CETOACIDOSIS DIABETICA

El presente artculo es una actualizacin al mes de julio del 2006 del Captulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIN

La cetoacidosis diabtica es una situacin clnica producida por un dficit absoluto o relativo de insulina, caracterizada por un trastorno metablico consistente en tres anormalidades concurrentes: hiperglucemia, hipercetonemia y acidosis metablica. El criterio ms utilizado para el diagnstico de la cetoacidosis diabtica es la presencia de un nivel de glucosa en sangre >250 mg/dl, un pH arterial

FACTORES PRECIPITANTES

Los eventos precipitantes de cetoacidosis diabtica (Tabla 1) son, por orden de frecuencia: infecciones, omisin o uso inadecuado de insulina, diabetes de reciente comienzo y procesos varios.

De los factores citados como causales de deficiencia de insulina, la infeccin es el ms comn, justificando el 26 al 56% de los casos de cetoacidosis diabtica. En los adolescentes, en cambio, la causa ms comn de cetoacidosis diabtica recurrente es la inadecuada administracin de la insulina.

Tabla 1. Factores precipitantes de cetoacidosis diabticaDeficiencia absoluta de insulina Trastornos endocrinos Diagnstico inicial de diabetes tipo I Embarazo Omisin de la teraputica insulnica Hipertiroidismo Malfuncin de bombas de infusin de insulina FeocromocitomaDeficiencia relativa de insulina Enfermedad de Cushing Enfermedad aguda: Drogas Infeccin: neumona, infeccin urinaria, sepsis Corticoides Pancreatitis aguda Agonistas adrenrgicos: dobutamina Eventos vasculares: infarto de miocardio, ACV, Diurticos: fursemida, tiazidas trombosis mesentrica, embolia pulmonar Difenilhidantona Trauma, quemaduras, shock de calor Antipsicticos: clorpromacina, risperidona,

clozapina, olanzapina Emergencias quirrgicas: colecistitis aguda, obstruccin intestinal

Antivirales: ribavirina, inhibidores proteasasTrastornos psicolgicos

FISIOPATOLOGA

Los cambios hormonales responsables del coma cetoacidtico son una deficiencia absoluta o relativa de insulina y un exceso de hormonas contrarreguladoras (HCRI) de la insulina (Tablas 2 y 3). En todas las crisis hiperglucmicas, la deficiencia de insulina, absoluta o relativa, asociada a un aumento de la resistencia a la insulina, es el principal defecto de base. Los niveles de insulina no son adecuados para mantener la glucosa srica normal y para suprimir la cetognesis. La hiperglucemia por si compromete a la capacidad secretoria de insulina y aumenta la resistencia a la hormona, produciendo un crculo vicioso de mayor hiperglucemia y menor produccin de insulina. En los ancianos con capacidad secretoria reducida, este efecto puede ser muy pronunciado.

Dentro de los mltiples efectos de la diabetes no controlada, dos son de importancia primaria: alteraciones en la produccin y utilizacin de la glucosa, con hiperglucemia y diuresis osmtica, deplecin de volumen y deshidratacin; y liplisis, con aceleracin de la cetognesis,

que produce acidosis metablica. Estos procesos son interdependientes, puesto que el metabolismo de los carbohidratos y los lpidos est estrechamente relacionado (Fig. 1).

Tabla 2. Hallazgos hormonales y bioqumicos en el coma cetoacidtico

Las concentraciones de insulina se encuentran dentro de los lmites normales (5 a 15 uU/ml) pero son inapropiadamente bajas en relacin al nivel de glucosa Las concentraciones de hormonas contrarreguladoras de la insulina (HCRI) estn incrementadas La liberacin de HCRI es provocada por enfermedades o estrs La liberacin de HCRI se acenta en diabticos mal controlados La respuesta biolgica a las HCRI est exagerada La interaccin de las HCRI es sinrgica El disbalance entre insulina y HCRI es el determinante primario de la cetoacidosis Los cambios que se producen en la cetoacidosis pueden ser suprimidos mediante el bloqueo de la secrecin de glucagn con somatostatina

Tabla 3. Acciones de las hormonas contrarreguladoras de la insulinaHormona Glucosa

Produccin Utilizacin Cetognesis Liplisis

Insulina Glucagn Hormona de crecimiento Epinefrina Cortisol

Disminucin de la insulina y aumento de las hormonas contrarregulatorias (glucagn, catecolaminas y cortisol)

AUMENTO DE LA LIPLISIS AUMENTO DE LA PRODUCCIN AUMENTO DE Y DEGRADACIN DE TGC DE GLUCOSA DE LA PROTELISIS

Aumento de los AGL Aumento de los amino- libres plasmticos cidos plasmticos

Aumento de los AGL Estmulo de la HIPERGLUCEMIA Precursores Aumento de los amino- hacia el hgado gluconeognesis de gluconeognesis cidos hacia el hgado

Aumento de la Glucosuria cetognesis Diuresis osmtica

Cetonemia y cetonuria Prdida de electrolitos

Disminucin del CO3HNa Deshidratacin celular Hiperosmolaridad y deplecin de volumen

Acidosis Deterioro de la funcin renal

Fig. 1. Los efectos de la alteracin del metabolismo de carbohidratos, lpidos y protenas en la cetoacidosis diabtica.

