ, y/o IMI)
OR = 4.158.6%12.5%30%0%
Total
MR
3.9%0%0%0%Steno.
malth.
19.7%3.1%5%0%SAMR
13.2%3.1%5%0%
Acinet.
bauma
nii
21.7%6.3%20%0%
Ps.
aerug.
VM >7
SI atb
VM >7
NO atb
VM < 7
SI atb
VM < 7
NO atb
MO más frecuentes en CTIque debemos conocer y saber tratar
Cocos aerobios gram + • Neumococo• SAMS• SAMR• Enterococo (y VRE)BGN no fermentadores• Acinetobacter (incluyendo
multiresistentes y panresistente)
• Ps. aeruginosa (otras Pseudomonas)
• St. Malthophilia
Enterobacterias• Klebsiella spp• Enterobacter spp• E coli
• Serratia
• Proteus
Exigentes• Haemophilus sppHongos• Candida albicans
• Candida no albicans
Gram negativos in CTI
No hay agentes antibacterianos para la
cobertura simultánea con seguridad de
Acinetobacter sp., Ps. aeruginosa y
enterobacterias productoras de BLEE.
AMINOGLUCÓSIDOS
Volviendo al futuro (“back to the future”): usando aminoglucósidos nuevamente
y como emplearlos de forma óptima
Drusano GL Clin Infect Dis 2007;45:753-60
En la era de la resistencia: los
aminoglucósidos se han comenzado a
emplear nuevamente en pacientes con
infecciones graves por MO MR
Pueden ser empleados en forma segura por tiempo limitado y con dosis apropiadas
OBJETIVO
Eficacia terapéutica con la menor toxicidad
Espectro antibacterianoalgunas diferencias entre aminoglucósidos
• Muy activos contra BGN aerobios– Enterobacterias:Gentamicina: especialmente para algunas especies de Serratia
Amikacina: es activa para muchas enterobacterias
– BGN no fermentadores:Ps aeruginosa: gentamicina,* amikacina
Acinetobacter: gentamicina*
• Bacterias Gram positivas (menor actividad): no usar como monoterapia– Staphylococcus sp: gentamicina– Enterococo y Listeria monocytogenes: solo junto a beta lactámico
buscando sinergia
(*) Mejor tobramicina pero no hay en Uruguay
En pacientes críticos
para tratar BGN (aún con CIM bajas)
no usar AG como monoterapia.
Tratamiento combinado con AG ¿Cuáles son los beneficios potenciales?
La liberación de endotoxina por grandes inóculos de bacterias Gran negativas es mucho menor con AG que
con Beta lactámicos.
La reducción en la liberación de endotoxinas puede contribuir a la disminución de la mortalidad precoz
observada
en pacientes en shock tratados con plan ATB combinado
PENETRACIÓN TISULAR
Peritoneo– Baja penetración en ambiente ácido (abscesos, infección peritoneal)
– En tratamiento empírico de IAI de la comunidad de segunda elección*, en alérgicos a beta-lactámicos.
– En peritonitis hospitalaria se pueden administrar de acuerdo a MO encontrados y estudio de sensibilidad.
*En Uruguay E coli R aprox 15% a ciprofloxacina
PENETRACIÓN TISULAR
NAV
Están incluidos en todas las guíasPenetración al fluido de la capa epitelial alveolar 32 – 54% de la concentración sérica
Clinical practice guidelines for HAP and VAP
Can J Infect Dis Med Microbiol 2008
PENETRACIÓN TISULAR
Pobre penetración al SNCHidrofílicos, peso molecular alto y en particular estrecho
margen terapéutico NO SE LOGRAN CONCENTRACIONES EFECTIVAS
EN EL SNC
Administración intratecalAmikacina 30 mg/díaGentamicina 5 mg/día
Efectos adversos: pérdida temporaria de la audición, convulsiones, meningitis aséptica y eosinofilia en LCR
AMINOGLUCÓSIDOS
Son la quintaescencia de agente bactericida concentración-dependiente
La eficacia terapéutica se relaciona con la Cmax.
Mecanismo de acción: diferentes mecanismos pero el principal sitio de acción es a nivel citoplasmático.
Efecto postantibiótico: efecto que aumenta con dosis altas
Nefrotoxicidad (reversible) y ototoxicidad (reversible con suspención precoz) y se relacionan a:concentración valleduración del tratamiento
Bloqueo neuromuscular: raro
Craig WA Optimizing aminoglycoside use. Crit Care Clin 2011 ; 27:107-121
• Unión a proteínas séricas muy bajo
• Se distribuye principalmente en el LEC.
• El Vd es alto en pacientes con sepsis,
quemado grave, fiebre, ICC y peritonitis
56 0%35 ± 9GRUPO 3
15mg/Kg/día
90 76%72 ± 18GRUPO 2
30 mg/Kg/día
95 39%57 ± 10GRUPO 1
25 mg/Kg/día
CL creat. promedio
Al día 28
% pac.
