chagas en pacientes transplantados. diagnóstico y tratamiento

Dr. Marcelo Radisic

Jefe de Infectología.

Instituto de Nefrología de Buenos Aires.

Argentina.

LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

EN EL TRASPLANTE RENAL

TRASPLANTE Y CHAGAS:

Repaso de conceptos generales del Mal de Chagas;

• Epidemiología, transmisión, formas clínicas, tratamiento y

drogas tripanocidas.

• Diagnóstico de Mal de Chagas

• Tratamiento de Mal de Chagas y sus dificultades

• El Mal de Chagas en el marco del Trasplante de

órganos solidos

•El Chagas como enfermedad que lleva al trasplante:

Trasplante cardíaco y Chagas.

•El trasplante en pacientes con riesgo de Chagas:

•Tx hepático y Chagas/ Tx renal y Chagas

• Sugerencias para el monitoreo y tratamiento en

pacientes trasplantados.

CHAGAS Y TRASPLANTE

El Mal de Chagas es endémico en toda Latinoamerica.

21 países con endemicidad.

8-10 millones de personas infectadas.

Prevalencia 0,1 % en Costa Rica- hasta 8% en Bolivia.

Video realizado por Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB)

MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS:

CHAGAS Y TRASPLANTE

El Mal de Chagas es endémico en toda Latinoamerica. 21 países8-10 millones de personas infectadas.

Los inmigrantes latinos a otras regiones del mundo: migración del mal de Chagas

CHAGAS Y TRASPLANTE

El Mal de Chagas es endémico en toda Latinoamerica. 21 países8-10 millones de personas infectadas.

Los inmigrantes latinos a otras regiones del mundo: migración del mal de Chagas

~300.000 infectados

~50.000 infectados

Bern C, Montgomery SP. An estimate of the burden of Chagas disease in the United States. Clin

Infect Dis. 2009 Sep 1;49(5):e52-4.

CHAGAS Y TRASPLANTE

INFECCION AGUDA

INFECCION CRONICA

70% asintomatica

30 % (aprox) sintomática:

Enfermedad cardiaca irreversible

Compromiso de colon/ esófago

SN periférico

Pacientes en fase crónica pueden tener reactivación

espontaneas con parasitemia de bajo grado, no detectables

con test convencionales. (Strout)

Gentileza Dr. Jorge Kleinsiger (ARG)

DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS

FASE AGUDA:

Parasitemia: Examen microscopico con tincion de Giemsa de

- Frotis (“Gota fina”)/ Gota gruesa

- Capa leucocitaria (buffy coat).

Haberland A et al. Clin Chem Lab Med. 2013 Feb;51(2):271-94.)

Frotis Gota gruesa


FASE AGUDA:

Parasitemia: Examen microscopico con tincion de Giemsa de

Capa leucocitaria (buffy coat).

frotis (“Gota fina”)/ gota gruesa

Metodo de concentracion: (microhematocrito /

tecnica de Strout

Haberland A et al. Clin Chem Lab Med. 2013 Feb;51(2):271-94.)Strout RG. A method for concentrating hemoflagellate. J Parasitol. 1962;48:100–101


FASE AGUDA:

Parasitemia: PCR en sangre y en tejidos.

Alta variabilidad en sensibilidad y especificidad

• Volumen de sangre

• Condiciones de conservacion de la muestra

• Método de aislamiento del ADN

• Secuencias parasitarias y “primer” usado

• Reactantes

• Condiciones de termociclado

• Presencia intermitente de parasitemia

• Carga parasitaria.

• Distintos genotipos de T. cruzi (UTD (I-VI) con

contenido de ADN distintos y genes distintos.


FASE AGUDA:


Partes del genoma detectadas por PCR:

•ADN del kinetoplasto o mini-circulos

•Región nuclear mini-satélite (TCZ)

Secuencias ampliamente repetidas

en el genoma del parasito (alta sensibilidad)

Reaccion cruzada de amplificacion con ADN de

Trypanosomas no cruzi (menos especificidad)


FASE AGUDA:


Sensibilidad y especificidad variable

Trypanosoma cruzi tienen 6 grupos genotipicos

distintos.