Alteracin del metabolismo de la glucosa

En presencia de una deficiencia absoluta o relativa de insulina, se produce hiperglucemia como resultado de tres procesos: aumento de la gluconeognesis, aceleracin de la glicgenolisis y compromiso de la utilizacin de glucosa por los tejidos perifricos. El aumento de la produccin de glucosa a nivel del hgado resulta de la elevada disponibilidad de precursores gluconeognicos, tales como aminocidos (alanina y glutamina; como resultado de la acelerada proteolisis y disminucin de la sntesis proteica), lactato (como resultado del aumento de la glicogenlisis muscular) y glicerol (como resultado del aumento de la liplisis) y por el aumento de la actividad de las enzimas gluconeognicas. Estas incluyen la PEPCK, fructuosa-1,6-difosfatasa, piruvato carboxilasa, y glucosa-6-fosfatasa, que estn estimuladas por el aumento de las hormonas de estrs en la cetoacidosis diabtica. Desde el punto de vista cuantitativo, el aumento de la produccin de glucosa por el hgado y por el rin representa el disturbio patognico mayor responsable de la hiperglucemia, desempeando la gluconeognesis un rol metablico mayor que

la glicogenlisis. Aunque se conocen exactamente los mecanismos bioqumicos de la gluconeognesis, las bases moleculares y el rol de las hormonas contraregulatorias en la cetoacidosis diabtica son objeto de debate. Sin embargo, estudios de supresin de insulina en pacientes previamente bien controlados con diabetes tipo 1 indican que una combinacin de aumento de catecolaminas y glucagn y disminucin de los niveles de insulina libre en un paciente bien hidratado podra ser el evento inicial. Se admite que en ausencia de deshidratacin, vmitos u otras situaciones de estrs, la cetosis es habitualmente moderada, mientras que los niveles de glucosa aumentan con aumento simultneo del potasio srico.

Con el comienzo del estado de descompensacin de la diabetes, la produccin de glucosa aumenta rpidamente. Dentro de las dos horas de la supresin de la insulina en un diabtico insulinodependiente, la produccin heptica de glucosa aumenta de 13,2 a 25 mol/kg/min, y el nivel de glucosa plasmtica de 5 a 15 mmol/l. Durante las ocho horas subsiguientes, la produccin heptica disminuye gradualmente, pero persiste ms alta que en los niveles basales.

La causa primaria del aumento de produccin de glucosa en la cetoacidosis diabtica es el aumento de la relacin glucagn/insulina en la sangre venosa portal. Las catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento tambin juegan un rol en la sobreproduccin de glucosa. En la cetoacidosis totalmente establecida, todas las hormonas contrarreguladoras estn elevadas. Presumiblemente, los cambios fisiopatolgicos que acompaan a la cetoacidosis, las enfermedades concurrentes o el estrs inducen la liberacin de estas hormonas.

El compuesto clave en el control del metabolismo de la glucosa en el hgado es la fructuosa 2,6 difosfato (fructosa 2,6P2), un intermediario que tiene profundo efecto sobre la actividad de las enzimas fosfofructosaquinasa y fructosa difosfatasa. La fosfofructoquinasa es la enzima que sintetiza fructosa 2,6P2, mientras que la fructosa difosfatasa desfosforila a la misma. La actividad de ambas enzimas se lleva a cabo sobre la misma protena. Se presume que un exceso de glucagn, en relacin a la insulina, produce una inactivacin de la fosfofructosaquinasa y una activacin de la fructosa difosfatasa, produciendo una disminucin de la concentracin de fructosa 2,6P2.

En sntesis, la deficiencia de insulina asociada con hiperglucagonemia, reduce los niveles de fructosa 2,6P2, y por tanto activa la gluconeognesis con disminucin de la gluclisis. Estos efectos, asociados a la degradacin directa del glucgeno por el glucagn, estimulan la sntesis de glucosa en el hgado. Aunque el aumento de la gluconeognesis heptica es el mecanismo principal de la hiperglucemia en la cetoacidosis severa, varios estudios recientes han mostrado que una significativa proporcin de la gluconeognesis se lleva a cabo en el rin.

La disminucin de la disponibilidad de insulina y la resistencia parcial a la insulina, que existen en la cetoacidosis por diferentes mecanismos, contribuyen a la disminuida utilizacin perifrica de la glucosa, exacerbando an ms el estado global de hiperglucemia.

Cetognesis

Aunque la alteracin en la utilizacin perifrica de los cetocidos puede jugar cierto rol, el mecanismo principal responsable de su acumulacin en la cetoacidosis es la excesiva produccin. La produccin de cetocidos requiere dos etapas metablicas mayores: liberacin de cidos grasos por el tejido adiposo y oxidacin de estos cidos grasos a cetocidos en el hgado. Ambos procesos estn alterados en la cetoacidosis diabtica.

La ausencia de insulina y el aumento en las concentraciones de hormonas contrarreguladoras aumenta el catabolismo de los triglicridos tisulares. El aumento de la actividad de la lipasa tisular produce una fragmentacin de los triglicridos en glicerol y cidos grasos libres. Los cidos grasos libres liberados son transportados al hgado, donde pueden seguir uno de dos cursos: 1) pueden ser reesterificados con glicerol en el citoplasma para formar nuevos triglicridos, que luego se unen a la globulina para formar lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), o 2) pueden entrar a la mitocondria y sufrir una beta oxidacin a acetato. Normalmente este acetato puede seguir una de tres rutas: oxidacin en el ciclo de Krebs, conversin a cidos grasos y formacin de VLDL, o conversin a cetocidos. En ausencia de insulina, el acetato es convertido predominantemente en cido acetoactico y hidroxibutrico. Durante el metabolismo normal, la relacin hidroxibutirato/acetato es de 1:1, existiendo muy poca cantidad de acetona. En la deficiencia de insulina, el nivel de los tres cuerpos cetnicos puede aumentar dramaticamente, y la relacin hidroxibutirato/acetato cambiar a ms de 10:1.

La cantidad de cidos grasos que entra a las mitocondrias hepticas est determinada por la actividad de la enzima carnitinapalmitoiltransferasa (CPT), localizada en la membrana mitocondrial. Esta enzima es inhibida por concentraciones elevadas de malonil CoA, que a su vez est regulada por el glucagn. El glucagn inhibe la produccin de malonil CoA, bloqueando tanto la glucolisis como a la carboxilasa malonil CoA. En definitiva, durante estados de alta actividad de glucagn, los niveles hepticos de malonil CoA son bajos, la actividad de CPT est incrementada, y grandes cantidades de cidos grasos libres son transferidos a la mitocondria para la sntesis de cuerpos cetnicos.