> 60 µg/ml
C max. [plasma] 1 h
Pacientes con sepsis severa/shock séptico. Niveles iniciales de creatinina sin diferencias signif. entre gruposGrupo I y II tratamiento por 5 días. Grupo III tratamiento 10 días promedio
AminoglucósidosTOXICIDAD RENAL MENOR CON UNA DOSIS DIARIA
Los aminoglucosidos son filtrados a nivel glomerular
El sitio de nefrotoxicidad: célula epitelial del túbulo proximalEL PROCESO DE TRANSPORTE ACTIVO: por lo que la TOXICIDAD ES
SATURABLEPOR ESTO LA DOSIS ÚNICA DIARIA DISMINUYE LA CAPTACIÓN DE LA
MOLÉCULA EN LA CÉLULA EPITELIAL DEL TRPLA DOSIS ÚNICA DIARIA DISMINUYE LA NEFROTOXICIDAD
PROBABILIDAD DE TOXICIDAD RENAL AUMENTA CUANDO SE DAN POR MÁS DE 7 DÍAS AMIKACINA Y 5 DÍAS GENTAMICINA
La administración simultánea de vancomicina (u otro nefrotóxico) aumenta la posibilidad de nefrotoxicidad
Otros aspectos a considerar en la prescripción de los aminoglucósidos
• Amikacina NO se puede administrar en
forma simultánea con piperacilina-
tazobactam ni con penicilina
• 40-50% de los aminoglucósidos son
eliminados en una hemodiálisis de 6 horas
SOBREPESO/OBESIDADAMIKACINA: ATB hidrofílico y de pH 9.5 - 12
Se calcula según el peso corporal ajustado:
– Peso ideal + 40% del exceso de peso corporal en obesos
– Ajuste similar para los que están por debajo del peso ideal
ANTIMICROBIANOS CONTRA ANAEROBIOS
INFECCIONES POR ANAEROBIOS
Habitualmente involucrados:
• Absceso y empiema subdural• Odontogénicas• Sinusitis, otitis media y mastoiditis crónicas• Espacios del cuello• Neumonía por aspiración• Absceso pulmonar y empiema pleural• Abscesos piogenos del hígado• Peritonitis secundaria y abscesos• Infección de HQ de PO intestino y
ginecologicas• Salpingitis, endometritis, abscesos
tuboováricos• Mordedura/picadura de humanos y animales• Úlceras de pie (especialmente diabéticos)• Úlceras de decúbito• Celulitis a anaerobios, mionecrosis
clostridial, y no clostridial, mionecrosisestreptococos anaerobios, fascitisnecrotizante
• Osteomielitis crónica• Actinomicosis• Colitis asociada a Clostridium dificile
• Infecciones por catéter (algunas)
Infecciones en las que anaerobios rara vez están involucrados:
• Meningitis• Sinusitis y otitis media aguda• Faringitis• Bronquitis• Colecistitis aguda• Peritonitis primaria• Pielonefritis, cistitis• Osteomielitis aguda
ANAEROBIOS 5 grupos que explican el 75% de las infecciones clínicamente
importantes que involucran anaerobios
• Bacteroides sp (especialmente B fragilis)
• Prevotela y Porphyromonas
• Fusobacterium nucleatum
• Peptoestreptococcus
• Clostridium perfringens y otros Clostridium
ANAEROBICIDAS¿cuando integran el plan antibiótico?
• Microbiología:– Identificación por Gram: flora mixta o presencia de flora aerobia y anaerobia
– Ausencia de crecimiento en los cultivos de rutina
– Patrones de susceptibilidad “in vitro”: no se hace de rutina en el Laboratorio
• Tratamiento orientado por:– El tipo de infección: habitualmente involucra anaerobios
– Administrar ATB activos contra anaerobios habitualmente involucrados en esa
localización
JUNTO CON APROPIADO CONTROL DEL FOCO
METRONIDAZOL
METRONIDAZOL
• Bacteriodes, fusobacterias y clostridios
• Muy activo contra bacterias anaerobias Gram negativas (como B fragilis) y bacterias anaerobias Gram positivas (como C difficile)
• Tasas de resistencia aún bajas: hay reportes de disminución de sensibilidad y de mecanismos de resistencia (disminución de la captación por la célula y reducción en la eficiencia de sus efectos intracelulares).
Es aún el estándar para el tratamiento de infecciones anaerobias
METRONIDAZOL
• Baja unión a proteínas: < 20%
• Metabolizado en hígado
• Concentración similar al plasma en LCR y saliva
• Concentración bactericida en abscesos
• Efectivo para infecciones por anaerobios: intraabdominales, ginecológicas, endocarditis, neumonía, partes blandas, infecciones de boca y odontogénicas
• No es efectivo contra bacterias aerobias
METRONIDAZOLPrescripción
• Es un antibiótico concentración efectivo
• En las guías ahora se sugiere:– 500 mg cada 6 hrs ó 1500 mg en una dosis cada 24 hrs
CID 2010; 50:133-164
• En infecciones intrabdominales/pelvianas y pie diabético:
Metronidazol 1 gr dosis una vez por día: tiene ventajas PD y farmacoeconómicas.
Wang et al. J. Chemother 2007:19(4):410
METRONIDAZOL EN SNC
Es un compuesto pequeño, lipofílico que se une poco a proteínas
Buena penetración en la BHE y penetra bien en los abscesos:
Forma parte del plan ATB empírico para el tratamiento empírico de los abscesos cerebrales bacterianos
CLINDAMICINA
CLINDAMICINAEspectro de acción
ANAEROBIOS:
Activa contra cocos Gram positivos: Peptostreptococcus y Peptococcus niger (hay
cepas resistente)
Bacilos Gram positivos no esporulados: Actinomyces, Propionibacterium, Clostridium
(exceptuando Clostridium difficile)
Bacilos Gram negativos: Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y especies de
Fusobacterium. SE HAN AISLADO CEPAS RESISTENTES DE Bacteroides fragilis
AEROBIOS:
Cocos Gram +: Streptococcus incluyendo Streptococcus beta hemolítico del grupo A
(S.pyogenes) B (S. agalactiae), C y G, Strepcoccus microaerófilos y casi todas las
cepas de S. pneumoniae y S viridans. Es activa contra Sams y S epidermidis.
