sclerosis focal y segmentaria (fsgs)los esteroides y al tratamiento inmunosupresor con...
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GIGANTE DA BEIRA RIO
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TENGO NINGÚN CONFLICTO DE INTERESES EN ESTA PRESENTACIÓN
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FSGS
CAUSA IMPORTANTE DE ENFERMEDAD RENAL TERMINAL
PUEDE RECURRIR DESPUÉS DEL TRASPLANTE
EXISTEN CASOS CORTICO-DEPENDENCIA GRAVE
DEFECTOS GENÉTICOS DE PODOCITOS
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FSGS NO ES UNA ENFERMEDAD, SINO UNA LESIÓN. ES UNA PODOCITOPATIA
GENETICA IMUNOLOGICA VIRAL DROGAS ADAPTATIVA
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SCLEROSIS FOCAL Y
SEGMENTARIA
1. CAUSAS GENETICAS
2. RECORRENCIA FSGS
TRANSPLANTE
3. FSGS
CORTICODEPENDENTE GRAVE
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FSGS CAUSAS GENETICAS GENES, SE LOCALIZAN EN LOS PODOCITOS. CODIFICAM PROTEINAS ESENCIALES PARA EL MANTENIMIENTO DE LA ARQUITECTURA CELULAS PODOCITARIAS Y FENDA DIAFRAGMA
LAS MUTACIONES GENÉTICAS CAUSAN CAMBIOS ESTRUCTURAL Y / O FUNCIONAL EN PODOCITOS
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Capilar glomerular normal
Processos podais Membrana
basal
Célula mesangial
Matriz mesangial
.
Proteínas
Plaquetas
Leucócitos
Hemáceas
S
S
S
S
S S
S S
S S
S S
S
S
S
S
U
U
U
PODOCITO
BARREIRA ULTRAFILTRAÇÃO GLOMERULAR
Arteríola aferente Arteríola
eferente CORTESIA OLBERES ANDRADE
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Poro celular endotelial
MBG
S
U
Fenda
diafragmática
Processos podais
LRI
LRE LD
CORTESIA OLBERES ANDRADE
CELULA EPITELAL ALTAMENTE DIFERENCIADA
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Endotélio
MBG
Sangue
Processos podais
Espaço urinário
Nefrina
CD2AP
Podocina
-actinina-4
F-actina
TRPC6
Fosfolipase CE1
Laminina-2
WT1
Integrina
3 4
CORTESIA OLBERES ANDRADE
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Endotélio
MBG
Sangue
Processos podais
Espaço urinário
Nefrina
CD2AP
Podocina
-actinina-4
F-actina
TRPC6
Fosfolipase CE1
Laminina-2
WT1
NPHS1- SNF
F-actina
GESF-AD
NPHS2
GESF-AR
TRP6
GESF-AD
CD2AP
GESF-AR
NPHS3/PLCE1
EMD/GESF
WT1 EMD
Sd Denis-Drash
Sd Frasier
GESF/Tu Wilms
Integrina
3 4 ITGB4
GESF-AR
Mutações genéticas
Laminina-2
Sd. Pierson - GESF
CORTESIA OLBERES ANDRADE
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Endotélio
MBG
Sangue
Processos podais
Espaço urinário Mutações genéticas
GESF Proteinúria
CORTESIA OLBERES ANDRADE
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IMPLICACIONES TERAPEUTICAS DE MUTACIONES GENÉTICAS
• MUTACIONES EN NPHS2, NPHS1, WT1, LAMB2 Y TRPC6 GENERALMENTE ESTÁN ASOCIADOS CON RESISTENCIA A LOS ESTEROIDES Y AL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR CON CICLOFOSFAMIDA, CICLOSPORINA, TACROLIMO, AZATIOPRINA O MICOFENOLATO.
• EN ALGUNOS PACIENTES CON MUTACIONES EN WT1, PLCE1 Y NPHS2 SE HAN OBSERVADO RESPOSTA PARCIAL A CICLOSPORINA. ALTAS Y REPETIDAS DOSIS, Y LOS TRATAMIENTOS DE LARGA DURACIÓN DEBEN SER EVITADOS
ACTA PEDIATRICA 2013
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FSGSl =83 FSGS/NPHS2 =53
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):
MUTACIONES EN NPHS2 PODOCINA
• no responden a la terapia estándar con esteroides
• menor riesgo de recurrencia post-trasplante de la FSGS .
MUTACIONES EN NPHS1 NEFRINA
• SN Congenita
• FSGS lactantes
• no responden a la terapia estándar con esteroides
• recurrencia?