Las clulas del organismo, excepto las del sistema nervioso central, pueden metabolizar los cidos grasos y los cuerpos cetnicos. Normalmente, la grasa es la mayor fuente de energa del organismo. En la cetoacidosis diabtica, sin embargo, la produccin de cetocidos excede la capacidad de su metabolizacin. Tal incremento de produccin es el factor ms importante en el desarrollo de la cetoacidosis.

Puesto que el pK del cido diactico es 3,58 y el pK del cido beta hidroxibutrico de 4,39, estos cidos estn completamente ionizados en los fluidos orgnicos. Por cada molcula formada, se libera un catin hidrgeno para ser neutralizado. La cantidad de catin hidrgeno que se forma oscila entre 1.000 y 2.000 nanomoles por da. Esto se refleja en una progresiva reduccin del bicarbonato y del pH sanguneo. Se produce hiperventilacin compensadora que origina respiracin de Kussmaul. El umbral renal para los cuerpos cetnicos es aparentemente bajo y el incremento de los niveles hemticos determina una rpida excrecin de estas sustancias en la orina, que se pueden eliminar a razn de 60 gramos o ms por da.

La acetona, formada por descarboxilacin no enzimtica del cido acetoactico, tambin circula en gran cantidad (ms de 12 mmol/l), y aunque es responsable del caracterstico olor a manzana del aire espirado por el paciente, no contribuye al descenso del pH.

Trastornos hidroelectrolticos

El desarrollo de deshidratacin y deplecin de sodio en los estados hiperglucmicos es el resultado de un aumento del volumen urinario y de la prdida de electrolitos. La hiperglucemia produce una diuresis osmtica en la cetoacidosis diabtica. En esta situacin, la excrecin de cetoaniones urinarios sobre una base equimolar es generalmente menos de la mitad de la de la glucosa. La excrecin de cetoaniones, que obliga a la excrecin de cationes urinarios tales como sodio, potasio y sales de amonio, tambin contribuye a la diuresis de solutos. La magnitud de la deshidratacin es tpicamente mayor en el sndrome hiperosmolar hiperglucmico que en la cetoacidosis diabtica. En principio, esto parece paradjico debido a que los pacientes con cetoacidosis presentan una carga osmtica doble de cetonas y glucosa. La mayor deshidratacin en el sndrome hiperosmolar, a pesar de la falta de severa cetonuria, podra atribuirse al inicio ms gradual y a la mayor duracin de la descompensacin metablica.

Otros factores que pueden contribuir a la excesiva prdida de volumen incluyen el uso de diurticos, fiebre, diarrea y nauseas y vmitos. La diuresis osmtica promueve la prdida neta de mltiples minerales y electrolitos (Na, K, Ca, Mg, Cl, y PO4). Aunque algunos de estos pueden ser reemplazados rpidamente durante el tratamiento, otros requieren das o semanas para restaurar las prdidas y obtener un adecuado balance.

El severo deterioro en el balance de agua y electrolitos en la cetoacidosis diabtica es el resultado de la deficiencia de insulina, hiperglucemia e hipercetonemia. En la cetoacidosis diabtica, la deficiencia de insulina per se puede contribuir a las prdidas renales de agua y electrolitos debido a que la insulina estimula la reabsorcin de sodio y agua en el tbulo proximal y distal del nefrn y la reabsorcin de fosfato en el tbulo proximal. Durante la hiperglucemia severa se excede el umbral renal de la glucosa y de los cuerpos cetnicos. El efecto osmtico ejercido por estos elementos determina una alteracin en la reabsorcin de NaCl y H2O en el tbulo proximal y en el asa de Henle. Los cetocidos formados durante la cetoacidosis diabtica (hidroxibutrico y acetoactico) son cidos fuertes que se disocian totalmente al pH fisiolgico. Ello obliga a la excrecin de iones cargados positivamente (Na, K, NH4+). Los iones hidrgeno son titulados por el bicarbonato plasmtico, resultando en acidosis metablica. La retencin de cetoaniones, por su parte, conduce a un aumento del anin gap plasmtico.

Durante la cetoacidosis diabtica, se produce una deshidratacin intracelular como consecuencia de la hiperglucemia y de la prdida de agua, que conduce a un aumento de la tonicidad del plasma, con la consiguiente salida de agua desde el interior de las clulas. Esta salida de agua se asocia con una salida de potasio hacia el espacio extracelular. Esta salida se incrementa por la presencia de acidosis y por la desintegracin de las protenas intracelulares secundaria a la deficiencia de insulina. Adems, la entrada de potasio a la clula est dificultada por la ausencia de insulina. Se produce una marcada excrecin de potasio como resultado de la diuresis osmtica y de la cetonuria. La deplecin progresiva de volumen conduce a una

disminucin de la filtracin glomerular y una mayor retencin de glucosa y cetoaniones en el plasma.

CUADRO CLNICO

Las manifestaciones clnicas de la cetoacidosis se instalan insidiosamente. La velocidad de progresin es variable, aunque en ocasiones es tan insensible que su existencia no se reconoce hasta un perodo muy avanzado de la evolucin.

En una primera etapa llaman la atencin la sed, la poliuria y la sensacin de malestar general, seguidas por anorexia, nuseas, astenia y fatiga fsica y psquica, lo cual corresponde a un estado de cetoacidosis moderada. En los ancianos puede estar alterada la sensacin de sed, no siendo evidente la polidipsia.

A medida que progresa la hiperglucemia, aumenta la filtracin glomerular de la glucosa, y cuando se supera el umbral de reabsorcin tubular, la misma aparece en la orina en cantidades crecientes. Este carbohidrato al igual que otros solutos no reabsorbibles (diurticos osmticos) previenen la reabsorcin de agua y sales de sodio, produciendo un aumento progresivo en el flujo de orina. La diuresis osmtica es la causa principal de la prdida de sodio, cloro y agua en la cetoacidosis diabtica. A medida que se produce una contraccin de volumen, la filtracin glomerular y el flujo plasmtico renal disminuyen, y el paciente puede desarrollar oliguria o an anuria a pesar de la marcada hiperglucemia.