TODOS LOS ENTEROCOCOS SON RESISTENTES.
Bacilos Gram +: Coyinebacterium, Nocardia, Actinomyses, Bacillus antracis
Bacilos Gram negativos SON RESISTENTES, salvo excepciones como algunas cepas
de H. influenza
CLINDAMICINA
• IN VITRO: puede ser bactericida dependiendo del MO y las condiciones de crecimiento
• Inhibe el desarrollo de biofilms de glycocalix por estafilococo dorado
• Inhibe la adherencia a las células que tiene el estafilococo dorado (vía fibronectina)
• En el síndrome de shock tóxico estreptocócico y estafilocócico, inhibe completamente la producción de toxina producida por estos MO (tanto en la fase de crecimiento, como estacionaria)
CLINDAMICINA
Es un antibiótico “bacteriostático” que se puede considerar una alternativa a dosis máximas en el tratamiento de infecciones a Gram +:
meningitis, endocarditis, osteomielitis
Pankey GA CID 2004;38:864
CLINDAMICINA EN SNC
• A pesar de ser un compuesto lipofílico, como es una molécula mediana y con alta unión a proteínas, se haconsiderado pobre su penetración al SNC.
Pero:• Se alcanza concentración terapéuticas después de una
dosis de 1200 i/v mg aún sin meninges inflamadasAntimicrobial Agents Chemother 1998;42:3014
Se puede emplear a altas dosis en infecciones del SNC por micro-organismos susceptibles
CLINDAMICINA EN PERITONEO
No se recomienda su empleo en peritonitis debido al incremento de resistencia del grupo B fragilis
CLINDAMICINA EN OSTEOMIELITIS
En hueso infectado hay una mala penetración de los ATB por disminución de la vascularización
En osteomielitis importa– Adecuado debridamiento– Administrar ATB al cual en MO es sensible
Inhibe desarrollo de biofilms por SA y la adherencia via fibronectina del SA a las células.
La clindamicina tiene buena penetración ósea y es un antibiótico apropiado
para el tratamiento de osteomielitis a Gram positivos
CLINDAMICINA
• La dosis que se administra habitualmente en el paciente crítico es de 2.400 mg/día, dividido 4 dosis. Dosis máxima 4.800 mg/ día
• Pasar en infusión de 30 a 40 minutos.
• En la disfunción hepática moderada o severa reducir la dosis a la mitad. Si además tiene insuficiencia renal, la dosis es aún menor.
PENICILINA
PENICILINA G CRISTALINA
• Activo:
– Streptococcus A,B,C,G, neumococo, Listeria monocitogenes, S. mileri, S fecalis. S. viridans (ojo hay resistentes).
– Mayoría de los anaerobios menos B. fragilis
– Gram negativos: Pasteurella multioxida, Neisseria meningitidis.
– Muy sensibles: Treponema palidum y Burkolderia burgdorferi (enf. de Lyme)
• Distribución amplia: pulmón, hígado, riñón, músculo, hueso, placenta, bilis– Niveles bactericidas en inflamación: pleura, peritoneo, sinovial, oído
medio– En meningitis (aumenta penetración y disminuye reabsorción): no se
emplea en MEAS por neumococo con resistencia intermedia a peni)
• Dosis:
– Efectividad: TIEMPO DEPENDIENTE– 2 – 4 horas c/4 hrs. En perfusión corta o infusión
PENICILINA G CRISTALINA
Indicaciones:
– Erisipela
– EI en válvula nativa a S. viridans y S. bovis (salvo CIM ≥ 1)
– Indicaciones asociada a otros antimicrobianos:• Sepsis de partes blandas (celulitis necrotizante); inf. espacios celulosos interaponeuróticos de cabeza y cuello (clindamicina + cobert. Gram negativos)
• Shock tóxico estreptocóccico asociada a clindamicina• Absceso pulmonar polimicrobiano-empiema por aspiración flora bucal: asociar a otro anaerobicida + cobertura para Gram negativos
• Sepsis puerperal: se agrega penicilina si se sospecha o confirmapresencia de estreptococos o Clostridium
PENICILINAS RESISTENTES A PENICILINASASOXACILINA, DICLOXACILINA, CLOXACILINA
Activas frente a estafilococos productores de betalactamasas
Mantienen actividad frente a estreptococos
AMPICILINA
AMPICILINA
• Espectro de acción:– Enterococo fecalis– Neumococo: cepas resist. a penicilina deben considerarse resist a
ampicilina– Activa contra: meningococo, Listeria monocitogenes, H. influenza.– Anaerobios: peptoestreptococo, fusobacterium,actinomyces, clostridium
(no difficile)– Enterobacterias (aunque algunas antes sensibles como E. coli son
ahora resistentes)– Actúa contra SAMS asociada a sulbactam.