ACTA PEDIATRICA 2013
MUTACIONES EN WT1
• FSGS + Tumor Wilms • EMD – Denis Drash • Frasier -- Gonadoblastoma
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FSGS QUANDO CONSIDERAR TESTE GENÉTICO
HISTÓRIA FAMILIAR DE SINDROME NEFRÓTICA SURGIMIENTO PRECOCE < 1 ANO SEM RESPOSTA A ESTEROIDE SEM RESPOSTA A IMUNOSSUPRESSORES SINDROME NEFROTICO Y REDUCION DA FUNCION RENAL ASSOCIADO A OUTRAS SINDROMES
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CORTESIA VANDREA SOUZA PIERRE COCHAT
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WT1
RVU/FSGS Tumor de Wilms pós-TX
Esclerose Mesangial Difusa Tumor de Wilms
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FRASIER: MENINA 46XY GESF - WT1 GONADOBLASTOMA
FENOTIPO FEMININO
AMENORRÉIA FSH ELEVADO 46XY
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FRASIER: MENINA XY GESF-WT1 GONADOBLASTOMA
RELATO DE 3 CASOS DE FRASIER AMENORREA
TANNER M3/P3 Genitália normal, clitoris aumentado (2/3) FSH: elevado(3/3)
GONADOBLASTOMA BILAT ASSOCIADO DISGERMINOMA
DISGENESIA GONADAL CARIÓTIPO 46 XY
MUTAÇÃO IVS9+5 G>A no gen WT1
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FSGS FAMILIAR TRANSPLANTADOS SIN RECURRENCIA TRANSPLANTADOS CON RECURRENCIA
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NPHS1 NPHS2 WT1
FSGS
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TESTES GENÉTICOS AMERICA LATINA DIFICIL PESQUISA CONSORCIOS
TESTES GENÉTICOS EUROPA ESTADOS UNIDOS ROTINA FACIL CONSEGUIR
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Síndrome nefrótica
córtico-resistente TRANSPLANTE RENAL
FSGS
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INICIO
FISIOPATOLOGÍA
LESIÓN RENAL INDUCIDA POR PROTEINURIA
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AMPLIFICACION
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PROGRESSION
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RIM TERMINAL
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ccc
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¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO DE UN NIÑO CON FSGS QUE EVOLUCIONA PARA ESRD?
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FSGS Y TRASPLANTE
ALTA RECURRENCIA POSTRASPLANTE 30-60%
DESCRITA POR PRIMERA VEZ POR HOYER JR 1972
FATORES DE RIESGO PARA RECURRENCIA < 6 ANOS CAUCASIANOS PROGRESSION RAPIDA PROTEINURIA CARREGADA ANTES TX
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FSGS Y TRASPLANTE
FACTOR CIRCULANTE RESPONSABLE DE LA
RECURRENCIA
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FSGS Y TRASPLANTE
diffuse podocyte foot process effacement by electron microscopy is usually the only finding in early graft biopsies
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FSGS Y TRASPLANTE
FACTOR CIRCULANTE RESPONSABLE DE LA
RECURRENCIA
SUPAR 2010?
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Endotélio
MBG
Sangue
Processos podais
Espaço urinário
Ativação 3 integrina
Ativação
C2C42 Ativação
Rac
uPAR
uPAR: receptor celular de urokinase
Receptores
de Protease
Ativados
Fosforilação
VASP
?
↑ motilidade
podocitária
Fusão
de podócitos
suPAR Hemopexina
Outras
Proteases
Proteinúria
CORTESIA OLBERES ANDRADE
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FATOR CIRCULANTE FSGS
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ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO
Decrease
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10 ciclos de PP (3 ciclos/semanais)
Iniciado pós-recorrência (n=10)
Transplant Proc 2006: 38: 1904–1905.
PP VOLUME PLASMÁTICO 1,5L REPOR ALBUMINA 5%
DIAGNOSTICO PRECOCE 3 PULSOS DE METILPREDNISOLONA AUMENTO DOSE CYA /TACROLIMO
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Transplant Proc 2006: 38: 1904–1905.
10 ciclos de PP
N=10
Resposta total
N=5 (50%)
Resposta parcial
N=1
Sem resposta
N=4 (40%)
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PP
Vinai : Ped Transplant 2010: 314
RESPOSTA 57-100%
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PLASMAFERESIS EN FSGS PÓS
TRASPLANTE
• ES EFICAZ MAS:
• ES INVASIVO • REQUIERE ACCESO
VASCULAR • PREDISPONE A
INFECCIONES • TRATAMIENTO EN LA
UCI • CARO • MÍNIMO DE 10 CICLOS
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46 Vinai : Ped Transplant 2010: 314
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47 Vinai : Ped Transplant 2010: 314
2007
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RITUXIMAB
• además de su depleción de células B parece estabilizar una proteína importante que regula lipideos en membrana de los podocitos llamada esfingomielina fosfodiesterasa (SMPDL-3b )
–estabiliza el citoesqueleto de actina
–previene la apoptosis podocitos.