El dolor abdominal puede adquirir tal intensidad que justifique la sospecha de abdomen agudo, sobre todo en nios. Como puede observarse sensibilidad anormal, defensa, disminucin de los ruidos hidroareos y leucocitosis, sin padecimiento intraabdominal manifiesto, es obligada la evaluacin ininterrumpida de la causa del dolor durante el curso del tratamiento. Aunque la causa no ha sido dilucidada, la deshidratacin del tejido muscular, el enlentecimiento del vaciamiento gstrico y el leo inducido por los disturbios electrolticos y la acidosis metablica se han implicado como causas posibles del dolor abdominal.

Importa destacar la frecuencia de pancreatitis aguda en adultos con cetoacidosis diabtica, posibilidad que debe ser considerada. Otras causas de abdomen agudo quirrgico en diabticos descompensados son la apendicitis y el empiema vesicular. Se cita tambin como origen del dolor abdominal el agrandamiento heptico secundario a una diabetes prolongada y no controlada. El hgado est habitualmente infiltrado por grasa y glucgeno, y la causa presumible del dolor es la distensin de la cpsula heptica. Las pruebas de funcin heptica estn mediana o considerablemente alteradas y tanto la funcin como el volumen hepticos retornan a lo normal solo gradualmente despus de la teraputica.

En algunas horas o das, el paciente pasa a un estado de cetoacidosis grave, con anorexia total, aparicin de vmitos e intensificacin de la astenia, y lentamente se evidencian somnolencia y progresin a un estado precomatoso. Ese estado de obnubilacin es entrecortado por episodios de agitacin. Posteriormente se instala el coma. Los cambios neurolgicos se correlacionan con el grado de hiperosmolaridad. Se asume que los pacientes obnubilados o comatosos tienen una osmolaridad plasmtica superior a 330 mOsm/kg agua. Cuando un paciente

con una osmolaridad plasmtica de alrededor de 300 mOsm/kg est obnubilado o en coma, la alteracin del sensorio debe atribuirse a otra causa neurolgica ms que a la cetoacidosis.

El diagnstico diferencial de la encefalopata de la cetoacidosis diabtica incluye: sndromes txicos (etanol, metanol, salicilatos, narcticos, sedantes), traumatismo de crneo, otros trastornos metablicos (hipoglucemia, uremia, coma hiperosmolar), infecciones del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares.

En general, la mayora de los pacientes presentan taquicardia, pero la presin arterial habitualmente es normal. La hipotensin es un signo de mal pronstico y en general se asocia con oliguria. Debido a la severa acidosis metablica, se produce una hiperventilacin compensatoria denominada respiracin de Kussmaul.

Aunque el evento precipitante ms comn es la infeccin, muchos pacientes estn normotrmicos o hipotrmicos al ingreso. Este hallazgo es causado en parte por la vasodilatacin cutnea que acompaa a la acidosis metablica y tambin por la escasa disponibilidad de sustrato energtico en el contexto de una insulinopenia relativa. Todos los pacientes deben ser evaluados para una causa infecciosa, aun en ausencia de fiebre.

LABORATORIO

Glucemia. La hiperglucemia define al coma cetoacidtico. En general oscila entre 400 y 800 mg/dl, pero en circunstancias extremas alcanza valores de hasta 1.500 mg/dl. Aproximadamente el 15% de los pacientes con cetoacidosis diabtica tienen valores de glucosa 250 mg/dl), 2) bicarbonato bajo (

catter intravenoso, a travs del cual se infundirn cantidades elevadas de solucin salina isotnica, plasma, sangre o expansores plasmticos. La correccin de la acidosis es indicacin formal en pacientes con cetoacidosis y shock.

Edema cerebral. Se ha destacado la evolucin particular de ciertos comas cetoacidticos en pacientes jvenes, en los cuales se desarrolla un edema cerebral fatal a pesar de la teraputica correcta y de una evolucin inicial en apariencia favorable. Particularmente susceptibles a las complicaciones intracerebrales son los pacientes sin diagnstico previo y los nios menores de cinco aos. El edema cerebral se produce en aproximadamente el 1% de los episodios de cetoacidosis diabtica en los nios y se asocia con una mortalidad del 20%.

El coma cetoacidtico que preludia este accidente no tiene ningn carcter particular. Glaser y colaboradores recientemente han comprobado que en los nios que desarrollan edema cerebral luego del tratamiento del coma cetoacidtico, es ms frecuente que exista al ingreso un nivel de urea elevado y una PaCO2 baja. El tratamiento con bicarbonato sera otro factor predisponente para el desarrollo de edema cerebral. El proceso se desarrolla en el curso del tratamiento, en general seis a 12 horas despus de iniciado, en el momento en que la evolucin parece favorable y las anomalas biolgicas se encuentran en regresin.

Las clulas cerebrales mantienen el volumen en la etapa de hiperosmolaridad extracelular por la produccin enzimtica de osmoles ideognicos, que evitan una mayor deshidratacin celular. Estos osmoles no pueden ser disipados rpidamente, de modo que si se produce una disminucin rpida de la osmolaridad intravascular, se produce un brusco paso de agua al interior de las clulas. Durante el tratamiento del coma cetoacidtico, la reduccin de la glucemia lleva a un progresivo decremento de la osmolaridad plasmtica que favorece el pasaje de agua al espacio intracelular. La insulina por su parte facilita la entrada de partculas osmticamente activas al interior de las clulas. Una ulterior reduccin de la osmolaridad plasmtica por un excesivo reemplazo de agua tambin puede contribuir al desarrollo de edema cerebral. Se debe tener en cuenta, por otra parte, que el edema cerebral puede estar relacionado con isquemia cerebral. Esto explica porque el edema cerebral es ms comn en nios que en adultos, ya que el cerebro infantil tiene mayores requerimientos de oxgeno y es ms susceptible a la isquemia.

El cuadro se traduce por una agravacin, a veces extrema, de los trastornos de conciencia en un paciente en el que no existe colapso cardiovascular, hipoglucemia ni alteraciones hidroelectrolticas mayores. El contraste entre la mejora de los signos biolgicos y la agravacin del estado clnico representa un elemento dominante.