• Buena distribución en: LCR, pleura, articulaciones, peritoneo, orina
• Sola (o combinada buscando sinergia) solo en tratamientoespecífico
AMPICILINA
• Indicaciones:
– Infecciones a Haemophilus sp muy eficaz (asociar sulbactam, 15% cepas BL +)
– Neumonía a neumococo (en NACG + macrólidos)– Meningitis a Listeria monocitogenes (18 - 24 gr. día) + gentamicina. (ó STX).
– EI válvula nativa a enterococo (12 – 18 gr día) + gentamicina. Útil también para S.viridans
– Asociada a otros antimicrobianos: infecciones abdominales en las que se aisla enterococo sensible
– Colangitis aguda séptica (+ sulbactam). En Uruguay se sigue usando pero no esta en las guías IDSA 2010.
SULBACTAM
SULBACTAMInhibidor de betalactamasas con actividad antibacteriana propia
• Inhibe betalactamasas por plásmidos que pueden poseer S. aureus, Haemophilus influenza. M. catarrhalis, especies de bacteroides y algunas enterobacterias.
• Moderadamente activo contra Bacteroides fragilis.
• ACTIVO CONTRA Acinetobacter
No emplear en monoterapia en sepsis severa
nosocomial o de la comunidad
SULBACTAM
• En Uruguay se comercializa asociado a:– Ampicilina (ampolla con ampi 1 gr.: sulb 0.5 gr)
– Cefoperazona (amp. con cefop 1 gr/sulb 1 gr) OJO no usar en dosis elevadas
• Buena penetración en fluidos del organismo: en peritoneo llega a 90%
• Poca penetración al espacio subaracnoideo aún con meninges inflamadas: solo uso en dosis elevadas
PIPERACILINA - TAZOBACTAM
PIPERACILINA (P) – TAZOBACTAM – (T)Ureidopenicilina + IBL
• Espectro de actividad:– Enterobacterias– Enterococo fecalis, estreptococos (incluyendo neumococo).
Cubre SAms– Ps. aeruginosa y otras Pseudomonas sp.– Poco activa contra Acinetobacter. Inactiva frente a S. Malthophilia
– Varios anaerobios: B fragilis, Fusobacterium, Peptoestreptococos, Clostridium
• El tazobactam inhibe betalactamasas (IBL), aunque no sobre todas las BL inducidas por antibióticos.
• No agrega espectro antibacteriano a piperacilina.
• Distribución buena en todo el organismo pero POBRE concentración en LCR
First-dose and steady-state population pharmacokinetics and pharmacodynamics of
piperacillin by continuous or intermittent dosing in critically ill patients with sepsisJ. Roberts Internal J Antimicrobial Agents 2010: 35: 156
34423436IC 8 gr/d
4824126horas
Infusión en 30 min (dosis
intermitentes) DI
4174587130DI 12
gr/d
642130´hrs
%T/CIM: 100% CIM 16 µg/ml y
65% CIM 32 µg/ml
%T/CIM: 62% CIM 16 µg/ml y
39% 32 µg/ml
CEFALOSPORINAS
CEFALOSPORINAS 1ª GENCEFAZOLINA/CEFRADINA
• Espectro de acción:– Activas contra SAMS
– La mayoría de cocos gram positivos con la excepción de enterococo, SAMR y
ECN
– La mayoría de los anaebios de la orofaringe
– Activa contra M. catarrhalis y algunas enterobacterias (E coli, K pneumoniae, P
mirabilis)
• Distribución buena en casi todos los tejidos. NO PENETRAN LA BHE
• DOSIS:– CEFRADINA: 1 – 3 gr cada 6 horas (diluida en suero). En EI a SAMS u otra
infección grave máximo 18 gr. día.
– CEFAZOLINA: 1 – 2 gr cada 8 horas (máximo 6 gr. día)
• Indicaciones:– Si no se cuenta con isoxazalil penicilinas (oxicilina, cloxacilina) son los fármacos
de elección para tratamiento de infecciones a SAMS.
CEFALOSPORINAS 2ª GENERACIÓNCEFUROXIME
• Eficaz:– SAMS, neumococo y algunas enterobacterias (E coli, Klebsiella y
algunas cepas de Enterobacter)
• Dosis:– 1.5 gr cada 8 horas
• Indicaciones:– NAV temprana en el paciente con IEA
CEFALOSPORINAS 3ª GEN
CEFTRIAXONA/CEFOTAXIMEDe elección contra neumococo,
meningococo
Actúa contra enterobacterias de la
comunidad y H. influenza
No se recomienda para tratar infecciones
a SAMS
No actúan sobre BGN NF
CEFTRIAXONA: 2 – 4 gr/día
CEFOTAXIME: 4 – 12 gr/día (interv. de 4
– 6 hrs.) En SNC hasta 24 gr/día
Indicaciones:
– MEAS
– NACG (cefotaxime) asociado a macrólidos
CEFOPERAXONA/CEFTAZIDIME(“antipseudomonas”)
Muy poca actividad contra cocos Gram +
Enterobacterias
Ps. Aeruginosa
Distribución buena en los tejidos, menor en encéfalo y meninges
CEFTAXIDIME:
En sepsis 6 gr/día (en perfusión en particular cuando CIM alta o no se conoce)
CEFOPERAZONA:
2 gr cada 8 – 12 hrs.