(Unidades de tipificacion discreta , UTD I – VI)

Los UTD varian de región en región geográfica:

Una misma PCR puede variar su sensibilidad

en forma acorde.

COMBINACION DE DISTINTAS PCRs para que detecten

distintos genes


FASE AGUDA:


Laboratorio de referencia del Center for Diseases Control (CDC) EEUU

combina 3 PCR en tiempo real.

ADNk TaqMan: Alta S (pero puede amplificar Trypanosomas

no –cruzi. MENOR ESPECIFICIDAD)

TCZ TaqMan: Alta S y mejor especificidad que ADNk

ARNr 18 TaqMan: Alta especificidad pero menor sensibilidad.

Si las 3 son positivas: POSITIVA.

Si ARNr 18 es negativo, se requiere confirmación en nueva muestra.

La sensibilidad puede mejorar si la muestra se obtiene de la capa

leucocitaria (buffy coat)

Qvarnstrom Y, Schijman AG, Veron V, et al. Sensitive and specific detection of Trypanosoma cruzi DNA

in clinical specimens using a multi-target real-time PCR approach. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(7):e1689.


Utilidad de la PCR :

1. Diagnostico de infección aguda en pacientes expuestos

por Triatomíneos con métodos directos negativos.

2. Infección congénita.

3. Reactivación de Chagas crónico en inmunosuprimidos.

4. Transmisión de Chagas hacia el receptor a partir de

donantes de órganos con enfermedad de Chagas.

Qvarnstrom Y, Schijman AG, Veron V, et al. Sensitive and specific detection of

Trypanosoma cruzi DNA in clinical specimens using a multi-target real-time PCR approach.

PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(7):e1689.

DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS

FASE CRÓNICA:

Parasitemia: de bajo grado e intermitente.

Bajo rendimiento de métodos directos.

Hemocultivos.

Xeno-diagnóstico directo o indirecto.

PCR: sensibilidad variable (50-100%).

Schijman AG et al. International study to evaluate PCR methods for detection of Trypanosoma cruzi

DNA in blood samples from Chagas disease patients. PLoS Negl Trop Dis. 2011 Jan 11;5(1):e931.

Zulantay et al. J Antimicrob Chemother. 2011 Oct;66(10):2224-6. Detection of Trypanosoma cruzi in

untreated chronic chagasic patients is improved by using three parasitological methods

simultaneously.

DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS

FASE CRÓNICA

SEROLOGÍA

ELISA IFI Aglutinación de partículas

Sensibilidad.: 94-100% . 98% 97-100%

Especificidad 96-100%. 98% 97-99.5%

RIPA/ Western Blot/ Inmunoblot e IFI :

Tests con la mejor sensibilidad y especificidad (confirmatorios)

Otani M, Vinelli E, Kirchhoff L et al. WHO comparative evaluation of serologic assays for Chagas disease. Transfusion 2009; 49:

1076–1082.

APROBADOS POR FDA para screening:

• Ortho T.cruzi ELISA Test System

• ABBOTT PRISM Chagas chemiluminescent

• immunoassay (ChLIA)

Sensibilidad y especificidad cercanas al 100%

ENFERMEDAD DE CHAGAS:

Tratamiento:

En fase aguda, 60-100% curación.

Fase crónica (indeterminada)

20-60 % de curacion en infecciones adquiridas

hasta 10 años antes.

Sosa Estani S, Segura EL. Treatment of Trypanosoma cruzi infection in the undetermined

phase. Experience and current guidelines of treatment in Argentina. Mem Inst Oswaldo Cruz

1999; 94: 363–365.

Marin-Neto JA, Rassi A Jr, Avezum A Jr et al. The BENEFIT trial: testing the hypothesis that

trypanocidal therapy is beneficial for patients with chronic Chagas heart disease. Mem Inst

Oswaldo Cruz 2009; 104(suppl 1): 319–324.