Los signos neurolgicos reflejan un sufrimiento cerebral difuso. A veces precedido de cefaleas y de obnubilacin, el coma se acompaa habitualmente de signos de lesin del tronco cerebral: trastornos pupilares bilaterales con midriasis paraltica y signo de Babinski bilateral. La ligera rigidez de nuca y el edema de papila bilateral expresan cierto grado de hipertensin endocraneana. Los trastornos neurovegetativos, ligados al sufrimiento del tronco cerebral, llaman la atencin por su extrema gravedad: edema agudo de pulmn, paro respiratorio, colapso cardiovascular secundario, trastornos del ritmo cardaco, diabetes inspida y trastornos de la regulacin trmica.

El hallazgo anatomopatolgico ms importante es la presencia, en todos los casos, de un edema cerebral importante, asociado a grados variables de lesin neuronal degenerativa.

Los procedimientos preventivos que pueden disminuir el riesgo de edema cerebral son un reemplazo gradual de los dficits de agua y de sodio en los pacientes que presentan hiperosmolaridad, y la adicin de glucosa a la solucin de hidratacin cuando la glucosa en sangre alcanza los 250 mg/dl. En presencia de signos de edema cerebral, se debe administrar en forma inmediata manitol en dosis de 1 g/kg en 20 minutos y mantener una infusin de manitol de 0,25 g/kg/hora para prevenir el aumento por rebote de la presin intracraneana. La infusin de rehidratacin debe ser disminuida a la mitad hasta que la situacin mejore. Al mismo tiempo puede ser necesario instalar asistencia respiratoria mecnica.

Infecciones. La infeccin es un acompaante comn de la diabetes descompensada, pero slo el 2% de los pacientes diabticos con cetoacidosis mueren de esta complicacin. Se debe realizar una investigacin exhaustiva en bsqueda de un foco primario, en particular si existe fiebre. La neumona, pielonefritis, colecistitis y septicemia son las formas ms comunes de infeccin.

Una infeccin rara que se asocia particularmente con la cetoacidosis es la mucormicosis, que es causada por un hongo del gnero Rhizopus. La mucormicosis comienza con dolor facial que es similar a la sinusitis, acompaado de descarga nasal sanguinolenta. Los sntomas subsecuentes incluyen edema orbital, visin borrosa y alteraciones de la conciencia. La muerte es segura si no se realiza tratamiento inmediato con anfotericina y reseccin quirrgica de los tejidos involucrados.

Sndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El SDRA es una complicacin rara pero potencialmente fatal del coma cetoacidtico. El SDRA ocurre durante el tratamiento del coma con reemplazo de fluidos y electrolitos y la administracin de insulina, sugiriendo que el mismo es una complicacin de la teraputica ms que de la diabetes por s misma.

La infusin rpida de cristaloides aumenta la presin capilar pulmonar y disminuye la presin onctica. Ambos cambios favorecen la formacin de edema en el pulmn, aun en presencia de una funcin cardaca normal. En pacientes en los cuales se dispone de datos hemodinmicos, el SDRA se ha asociado con presiones de lleno normales o altas, volumen minuto cardaco normal y disminucin de la presin onctica.

Debido a que el factor ms importante asociado con el desarrollo de SDRA es la excesiva infusin de fluidos, es prudente utilizar ritmos lentos de administracin o reemplazo con albmina en los pacientes con alto riesgo.

Trombosis vascular. La diabetes por si se asocia con varias anormalidades protrombticas, incluyendo disfuncin del endotelio vascular, elevacin de los marcadores de activacin de la coagulacin y de los factores de coagulacin, aumento en el PAI1, disminucin de las protenas anticoagulantes C y S e hiperactividad plaquetaria. En las crisis hiperglucmicas, la combinacin de deshidratacin severa, aumento de la viscosidad de la sangre, bajo volumen minuto cardiaco y estimulacin de los mediadores protrombticos por la hiperglucemia puede

conducir a un estado hipercoagulable y a fenmenos tromboemblicos. Estudios de hace 30 aos sugeran un aumento de la incidencia de enfermedad vascular oclusiva incluyendo infarto cerebral, infarto de miocardio, embolismo pulmonar, trombosis mesentrica y coagulacin intravascular diseminada en el coma cetoacidtico. Con la introduccin de la anticoagulacin profilctica con bajas dosis de heparina, y la agresiva hidratacin inicial, la incidencia de estos fenmenos ha disminuido significativamente.

Rabdomiolisis. La rabdomiolisis es un sndrome clnico y bioqumico resultante de la destruccin de los miocitos y la liberacin de su contenido celular en el plasma. Es un hallazgo frecuente pero poco conocido de las crisis hiperglicmicas, con una incidencia del 17% en la serie de Wang y col. Los pacientes que se presentan con rabdomiolisis tienen niveles mayores de glucosa en sangre y de osmolalidad srica a la admisin. Tambin presentan evidencias de disminuida funcin renal, con niveles elevados de urea, creatinina y 2-microglobulina. En los ancianos, la presencia de rabdomiolisis se asocia con una mortalidad ms elevada.

Pancreatitis. Se ha reconocido la existencia de pancreatitis aguda en el 10 al 15% de los casos de cetoacidosis diabtica. La pancreatitis aguda en las crisis hiperglucmicas en general se asocia con una hipertrigliceridemia severa transitoria. La deficiencia de insulina promueve la lipolisis, con liberacin de cidos grasos libres. Con la inhibicin de la lipoprotein-lipasa en los tejidos perifricos y el aumento de la liberacin de cidos grasos libres al hgado, se produce una severa hipertrigliceridemia. La pancreatitis aguda se reconoce ms frecuentemente en pacientes con acidosis metablica severa y altos niveles de glucosa en el momento de la presentacin.

MORTALIDAD

La mortalidad de la cetoacidosis diabtica es consecuencia, por una parte, de la gravedad de las enfermedades que la acompaan y que en gran nmero de casos son su desencadenante; y por otra, de los graves trastornos metablicos que la cetoacidosis produce. Los progresos en la teraputica, especialmente en lo que se refiere al tratamiento de las infecciones, reposicin hidroelectroltica, insulinoterapia, etc., han llevado a una apreciable reduccin de la tasa de mortalidad por cetoacidosis; sin embargo, en las series ms importantes an oscila entre el 5 y el 10%.