Excreción biliar: modif. flora intest. Normal. Plaquetas: dism. número y adhesividad
CEFTAZIDIME
CEFALOSPORINA 4ª GENCEFEPIME
• Espectro de acción: – Contra Gram –
• H. influenza, N. Gonorrhoeae, N meningitidis
• Activo contra enterobacterias
– Activo contra Ps aeruginosa (menos activo que ceftazidime contra otrasPseudomonas y S. maltophilia)
– Contra Gram +• Activo contra estreptococos y SAms
• No actúa sobre neumococo resistente, SAmr, enterococo.
• Penetra en SNC
• Dosis: 2 gr. cada 8 horas. Se ajusta en insuficiencia renal
Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con
CEFTRIAXONA(1) - CEFOTAXIME
• SAMR ó SCNMR
• Enterococos
• K. pneumoniae, P.mirabililis u otras enterobacterias productoras de BLEE
• E. cloacae, Citrobacter freundii, Serratia spp u otros prod. de cefalosporinasas cromosómicas
• Ps. aeruginosa
• Acinetobacter spp
• Candida spp.
(1) Ceftriaxona por su excreción biliar, selecciona cepas productoras de BLEE con más frecuencia que cefotaxime. Se desaconseja el uso de ceftaxidime luego del fracaso de estas C3G, ya que comparten mecanismos de resistencia.
Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con
CEFTAZIDIME
• SAMR – SAMS - SCNMR-SCNMS
• Enterococo
• Neumococo
• Estreptococos grupo viridans
• Prod de BLEE con actividad ceftazidimasa
• P aeruginosa ó Acinetobacter spp.
• Candida spp.
Recordar que ceftaxidime carece de actividad sobre cocos gram
positivos
Los BGNNF resistentes a ceftaxidimeson también a PIPTAZ y otras cefalosporinas combinadas ó no IBL
Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con
CEFEPIME
• SAMR – SCNMR
• Enterobacterias productoras de BLEE
• P. aeruginosa o Acinetobacter (1)
• Candida spp.Los BGNNF resistentes a cefepime lo
son también a ceftazidima y piperacilina - tazobactam
CARBAPENEMS
CARBAPEMENSIMIPENEN - MEROPENEM
• Bactericidas de amplio espectro, aunque del mismo grupo un microorganismo puede ser sensible a uno de ellos y no al otro
• Tratamiento empírico solo frente a una infección grave en la que se sospechen microrganismos MR.
• Específico solo si es la única opción terapéutica.
• Actúan contra: enterobacterias, BGN no fermentadores (salvo S malthophilia y Bulkorderia cepacea que tiene resistencia intrínseca).
• Tienen actividad contra casi todos los anaerobios, SAms, neumococo, meningococo, Haemophilus, enterococo fecalis, pero desaconsejamos su uso cuando hay otra buena opción terapéutica para estos MO.
CARBAPENEMS
• Escaso efecto inóculo: algo más marcado para Gram – y a alta carga bacteriana
• A diferencia de otros beta lactámicos tienen EPA corto para Gram +, pero marcado para Gram neg.
• Máxima actividad bactericida con T > CIM ≥ 40% (por supoder bactericida y efecto EPA requieren un T > CIM menor para Gram – que otros betalactámicos)
CARBAPENEMS
En infecciones de MO multiresistentes y panresistentes en aconsejable tratamiento combinado
Interacciones medicamentosas:– Puede disminuir la concentración sérica del acido valproico
– Interacción con ganciclovir
Efecto adverso más relevante convulsiones (> con imipenem)
IMIPENEM
Eficacia terapéutica tiempo dependiente
Penetra mal en meninges aún
inflamadas
Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con
IMIPENEM / MEROPENEM
• SAmr ó SCNmr
• Enterococo faecium (1)
• S. Maltophilia, B cepacea(2)
• Ps. aeruginosa óAcinetobacter spp. resistentes a imipenen
• Candida spp
(1) Enterococcus faecium es solo sensible a glicopéptidos
(2) Ambas especies son siempre resistente a carbapenemes y sensibles a TMS y a las nuevas FQ
FLUORQUINOLONAS
FLUORQUINOLONASCIPROFLOXACINA
• Espectro de acción:– Casi todas las enterobacterias (hoy son resistentes muchas cepas de
Klebsiella, Serratia y Enterobacter)– Activas también contra: Haemophilis, Neisserias, Campilobacter,
Brucella, Moraxella, y muchas cepas de P. aeruginosa. Posible recurso para S malthophilia
– Moderadamente sensibles : neumococo y SAms (pero no de elección)– Son totalmente resistentes: enterococo, Acinetobacter, la mayoría de
estreptococos y casi todos los anaerobios. • Se distribuye y penetra bien en todos los humores o vísceras, no de
elección pero se puede administrar en meningitis.• Actividad concentración dependiente y tiene efecto postantibiótico• En infecciones graves 400 mg c/8 hrs.(en perfusión lenta)• Indicaciones:
– Sepsis entérica origen comunitario– Prostatitis– Asociada a otros antibióticos para cubrir enterobacterias
FLUORQUINOLONAS 3era. generación (“respiratorias”)
MOXIFLOXACINA• Dosis única diaria i/v ó v/o
• Staphylococcus aureus y epidermidis(cepas susceptibles)
• Streptococcus pneumoniae (cepas sensibles y/o resistentes a la penicilina)
• Enterobacterias
• Haemophylus influenzae y MoraxellaCatarrhalis (inclusive cepas productoras de ß lactamasa).