ENFERMEDAD DE CHAGAS

BENZNIDAZOL NIFURTIMOX Comentarios

Dosis diaria total 5-8 mg/kg

( en dos dosis)

8-10 mg/ kg

(en tres dosis)

Duración 60 días 60-120 días

Anorexia/ pérdida de

peso

++ +++

Náuseas /Vómitos ++ ++ No es indicación de

discontinuar

Fatiga, dolor de

cabeza, insomnio,

vértigo, convulsiones

++ +++ A veces debe

discontinuarse

Neuropatía periférica

polineuropatía

+++ (tardía) +++ (precoz) Discontinuar

Dermatitis, rash ++ ++ Si rash purpúrico

eventual

discontinuación

Supresión de MO +++ +++ Leucopenia,

plaquetopenia.

Discontinuación

ENFERMEDAD DE CHAGAS.

BENZNIDAZOL NIFURTIMOX

Metabolismo Hepático.

Excreción renal 60-70%

Hepático.

NADPH –p450

Reductasa

Excreción renal de

metabolitos

Interacción con IS Posible interacción a nivel

de citocromo P-450

No conocida

Advertencias Alcohol, aspirina,

anticoagulantes

Alcohol, aspirina

Contraindicación Embarazo, insuficiencia

hepática o renal severa

Embarazo,

insuficiencia hepática

o renal severa

ENFERMEDAD DE CHAGAS EN EL TRASPLANTE

CHAGAS Y TRASPLANTE

A) El paciente que requiere un trasplante por

miocardiopatía chagásica.

B) El paciente que requiere un trasplante y

además es chagásico

C) El donante chagásico.

D) La transmisión de mal de Chagas por medio

del trasplante en áreas no endémicas.

CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO

A) El paciente que requiere un trasplante por

miocardiopatía chagásica.

•La miocardiopatía chagásica es la enfermedad de base

para 35% de los trasplantes cardíacos en Brasil.

13% en Argentina.

En Estados Unidos:

Pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica

nacidos y residentes ˃ 1 año en zona endémica:

13% (New York) 19% (Los Ángeles) son seropositivos.

Chagas’ Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium. Casadei D.

Chagas’ disease and solid organ transplantation. Transplant Proc 2010; 42: 3354–3359.

Kapelusznik L,. Clin Infect Dis. 2013 Jul;57(1):e7.



•

Bocchi EA, Fiorelli A. The paradox of survival results after heart transplantation for cardiomyopathy

caused by Trypanosoma cruzi. First Guidelines Group for Heart Transplantation of the Brazilian Society

of Cardiology. Ann Thorac Surg. 2001;71(6):1833.



• El riesgo de reactivación varia de 29 a

50%.

•Tiempo de reactivación: 38 días a mas

de 7 años.

•Factores de riesgo descriptos:

•Episodios de rechazo frecuentes

•Dosis altas de micofenolato

•Neoplasias.

Godoy HL et al. Infections in heart transplant recipients in Brazil:the challenge of Chagas' disease.

J Heart Lung Transplant. 2010 Mar;29(3):286-90

Fiorelli AI, et al Heart transplantation in 107 cases of of Chagas' disease.Transplant Proc. 2011 Jan-Feb;43(1):220-4

Campos SV et al. Risk factors for Chagas' disease reactivation after heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2008 Jun;27(6):597-602



Reactivación del Chagas en Tx cardíaco:•Manifestaciones cardíacas (trastornos de

conducción, insuficiencias valvulares,

disfunción del aloinjerto)

•La miocarditis chagásica puede ser

confundida con rechazo.

•Manifestaciones extracardíacas:

Fiebre, lesiones cutáneas, encefalitis

•Godoy HL et al. Infections in heart transplant recipients in Brazil:the challenge of Chagas' disease.

J Heart Lung Transplant. 2010 Mar;29(3):286-90

Kransdorf EP, et al. Heart transplantation for Chagas cardiomyopathy in the United States. Am J Transplant. 2013

Dec;13(12):3262-8.