Como factores significativos en el condicionamiento de la mortalidad se citan la edad del paciente, el estado de conciencia en el momento del ingreso, los valores elevados iniciales de glucosa, urea y sodio, as como el grado de acidosis. La mayora de las muertes en nios son producidas por una crisis intracerebral.

CONDUCTA TERAPETICA

I.A. Establecer el diagnstico. Si es incierto, administrar 50 ml de solucin de dextrosa al 50% en agua despus de obtener una muestra de sangre para los estudios de laboratorio.

B. Colocar una lnea venosa para suministro de fluidos y obtencin de muestras de sangre. Si el paciente est hipotenso o hipertenso, o si es un cardipata o un anciano, conviene colocar un catter en vena cava superior.

C. Realizar las siguientes pruebas de laboratorio: glucosa srica, cuerpos cetnicos, sodio, potasio, cloro, calcio, estado cido base, urea y creatinina, hematocrito, hemoglobina, recuento de glbulos blancos, estudio de coagulacin, hemocultivo y urocultivo, osmolalidad srica, lactato y piruvato en sangre, amilasemia y amilasuria. Se debern obtener, adems, una radiografa de trax y un electrocardiograma.

D. Si el paciente es un diabtico conocido, establecer:

a. Dosis previa de insulina, momento de administracin, tipo de insulina.

b. Episodios previos de cetoacidosis, cantidad de insulina requerida para su tratamiento.

c. Factores precipitantes posibles: omisin de insulina, infarto de miocardio, pancreatitis, infeccin.

d.- Tiempo transcurrido desde la instalacin del coma. Cuanto mayor es la duracin del coma, peor es el pronstico.

II. A. Establecimiento de una rutina de seguimiento

a. Glucosa en sangre cada hora.

b. pH, PaCO2, potasio y sodio sanguneo cada 2-4 horas.

c. Ingresos y egresos horarios.

d. Signos vitales, tan seguido como sea necesario.

B. Insercin de una sonda de Foley en caso de no existir diuresis espontnea. Realizar uroanlisis completo, urocultivo y determinacin horaria de glucosa y cuerpos cetnicos.

C. Colocar sonda nasogstrica para descompresin del estmago.

D. La hipotermia o la temperatura normal es lo deseable en el paciente en coma cetoacidtico. Si existe hipertermia, se debe investigar la existencia de un foco infeccioso. Una vez obtenidas las muestras necesarias para los estudios bacteriolgicos pertinentes, puede estar indicado el empleo de antibiticos.

III.A. Administracin de fluidos y electrolitos

1. Si hay hipotensin o shock, se administrar rpidamente un expansor plasmtico, como dextran, albmina humana o sangre.

2. Si no existe hipotensin, y segn el grado de deshidratacin, la edad y el estado cardiovascular, se debe comenzar la infusin de una solucin isotnica de cloruro de sodio. El uso de solucin salina isotnica o hipotnica en el tratamiento de la cetoacidosis diabtica continua controvertido, pero existe una opinin uniforme que el primer litro de solucin de hidratacin debe ser solucin salina normal al 0,9%; administrada tan pronto como sea posible dentro de la primera hora, y seguida por 500-1.000 ml/h de solucin al 0,45 o 0,9%, dependiendo del valor de sodio srico corregido, durante la prximas dos horas. A partir de all se continuar con un ritmo de 4 a 14 ml/kg/hora, dependiendo del estado de hidratacin. El estado de hidratacin puede ser estimado calculando la osmolaridad total y efectiva del plasma y calculando la concentracin de sodio corregida.

En los nios se recomienda administrar 20 ml/kg de solucin fisiolgica en la primera una o dos horas para restaurar la perfusin perifrica. El mantenimiento ulterior, para las prximas 22-23 horas, ser de 1.000 ml para los primeros 10 kg, ms 500 ml para los prximos 10 kg, ms 20 ml/kg por encima de 20 kg.

La ventaja principal de la rehidratacin agresiva inicial es la restauracin de un volumen circulante normal. Una ventaja adicional de este modo de teraputica es que la rehidratacin disminuye la concentracin de numerosas hormonas contrarreguladoras, lo cual conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina. La rehidratacin por s disminuye la concentracin de glucosa en sangre, por aumento de la excrecin en orina as como por la dilucin del espacio extracelular.

En pacientes con insuficiencia renal con oliguria o anuria, y en los pacientes que desarrollan el coma cetoacidtico en el curso de un infarto agudo de miocardio, se debe realizar un aporte muy controlado de fluidos, siendo recomendable en estos casos el control con catter de arteria pulmonar.

3. Una vez obtenidos los datos de osmolalidad plasmtica, se condicionar a ellos la administracin de fluidos. Si no existe hiperosmolaridad, la solucin salina normal se puede administrar sin riesgo. En presencia de hiperosmolaridad, se utilizar solucin salina hipotnica (0,45%). En los pacientes estables hemodinmicamente, es recomendable utilizar soluciones hipotnicas para evitar el desarrollo de hipercloremia. En este sentido, cabe recordar que la concentracin de cloruro en plasma es de 101 mEq/L, mientras que la solucin fisiolgica contiene 154 mEq/L.

4. El empleo de agentes alcalinizantes en pacientes con cetoacidosis diabtica ha sido motivo de grandes controversias.

Las mayores desventajas del tratamiento con bicarbonato incluyen la aceleracin o el desarrollo de hipopotasemia; edema cerebral; aumento de la afinidad del oxgeno por la hemoglobina, con consiguiente hipoxia perifrica; y sobrecarga hdrica. En adicin, se ha postulado que produce una acidosis paradjica del LCR, y una eliminacin ms lenta de los cetoaniones sricos.