• Microorganismos atípicos como Chlamydia pneumoniae y psittaci,Mycoplasma pneumoniae y Legionellasp.
• Tiene actividad contra Mycobacteriumtuberculosis, inclusive en cepas resistentes a las drogas de primera línea.
LEVOFLOXACINA
• Dosis única diaria i/v ó v/o.
• Muy eficaz neumococo
• Atípicos: M pneumoniae, Chlamydia pneumoniae
• Enterobacterias: acción similar a previas 4FQ: pero para Psaeruginosa (si esta es sensible) es mejor ciprofloxacina.
Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con
FLUORQUINOLONAS
• Enterobacterias resistentes a 4FQ (1)
• P.aeruginosa ó Acinetobacter spp.
• SAMR ó SCNMR
• Uso previo de FQ clásicas (2), neumococos ó estreptococos grupo viridans
• Candida spp.
(1) Hasta 15 – 30% de las prevalentes en UCI
(2) Ciprofloxacina es la más comprometida en este aspecto
MACRÓLIDOS
MACRÓLIDOSClaritromicina
(3ª gen.)
• Espectro de acción:– Estreptococos y estafilococos
– Buena actividad contra M catarrhalis, Chlamydia sp, L pneumophila, B
burgdorferi, M pneumoniae
• Buena distribución en el organismo. Alcanza alta concentración intracelular
• Dosis:– 500 mg i/v cada 12 horas
• Indicaciones: Asociada a otras drogas para tratar infecciones diseminadas a Mycobacterium avium, Asociada a betalactámicos en NACG
VANCOMICINAglicopéptido
VANCOMICINA
• Bacterias Gram positivas– S. aureus y S. epidermidis incluyendo meticilino resistentes
– S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae y la mayoría de cepas de Enterococcus sp.
– No es bactericida (igual teicoplanina) para Enterococcus sp. se debe asociar gentamicina para producir un efecto bactericida
• Son sensibles: Corynebacterium sp., Actinomyces sp.,
Clostridium sp.
• Penetra:– LCR cuando las meninges están inflamadas
– Bilis, pleura, pericardio, ascitis, sinovial
VANCOMICINAASPECTOS PRÁCTICOS
• RESTRINGIDA AL TRATAMIENTO DE:
– Infecciones de Gram + resistentes a betalactamicos
– Pacientes con hipersensibilidad a betalactamicos
– Colitis asociada a ATB con riesgo de vida que no responden a metronidazol
• COMO PROFILAXIS:
– Endocarditis (recomendación AHA)
– Cirugía de implante protésico en áreas de elevada incidencia de SA-mr
• NO EMPLEAR EN:
– Profilaxis de rutina
– DPC ambulatoria
– Erradicación de colonizaciones a SA-mr
– Terapia empírica en neutropénico
– NO continuar terapia empírica cuando no son Gram + resistentes a betalactámicos
– Tratamiento primario de colitis asociada a ATB
VANCOMICINA
• Bactericida tiempo dependiente
• Moderado efecto postantibiótico. Efecto inóculo
• Penetra poco en los tejidos pero es mejor en tejidos con inflamación (meningitis, tejido pulmonar infectado)
• Su Vd se limita al espacio extracelular: la concentración plasmática puede ser baja por ejemplo en estado de hiperpermeabilidadvascular
• Clearence de vancomicina:– Está estrechamente vinculado a CL de creatinina.– CL no renal en el paciente con IRA aunque con gran variabilidad
entre pacientes
VANCOMICINA
• La “dosificación estándar” de vancomicina (1 gr cada 12 horas, independientemente del peso corporal) no es adecuada para un paciente con infección grave:– Emergencia de cepas de S aureus con sensibilidad disminuida a
vancomicina
– Aumento de reportes de falla terapéutica con vancomicina
• Posibles orígenes de este problema:– Empleo frecuente de vancomicina
• Solución difícil cuando la prevalencia de Samr en una UCI es alta: empleo
de ATM alternativos si es posible
– Exposición prolongada a bajas concentraciones séricas de vancomicina (< 10 mg/L) con exposición subóptima en el sitio de infección
VANCOMICINATratamiento de bacteriemia, endocarditis,
osteomielitis, NAV a S. aureus
La Cmin “objetivo” es de 15 – 20 mg/L
Efectividad terapéutica asociada a AUC/CIM0-24 ≥ 400
Pueden requerirse dosis diarias de 3-4 gr de vancomicina para tener una probabilidad de 90% de lograr el objetivo de AUC/CIM de 400 con una CIM de 1 mg/L.
Administrar dosis carga de vancomicina para lograr rápidamente la concentración sérica objetivo.
VANCOMICINA
Efectividad terapéutica asociada a AUC/CIM0-24 ≥ 400
• Es necesario una la CIM: ≤ 1 para alcanzar este objetivo– Muestra para vancocinemia a las 24 horas del inicio de la
infusión:
Ejemplos:– Vancocinemias de 15, 17, y 20 mg/L para una CIM de 1 mg/L
– La AUC 0-24/CIM para cada una de estas vancocinemias será:(15 x 24)/ 1 = 360(17 x 24)/1 = 408(20 x 24 /1 = 480
VANCOMICINA
Una CIM de vancomicina de 1.5 - 2 está asociada a falla terapéutica
EJEMPLO:
(20x24)/1.5= 320
Si se emplean vancomicina a dosis mayores cuidadoso monitoreo clínico por posibilidad de fallo terapéutico y riesgo de toxicidad.