Bocchi EA, Fiorelli A; First Guideline Group for Heart Transplantation of the Brazilian Society of Cardiology. The

Brazilian experience with heart transplantation: a multicenter report. J Heart Lung Transplant. 2001 Jun;20(6):637-45.


CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACOProtocolo de seguimiento post-trasplante:

•Histopatología del explante para evaluar la presencia

de amastigotes y miocarditis.

•Inmunohistoquímica y PCR en tejido cardíaco del

explante.

•Evaluación clínica periódica en búsqueda de signos/

síntomas de disfunción del injerto/arritmia (ECG/

ecocardiograma)

•Strout y PCR periódicamente.

OBJETIVO:

•Anticiparse al daño del injerto o de los tejidos no

cardíacos.

•Kransdorf EP, Zakowski PC, Kobashigawa JA. Chagas disease in solid organ and heart transplantation. Curr

Opin Infect Dis. 2014 Oct;27(5):418-24.


Schijman AG et. Al- Early diagnosis of recurrence of Trypanosoma cruzi infection by polymerase chain reaction after

heart transplantation of a chronic Chagas' heart disease patient. J Heart Lung Transplant. 2000 Nov;19(11):1114-7.

Diez M et al. Usefulness of PCR strategies for early diagnosis of Chagas' disease reactivation and treatment follow-up

in heart transplantation. Am J Transplant. 2007 Jun;7(6):1633-40.

El monitoreo con PCR del ADNk / ADN SL permite detectar reactivación

(definida como parasitemia positiva por método de Strout) PRECOZMENTE

e implementar medidas.

PCR ADNk + promedio 59 (rango 38-85) días antes que el Strout

PCR ADN SL + promedio 46 dias antes que el Strout

CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL

ENFERMEDAD DE CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL

INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN DONANTES DE

ORGANOS Y TRANSMISIÓN DE INFECCIÓN POR EL DONANTE:

1981: Se reporta el primer caso de transmisión

de Chagas por trasplante renal.

Chocair PR et al. . [Kidney transplantation: a new way of transmitting chagas disease]. Rev Inst Med Trop Sao

Paulo. 1981 Nov-Dec;23(6):280-2.

2005: Se reporta el primer caso de transmisión

de Chagas por trasplante hepático.

Barcán L, et al Transmission of T. cruzi infection via liver transplantation to a nonreactive recipient for Chagas'

disease. Liver Transpl. 2005 Sep;11(9):1112-6.

ENFERMEDAD DE CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL

INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE

DE ORGANOS

2006: Se reportan los 2 primeros casos de

transmisión de Chagas por trasplante cardiaco,

fuera del área endemica de Chagas (California). 1 donante nacido en EEUU pero con antecedentes de viaje a

México

1 donante nacido en El Salvador.

2012: Se reporta el primer caso de Chagas en un

paciente europeo con trasplante renal.

Kocher C, Segerer S, Schleich A, Caduff R, Wyler LG, Müller V, Beck B, Blum J, Kamarachev J, Mueller NJ. Skin

lesions, malaise, and heart failure in a renal transplant recipient. Transpl Infect Dis. 2012 Aug;14(4):391-7.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Chagas disease after organ transplantation--Los Angeles,

California, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006 Jul 28;55(29):798-800.


TRASPLANTE RENAL :

Monitoreo semanal los primeros 2 meses, luego cada 2 semanas hasta el

3er mes, y luego mensual.

ISB: Ciclosporina, azatioprina y esteroides.

23 receptores Chagas + (donantes chagásicos o no chagásicos):

5 (21.7%) reactivaciones (3 parasitemias/2 manifestaciones cutáneas).

Todas tratadas con benznidazol exitosamente.

16 receptores Chagas - /donantes Chagas +:

3 (18.7%) transmisiones (fiebre y parasitemia), tratadas con benznidazol

exitosamente.

Clin Infect Dis. 1999 Sep;29(3):561-7.