Kitabchi recomienda no utilizar bicarbonato si el pH es mayor de 7,0. Para rangos de pH entre 6,9 y 7,0, recomienda administrar 44 mEq de bicarbonato de sodio, y cuando el pH es menor de 6,9, 88 mEq de bicarbonato. Debido a la hiperosmolaridad de la solucin, se aconseja que el bicarbonato se administre diluido (100 mEq en 400 ml de H2O a 200 ml/hora). No es recomendable la administracin en bolo rpido. En nios, el empleo de bicarbonato debe basarse en la condicin de cada paciente en particular.

Peixoto y colaboradores recomiendan el empleo de bicarbonato slo para la correccin de la acidosis metablica con anin gap no aumentado, que se desarrolla como resultado de la prdida de cetocidos en la orina o por la excesiva administracin de fluidos conteniendo cloruro. Este proceso slo se desarrolla despus de las primeras 24 horas de tratamiento y es razonable administrar bicarbonato cuando el pH permanece por debajo de 7,30 luego de la resolucin del componente de cetoacidosis.

5. En algunos pacientes muy deshidratados, cuando la glucemia desciende a valores de 200 a 300 mg/dl, puede aparecer hipotensin y oliguria, a pesar de una hidratacin aparentemente adecuada. Esto depende de un estado de shock latente, encubierto por la hiperosmolaridad, y se corrige con la infusin de coloides o expansores de volumen.

El reemplazo de fluidos en la cetoacidosis diabtica debe ser guiado por los mismos principios que son aplicables en otros estados de deplecin de volumen, incluyendo la estimacin del dficit inicial, las necesidades de mantenimiento y las prdidas concomitantes de fluidos durante el tratamiento. Habitualmente, estos pacientes requieren la infusin de 6 a 10 litros de fluidos en las primeras 24 horas. El control clnico debe ir asociado a la determinacin de la presin venosa central y a la evaluacin de la diuresis horaria, que debe ser al menos de 30-60 ml/h, realizndose los ajustes necesarios en la magnitud de la infusin.

6. Se ha destacado la enorme prdida de potasio en la cetoacidosis diabtica y en el coma hiperosmolar, y la frecuencia con la cual se desarrolla hipopotasemia.

De existir hiperpotasemia, la infusin precoz de potasio debe ser evitada. Las indicaciones para la infusin precoz de potasio, posible en presencia de un adecuado volumen minuto urinario, son: a) potasio srico normal en el momento de la admisin, b) potasio srico bajo, c) disminucin del tamao y la agudeza del pico de la onda T en ECG sucesivos o la aparicin de ondas U positivas, d) debilidad muscular, en especial de los msculos respiratorios, e) arbitrariamente, al final de la tercera o cuarta hora de tratamiento adecuado, f) tan pronto como los niveles sricos de glucosa experimenten un descenso significativo, o g) cuando desaparece la glucosuria.

Se sugiere que si el valor inicial de potasio srico es de 4 a 5 mEq/l, deben administrarse 20 mEq de potasio por hora; si el valor del catin es menor de 4 mEq inicialmente, se deben infundir 40 mEq por hora en las primeras dos horas y luego 20 mEq por hora; si el potasio desciende por debajo de 3,5 mEq/l al final de la primera hora de tratamiento, deben administrarse por lo menos 40 mEq por hora; y si el potasio es menor de 2,5 mEq/l, se deben suministrar 60 mEq por hora. En casos de hipopotasemia al ingreso, la teraputica con insulina debe posponerse

hasta que los niveles de potasio superen los 3,3 mEq/l. El objetivo es mantener el nivel de potasio srico dentro de su rango normal de 4 a 5 mEq/l.

7. El fsforo, si es necesario, se puede administrar como sal de potasio. Los dficit pueden tener implicancia clnica dado el papel del fosfato en la sntesis celular de compuestos de alta energa. Secundariamente a la deplecin de fosfato puede ocurrir hemlisis, y adems el fosfato es necesario para restaurar los niveles de 2-3 DPG. Se ha descripto un sndrome de deplecin de fosfato, asociado con debilidad, anorexia y malestar general. El fosfato srico aparece elevado tempranamente en la cetoacidosis, y slo disminuye despus que la reposicin hidroelectroltica y la insulina han ejercido su efecto, por lo que no es necesario su empleo en la etapa inicial de rehidratacin..

Aunque el reemplazo de rutina de fosfato es innecesario en la cetoacidosis diabtica, se debe realizar reemplazo en pacientes con una concentracin serica

10 U/hora en adultos). Esto resulta en concentraciones de insulina sricas suprafisiolgicas, lo cual es adecuado para suprimir la cetognesis, la gluconeognesis y la lipolisis. Como la sensibilidad a la insulina disminuye con la edad, los ancianos tienden a requerir ms insulina durante el manejo agudo de la hiperglucemia.

Los regmenes de infusin continua por va intravenosa de dosis bajas de insulina son tan efectivos como las dosis altas de insulina para reducir la glucemia y corregir la acidosis en la cetoacidosis. En adultos, no se ha comprobado que este rgimen se asocie con una menor incidencia de hipoglucemia, hipopotasemia, hipofosfatemia y edema cerebral, cuando se compar con los regmenes de dosis altas intermitentes. La principal ventaja del mtodo es que requiere un contacto frecuente con el paciente y la determinacin horaria de la glucemia.

En las unidades de cuidados intensivos, la insulina se debe administrar en forma intravenosa en la fase inicial de la teraputica. Las inyecciones intramusculares o subcutneas pueden ser mal absorbidas en pacientes deshidratados y pueden producir depsitos tisulares. En adicin, en presencia de complicaciones (hipoglucemia, hipopotasemia), la infusin intravenosa puede ser detenida, con rpida reversin de su efecto, ya que la vida media de la insulina es de tres a cinco minutos.

La administracin intravenosa debe ser realizada por infusin continua y no por bolos intermitentes, ya que estos determinan una estimulacin de la liberacin de las hormonas contrareguladoras. La dosis de carga de insulina tambin es innecesaria en vista de la rapidez con que la misma alcanza un nivel estable con la infusin. Sin embargo, es recomendable administrar una dosis inicial de 10 a 20 U de insulina cristalina para saturar los receptores; continuando con una infusin continua con las dosis preestablecidas. En nios, la dosis a utilizar es de 0,1 U/kg/hora.