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RITUXIMAB
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TRATAMENTO DA RECIDIVA DE GESF PÓS TRANSPLANTE COM RITUXIMABE
• Pulso com metilprednisolona (3x)
• Rituximabe: 375mg/m2 , 1 vez/semana, 1 a 4 doses
• Se não há resposta ao Rituximabe: – plasmaferese.
• Sulfametoxazol-Trimetoprim Profilático – Mai Sato et al, Pediatr Nephrol (2013) 28:145–149
53
Início em 2007 no HCSA
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USO DE RITUXIMAB PÓS GESF NO TX
14 pacientes com recidiva de
GESF
Sem Resposta
ou Parcial
N=2
Parcial
N=l
Alb=4
Prot 1g
Sem resposta
N=1
Nefrótico
Cr= 0,6
1 PP
Resposta total
N=12
(3 PP)
Recidiva em 1
C
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15,6
31,4
27,4 26,8
6,3
3,34 1,8
0,2 0,2 0,04 0,02
Tx 1 2 3 4 5 6 12 18 24 36
Paciente 1
Paciente 1 1,6 1,7
3
0,98 0,9 0,86
1,15
0,42
0,92
1,75
0,08
Tx 1 2 3 4 5 6 12 18 24 36
Paciente 2
Paciente 2
44,2
8,5
12 14,5 13,4 13,1
5,5 2,7
0,38 0 Tx 1 2 3 4 5 6 12 18 24
Paciente 3
Paciente 3
RITUXIMAB RESPUESTA TARDIA
3
2
1
I P/C
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PLASMAFERESE X RITUXIMABE
Tratamento Número de pacientes Remissão P ou C %
plasmapheresis 10 60
rituximabe 14 86
x
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SNCD grave
Ciclosporina/TAC con esteróides en
altas dosis
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TRATAMIENTO SINDROME NEFRÓTICO GRAVE CORTICO-DEPENDIENTE
RITUXIMAB
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LANCET JUN 2014
• início SN > 2anos <18 anos
• SNCD OU SNRF no momento sin proteinuria
• RITUXIMAB una dosis intravenosa de 375 mg / m2 (máximo 500 mg) una vez por semana durante 4 semanas ou PLACEBO
Rituximab for Childhood-onset Refractory Nephrotic Syndrome (RCRNS) Study Group
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PACIENTES SEM RECORRRENCIA FREQUENTE LANCET JUN 2014 Rituximab for Childhood-onset Refractory Nephrotic Syndrome (RCRNS) Study Group
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EFETOS ADVERSOS MÍNIMOS
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ESTEROIDE DEPENDENTE N=135
RESISTENTE A ESTEROIDES Y IMUNOSSUPRESSORES N=58
ADVERSE EVENTS LEUCOPENIA TRANSITORIA HEMATURIA, TACPNÉIA, PERITONITE VARICELA E MALARIA
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RITUXIMABE NA SINDROME NEFRÓTICA CÓRTICO-DEPENDENTE GRAVE
EM PEDIATRIA
Clotilde Druck Garcia ; Alvaro Andrés Vila Claro ; Roberta W Rohde ; Vandrea de Souza; Viviane Barros Bittencourt
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NÚMERO DE DOSES DE RITUXIMABE
n %
Ciclos RTX
1 7 54
2 3 24
3 2 14
5 1 8
TOTAL 13 100
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Resultados
TEMPO SEM RECIDIVA SEM PREDNISONA APÓS
RITUXIMABE
Número de Ciclos
0-6 meses 6- 12 meses > 12 meses
Ciclo 1 1 3 3
Ciclo 2 1 - 2
Ciclo 3 - 1 1
Ciclo 5 1
Total (%) 2 (15) 5 (39) 6 (46)
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INVESTIGAR CAUSAS GENÉTICAS INÍCIO < 1 ANO RESISTENTE TRATAMENTO HISTORIA FAMILIAR
RECORRENCIA POS TRANSPLANTE DIAGNOSTICO PRECOCE TRATAMENTO PP RITUXIMAB
CORTICODEPENDENCIA GRAVE RITUXIMAB
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GABRIEL GARCIA