Considerar ATM alternativo de acuerdo a sitio de infección: linezolid, daptomicin
VANCOMICINAen meningitis
• Altas tasas de concentración de vancomicina en LCR/sueroadministrando vancomicina en infusión continua de 60 mg/Kg/día– Ej.: para paciente de 70 kg: 4 gr día
• La vancocinemia buscada es la cercana a 25 mg/L
VANCOMICINA
• No hay consenso en la administración de dosis intermitentes vs. infusión continua
• Ventajas de la infusión continua– Menos dosificaciones de vancocinemia para medir la AUC0-24/CIM que
para realizar una curva de AUC.– Más fácil monitorización y adaptar dosis
• Cambios frecuentes de la función renal (en más o en menos) en el paciente hemodinamicamente inestable.
• Permite valorar concentración plasmática de vancomicina a las 24 horas pudiéndose realizar rápido ajuste de dosis
• Vancocinemia de 15-20 mg/L maximiza la PD de vancomicina contra SAmr y disminuye el riesgo de nefrotoxicidad
• Dosis diaria menor para lograr exposición óptima
VANCOMICINA
• En IRA moderada a severa se debe administrar dosis indicadas el día 1 para lograr buena distribución y ajuste de dosis de acuerdo a Cmin.
• Cálculo de tasa de infusión (gr/24 hrs):[(0.029 x CLcreat (ml/min) + 0.94) x Cobjetivo x (24/1000)]
NEFROTOXICIDAD INDUCIDA POR VANCOMICINA
Definida como: aumento de creatinina de 0.5 mg/dL ó aumento de ≥ 50% de la basal luego de varios días de tratamiento con vancomicina y en ausencia de otra explicación.
Infrecuente desde que se emplean formulaciones sin impurezas, puede ser reversible.
Potencian la toxicidad por vancomicina: – Coadministración de otros nefrotóxicos: amfotericina B, aminoglucósidos,
furosemide
– Otros factores asociados: pacientes añosos, administración prolongada, concentraciones séricas > 30 mg/L.
TEICOPLANINAglicopéptido
TEICOPLANINA
• Dosis de 6 a 30 mg/kg/día. Se requiere una dosis carga y luego se administra una vez por día.
• Ajustar dosis en insuficiencia renal
POLIMIXINAS
POLIMIXINAS
POLIMIXINA E (COLISTINA) Y POLIMIXINA B
• Los resultados obtenidos con colistina y polimixina B son equivalentes
• La Polimixina E comercializada es el metansulfonato sódico de colistina (MSC): la sulfometilación la hace menos tóxica pero a suvez menos activa.
• Soluble en agua, sangre y en las membranas lipídicas humanas y bacterianas: desestabiliza la membrana celular bacteriana.
COLISTIN
• Nefrotoxicidad reversible:– Toxicidad renal concentración y tiempo dependiente: aumenta
con dosis acumulada y en tratamientos > 14 días– ATB nefrotóxicos, hipoalbuminemia y AINEs aumentan toxicidad– Se ha descrito 18% de deterioro de la función renal durante el
tratamiento, principalmente en pacientes con fallo renal preexistente.
• Neurotoxicidad– Rara, ocurre en tratamientos prolongados y revierte con la
suspensión del ATB
COLISTINA - MS
• Su actividad es concentración dependiente.
• Baja unión a proteínas séricas (15%).
• Se observa actividad bactericida a partir de las 3 horas
• Requiere concentraciones séricas 4 veces superiores a la CIM paraproducir muerte total bacteriana.
• Efecto post antibiótico de 3 a 4 h frente a cepas sensiblesLi J et al. AAC (2001) 45: 781
COLISTINA – MS: ESTRECHO ESPECTRO ANTIBACTERIANO
• Activo contra Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae– Para estos 3 MO se ha descrito no solo resistencia sino también
heteroresistencia(detección de subpoblaciones resistentes que no se detectan con la CIM): NECESARIO TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN
• Activa contra otras enterobacterias (Enterobacter, E.coli) y otros BGN NF (~90% de S.maltophilia)
• Son intrínsicamente resistentes: Serratia spp,, Proteus spp, Morganella morganii, Providencia spp,
• No presenta actividad sobre gram positivos.
• No presenta actividad sobre anaerobios
COLISTINA– MS
ACTIVIDAD ANTI - ENDOTÓXICA
Interactúa sobre el lípido A (endotoxina) y demuestra inhibir la acción de la misma en la activación del complemento y la producción de interferon, TNF e interleuquina.
En animales demostró inhibir la CID y el shock endotóxico
Craig WA et al. Infec Immun (1974) 10: 287Wispelwey B at al. Infec Immun (1989) 57: 2559
Corrigan JJ at al. Pediat Res (1986) 20: 237
COLISTINA - MS
Infección urinaria: se excreta únicamente por vía renal recuperándose cerca del 80% de la dosis.
La concentración en tejidos es muy variable y es reducida su concentración en pulmón.