Se debe establecer el valor de glucosa en sangre en forma horaria. Si la glucosa no disminuye al menos 50 mg/dl en la primera hora se debe duplicar la dosis de insulina en forma horaria hasta que se verifique el descenso a un ritmo horario de 50 a 70 mg/dl. Los pacientes con cetoacidosis rara vez tienen resistencia insulnica. La incapacidad para responder a dosis de 5 a 7 U/hora debe sugerir infeccin asociada o persistencia del estado de deshidratacin o hipovolemia.

El error que ms frecuentemente se comete en el tratamiento de la cetoacidosis diabtica es la discontinuacin prematura de la insulina cuando los niveles de glucosa disminuyen a 200-250 mg/dl. Como ya se ha descrito, el propsito principal de la teraputica con insulina no es disminuir los niveles de glucosa sino corregir la acidosis. Por lo tanto, los pacientes deben seguir recibiendo insulina intravenosa hasta que hayan resuelto el anin gap. Esto puede requerir la adicin de glucosa a los fluidos de hidratacin, o disminuir levemente la infusin de insulina, a fin de que no se produzca hipoglucemia. Puesto que en estas circunstancias la utilizacin de glucosa es de 5 a 10 g/hora, se debe administrar a esta concentracin para evitar los descensos. Si con ello la concentracin de glucosa tiende a aumentar, conviene reducir la administracin; si por el contrario contina disminuyendo, es que se requiere una cantidad adicional de la misma.

B. Administracin de insulina por va intramuscular en dosis bajas. A partir de los estudios de Alberti y colaboradores, se ha establecido la eficacia de la administracin de dosis

bajas de insulina por va intramuscular en el tratamiento de la cetoacidosis diabtica. El rgimen sugerido consiste en la administracin de 10 UI de insulina cristalina por va intramuscular en forma inmediata al diagnstico, seguida por 0,1 U/kg/hora intramuscular hasta que desaparezcan la hiperglucemia y la cetoacidosis. Se debe tratar de lograr un descenso de la glucemia de aproximadamente 100 mg/dl/hora. Este mtodo ha demostrado ser til, seguro y eficiente, muy fcil de realizar por equipos no entrenados en las salas de guardia, y los resultados actuales no establecen dudas respecto de su efectividad.

C. Con los nuevos anlogos de insulina de accin rpida, la administracin subcutnea tambin permite un pico rpido sin los riesgos de la mionecrosis inherentes a la administracin intramuscular. La eficacia de la insulina de accin rpida por va subcutnea se ha demostrado comparable con la de la insulina regular administrada por va intravenosa. Se sugiere la administracin de una insulina de accin rpida, tal como la Lispro o el Aspart, por va subcutnea cada dos a cuatro horas si no se dispone de administracin intravenosa. La administracin subcutnea debe ser evitada en pacientes con evidencia de hipotensin o hipovolemia severa debido a que la absorcin es menos predecible. La administracin repetida frecuente debe ser evitada, especialmente en presencia de insuficiencia renal, debido a que la administracin a intervalos cortos puede producir un efecto acumulativo con hipoglucemia subsecuente. En pacientes con funcin renal normal, el efecto biolgico de los anlogos de la insulina de accin rpida persiste por tres a cuatro horas.

V.- En presencia de insulina y adecuada hidratacin, la concentracin plasmtica de glucosa habitualmente disminuye a una velocidad de 75 a 100 mg/dl/hora, y alcanza una concentracin de 250-300 mg/dl en seis horas. El bicarbonato plasmtico y el pH aumentan ms lentamente, y alcanzan valores de 15 a 18 mEq/l y 7,30, respectivamente, en aproximadamente 8 a 12 horas. La discrepancia entre la velocidad de correccin de la hiperglucemia y de la acidemia tiene importancia clnica. En efecto, el objetivo fundamental en el tratamiento de la cetoacidosis es el clearance completo de los cuerpos cetnicos del plasma y de la orina; por lo tanto, la administracin de insulina debe ser continuada hasta que se alcancen niveles satisfactorios de bicarbonato y de pH, a despecho de una normoglucemia relativa.

En general, se estima que un paciente con deterioro de conciencia por cetoacidosis diabtica con elevada osmolaridad, requiere el mismo nmero de horas para aclarar el sensorio que las que necesita para la normalizacin de la concentracin de bicarbonato o el pH srico. En estos pacientes, se aconseja no disminuir bruscamente los niveles de glucosa, y mantener un nivel de alrededor de 300 mg/dl con la infusin de soluciones de glucosa e insulina, hasta que el paciente est alerta y orientado.

VI. Administracin de somatostatina. En base a los hallazgos fisiopatolgicos sobre el rol del glucagn y otras hormonas contrarreguladoras en la gnesis de la cetognesis del coma cetoacidtico, Greco y colaboradores han propuesto el empleo de la somatostatina, en dosis de 500 g/h/EV asociada a la insulina (4 a 8 U/h) para el tratamiento del mismo. Si bien en los estudios reportados los pacientes presentaron una mejora ms rpida de la acidosis, no creemos que esta combinacin sea necesaria para el tratamiento de los casos habituales de cetoacidosis diabtica.

VII. Una vez que el paciente est lcido y es capaz de ingerir fluidos, se debe retirar la sonda nasogstrica, el catter venoso y el catter urinario, y se realizar al mismo tiempo un urocultivo.

VIII. Un error frecuente en el tratamiento de la cetoacidosis diabtica se comete en el momento de la transicin de la insulina de la forma intravenosa a la forma subcutnea. La vida media de la insulina intravenosa se mide en minutos y los pacientes pueden presentar una deficiencia rpida de la hormona cuando se discontina la teraputica intravenosa. Esto puede llevar a la recurrencia de la cetoacidosis. Para evitar este problema, el paciente debe recibir una dosis de insulina de efecto prolongado subcutnea dos o tres horas antes de discontinuar la infusin intravenosa.

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CETOACIDOSIS DIABETICA DEFINICINCONDUCTA TERAPETICA