ORGANOS : INBA

Poblacion: 1019 pacientes con trasplante renal entre junio 2000-

2011. Pacientes con riesgo de Chagas: 40 (4%)

RECEPTOR CHAGAS +

N=10

DONANTE CHAGAS +

N=27

DONANTE Y RECEPTOR

CHAGAS+

N=3

Donante fallecido 9 27 3

Duracion seguimiento

(mediana)

44 meses 35 meses 48 meses

Inducción 8 22 1

Triple esquema de

inmunosupresion

10 27 3

Rechazos 1 5 0

Perdida de injerto 0 3 (no relacionadas al

Chagas)

0

R Lattes, M Radisic, L Leon, et al . Chagas disease in renal transplant recipients. A single center experience.

Transplantation 2012 , 94(10S), p 555 (abstract)


TRASPLANTE RENAL : INBA

Poblacion: 1019 pacientes con trasplante renal entre

junio 2000-2011. Pacientes con riesgo de Chagas: 40

(4%)

Receptores Chagas +:

( REACTIVACION) 1/10 (10%)

Receptores Chagas - /Donantes Chagas +

(TRANSMISION)

2/27 (7,4%)

Reactivación.Mujer, 45 años.

IRCT por LES.

Inmunosupresión basal con

tacrolimus, MMF y esteroides.

3 años post- trasplante,

reactivación de su LES Dosis

altas de esteroides.

3 meses despues:

Nódulos dolorosos.

PCR positiva para Chagas en

tejido y sangre.

Biopsia: nidos de

amastigotes.

Benznidazol por 60 días

Las lesiones mejoran y

prácticamente desaparecen

en 10 dias.

Negativiza PCR en sangre

CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL.


ORGANOS : INBA

TRANSMISION (D+/R--)

Caso 1:

10 semanas post Tx. Por protocolo de seguimiento:

Strout +. Tratamiento con benznidazol x 60 dias: Strout neg 7 dias

Caso 2:

PCR + /Strout neg a 93 dias post Tx

120 dias post Tx. comienza con cefalea severa. Criptococosis

meningea. .Strout - PCR+ en sangre y LCR.

Benznidazol: PCR neg en 38 dias.

El otro receptor no presentó transmisión de enfermedad

R Lattes, M Radisic, L Leon, et al . Chagas disease in renal transplant recipients. A single center experience.

24th International Congress of The Transplantation Society in Berlin / Germany from July 15 - 19, 2012.

Cura CI, Lattes R, Nagel C, et al. Early molecular diagnosis of acute Chagas disease after transplantation with

organs from Trypanosoma cruzi-infected donors. Am J Transplant. 2013 Dec;13(12):3253-61.

2007-2013

73 Tx renales.

6 (8%) con riesgo de Chagas (D+/R-)

1 donante vivo con tto con benznidazol previo a la donación.

Monitoreo con gota gruesa (semanal x 3 meses, luego mensual hasta el año)

Sin casos de transmisión documentada.

(seguimiento mediana 36 (rango 7-60) meses)

Cicora F, Escurra V, Silguero S, González IM, Roberti JE.

. Transplantation. 2014 Jan 15;97(1)


DE ORGANOS

CHAGAS Y TRASPLANTE HEPATICO_

6 pacientes que recibieron órganos de donante seropositivo para

Chagas.

Tratamiento profilactico con benznidazol 200 mg c/12 hrs x 60 dias.

Ningun paciente presentó transmisión de Chagas.

MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS: CHAGAS Y TRASPLANTE


DE ORGANOS

CHAGAS Y TRASPLANTE HEPATICO

9 pacientes. Receptores de higado de donante seropositivo.

Sin tratamiento profilactico.

Monitoreo con prueba de Strout. (semanal los primeros 2 meses,

luego cada 2 semanas, mensualmente a partir del mes 3 hasta 12

meses post-Tx)

1 paciente fallece por sepsis a los 17 dias del trasplante.