Penetración en el LCR:• Estudios recientes demuestran que a la dosis de 80 mg i/v alcanza
luego de 1 h, 1.25 mg/L en el LCR. Significa 3-4 veces la CIM de cepas sensibles. Varios estudios han demostrado éxito por la vía i/v
• Recomendación: si el valor de CIM es >1 mg/L se use en conjunto la vía intravenosa y intratecal
Reed M et al. J Clin Pharmacol (2001) 41: 645Vasen W et al. J Clin Microbiol (2000) 38: 3523
Jimenez Mejías ME et al. Eur J Clin Mic Infec Dis (2002) 21: 212
COLISTIN
• Duración de tratamiento parenteral no mayor a 12 – 14 días
• Nebulizado: – No evidencia que se puede emplear solo en tratamiento NAV– Complementario a i/v ó para colonización/TBP– Dosis: 100 mg cada 8 horas
• Sinergia con rifampicina, meropenen, sulbactam– RIF 10 mg/Kg i/v cada 12 horas, RIF 600 mg día i/gástrica (suspender
nutrición 30 min antes y después de administrar dosis).– Sulbactam: dosis para meningitis empleada 6 – 8 de sulbactam sin
efectos adversos en pacientes con función renal normal
COLISTINmeningitis
• Se ha empleado en meningitis a Acinetobacter resistente a meropenem:– Exito a 5 mg/Kg/día por 15 días (Jimemez-Mejías)
• Intratecal:
5 – 20 mg por día, tiempos empleados en tratamiento variables
COLISTINA – MSASPECTOS PRÁCTICOS
El uso de colistin se debe restringir a infecciones en la que se hayacomprobado su eficacia: NAV, Sepsis abdominal (+ un anaerobicida), IU, heridas quirúrgicas.
No se debe emplear en bacteriemias de foco desconocido niendocarditis
En meningitis se puede utilizar inicialmente la via i/v antes de recurrirdirectamente a la administración intratecal.
El colistin solo está recomendada con documentación bacteriológica, de cepas MR de BGN con sensibilidad comprobada, si es posible porCIM
Se puede emplear en aerosol como adjuvante en NAV severa a Pseudomonas y Acinetobacter
En infecciones por Acinetobacter: la asociación de otros ATB (ej: rifampicina, sulbactam ó un carbapenem en el límite de la sensibilidad) ha demostrado ser más efectiva que colistin sólo
LINEZOLID
LINEZOLIDoxazolidinona
• BACTERIOSTÁTICO en la mayoría de los casos. Alternativa en dosis plenas incluso en bacteriemia a SA
• Penetración buena: pulmón
• Bacterias aerobicas Gram positivas:
– Estafilococo dorado meticilino resistente– Neumococo multirresistente– Enterococo faecalis y faecium resistente a vancomicina
(fenotipo van A). Puede haber EVR resistente a linezolid en inmunodeprimidos incluyendo transplante hepático (estudiar sensibilidad)
• Inhibe la síntesis proteica por mec. diferente a otros antimicrobianos (no resistencia cruzada).
• Intravenoso: 600 mg iv c/12 en NAV e inf. de partes blandas grave por 10 a 14 días. Infundir en 2 horas.
• No necesita ajuste en insuficiencia renal• Incompatible administración concomitante con diazepam, ceftriaxona, STX, fenitoina, anfotericina B,
eritromicina.• Efectos colaterales: trombocitopenia, aumento de enzimas hepáticas y pancreáticas, colitis
pseudomembranosa.
RIFAMPICINA
RIFAMPICINA
RIFAMPICINA
RIFAMPICINAajuste de dosis
FOSFOMICINA
FOSFOMICINA
FOSFOMICINA
FOSFOMICINA
TIGECICLINA
TIGECICLINA
Acción antibacteriana ante Gram negativos aerobios y facultativos
• Activa sobre enterobacterias productoras de BLEE y enterobacterias con KPC
• No activas para las enterobacterias: Proteus spp, Morganella spp y Providencia spp.
• El 98% de Acinetobacter spp son sensibles. Sensible S. malthophilia
• Ps. aeruginosa: resistente
• Haemophilus spp, Moraxella spp; Bordetella spp y Neisseria spp. son sensibles Bradford PA y cols. CID (2005) 41: S315
TIGECICLINA
Acción antibacteriana ante Gram positivos aerobios y facultativos
• El 100% de Staphylococcus spp son sensibles.
• El 100% de Enterococcus spp son sensibles independientemente de la especie y de la sensibilidad a glucopéptidos.
• El 100% de Streptococcus spp (alfa, beta hemolíticos, neumococosQ) son sensibles.
Acción antibacteriana en bacterias anaerobias
• El 100% de Gram positivas son sensibles.• Bacilos Gram negativos los aislados de Fusobacterium spp son sensibles.
Bacteroides spp son sensibles en un 90%.
Babinchak T y cols. CID (2005) 41: S354Bradford PA y cols. CID (2005) 41: S315
TIGECICLINA
• Indicada en infección abdominal y partes blandas
• No SNC (no atraviesa la BHE)• No en infección urinaria
• Trat. Combinado en Acinetobacter MR y enterobacteriascon KPC
No se sugiere su uso en infecciones severas !!! Al menos no como monoterapia
Alto riesgo de resistencia intratratamientoy sobreinfección por Pseudomonas
TIGECICLINA
Estimados Postgrados:
Realizaremos una clase adicional el viernes
8 de julio. Es importante que lean ésta
presentación. Algunos datos de forma de
administración los hablaremos en dicha
clase.
Dra Gloria Rieppi