DE ORGANOS

CHAGAS Y TRASPLANTE HEPATICO

2 pacientes presentan parasitemia. Son tratados con benznidazole y

resuelven parasitemia.

Mediana de seguimiento de los 7 pacientes vivos: 15 (13-20) meses.

CONCEPTOS FINALES: EL DONANTE DE RIÑÓN CHAGAS +

• Realizar serologias para Chagas de rutina en los donantes

• Es posible aceptar donantes chagásicos para trasplante renal.

• El receptor de un donante Chagas + debe ser informado de los

riesgos y firmar un consentimiento especial

• Donantes vivos Chagas +:

Con parasitemia +: benznidazol (30 días) y trasplante luego de

negativizar la misma.

Sin parasitemia: el tratamiento podría disminuir el potencial de

transmisión.

• El monitoreo post-trasplante de receptores de donantes fallecidos

con Chagas, ha mostrado que puede ocurrir transmisión sólo en

algunos de los receptores de un mismo donante.

Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas'

disease and solid organ transplantation. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3354-9.

CONCEPTOS FINALES:

EL RECEPTOR DE TRASPLANTE RENAL CON CHAGAS

• Serología para Chagas en el pretrasplante para detectar la

infección.

• Serologia positiva:

Búsqueda de parasitemia (Strout- PCR) previa al trasplante.

Parasitemia +: tratamiento con benznidazol.

Parasitemia negativa:

Receptores <50 años: puede considerarse el tratamiento para

reducir el riesgo de reactivación

Receptores >50 años: Muy mala tolerancia a tratamiento

(edad + disfunción renal)

Lattes R, Lasala MB. Chagas disease in the immunosuppressed patient.

Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20(4):300-9

Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas' disease and

solid organ transplantation. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3354-9.

CONCEPTOS FINALES:

EL RECEPTOR CON RIESGO DE CHAGAS (R+ o R-/D+)

MANEJO POST - TRASPLANTE:

● Monitoreo estricto de parasitemia post trasplante

Monitoreo semanal o cada semanas los primeros 6 meses,

y mensual luego.

Monitoreo semanal por 2 -3 meses luego de intensificar

inmunosupresion.

● Metodo de monitoreo: test de Strout o PCR en tiempo real.

PCR: Repetir.

No se conoce punto de corte con VPP

● Todos los pacientes infectados deben ser evaluados anualmente para

descartar compromiso miocardioc o gastrointestinal

● Tratamiento anticipado en pacientes con reactivacion (parasitemia sin

clínica): 30- 60 dias.

Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas' disease and solid organ transplantation. Transplant Proc.

2010 Nov;42(9):3354-9.

CONCEPTOS FINALES:



● Con compromiso del SNC, duración de acuerdo a evolución clínica

● Benznidazol (5 mg/kg /dia) es la droga de eleccion.

Nifurtimox (8 mg/kg /dia ) debe ser usada en caso de intolerancia

al benznidazol o resistencia

● El tratamiento debe detenerse o rotarse si;

TGO/TGP ≥ 3

GB <2500/mm3. (considerar uso de GC-CSF)

● Durante la reactivacion, monitoreo semanal hasta obtener al

menos dos determinaciones negativas.

Al finalizar tratamiento, volver al esquema de monitoreo previsto.

● La serología no tiene utilidad para el seguimiento clínico.

Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas' disease and solid organ

transplantation. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3354-9.

CONCEPTOS FINALES:



● El trasplante renal en pacientes con Chagas o con

donantes chagásicos puede ser realizado en condiciones

de seguridad con el monitoreo adecuado.

● El riesgo de morbi/mortalidad del Chagas debe

compararse contra la morbi/mortalidad de permanecer

en lista de espera.

(mortalidad anual en lista de espera para trasplante renal

en Argentina ~ 7%)*

*www.msal.gov.ar/.../INCUCAI-donacion-transplante-argentina-2011.ppt. accesado el 19/mayo/2015

Muchas gracias!

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chagas en pacientes transplantados. diagnóstico y tratamiento

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