certolizumab golimumab 10-02-11 genesis

IMD006Cat 15/ 04/2008 Servei de Farmàcia Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/23

1Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya Institute for Safe Medication Practices

Certolizumab pegol i Golimumab Tractament de l’artritis reumatoide (Certolizumab pegol i Golimumab).

Tractament de l’artritis psoriàsica i espondilitis anquilosant (Golimumab) Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron

Data 10/02/2011 Codi 03/11 1. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ Facultatiu que efectua la sol·licitud: XX, XX Servei: Reumatologia Justificació de la sol·licitud: Indicat a l’artritis reumatoide (AR) quan no hi ha resposta adequada als altres anti-TNF i també en monoteràpia sense MTX Data recepció de la sol·licitud: -- Autors: Jana Vidal Otero, Juan Carlos Juárez Giménez, Lourdes Girona Brumós 2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT CERTOLIZUMAB PEGOL Nom genèric: Certolizumab pegol Nom comercial: Cimzia� Laboratori: UCB Pharma, S.A. Grup terapèutic Denominació: Inhibidors del factor de necrosi tumoral alfa (TNF�) Codi ATC: L04AB05 Via d’administració: Subcutània Dispensació: Ús hospitalari Via de registre: Centralitzat EMA Forma farmacèutica i dosis Envàs de x unitats Codi nacional Cost per unitat PVL amb

IVA (€) Solució injectable en xeringa precarregada que conté 200 mg de Certolizumab pegol

2 xeringues d’1ml d’un sol ús.

664247.4 1023,84€

Taula I GOLIMUMAB Nom genèric: Golimumab Nom comercial: Simponi� Laboratori: MSD. Grup terapèutic Denominació: Inhibidors del factor de necrosi tumoral alfa (TNF�) Codi ATC: L04AB06 Via d’administració: Subcutània Dispensació: Ús hospitalari Via de registre: Centralitzat EMA Forma farmacèutica i dosis Envàs de x unitats Codi nacional Cost per unitat PVL amb

IVA (€) Solució injectable en ploma precarregada

(SmartJect) que conté 50 mg Golimumab.

1 ploma precarregada de 0,5 ml

664240.5 1161,68€

Taula II



3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA

3.1 Introducció i mecanisme d’acció CERTOLIZUMAB PEGOL Es tracta del fragment Fab d’un anticòs monoclonal humanitzat dirigit al TNF� de forma selectiva però no neutralitza la limfotoxina � (TNF�). Al no contenir el Fc (fragment cristal·litzable), no fixa el complement ni provoca citotoxicitat cel·lular depenent d’anticòs in vitro. Tampoc indueix apoptosi in vitro, en els monòcits i limfòcits obtinguts de sang perifèrica humana, ni degranulació de neutròfils. Cal destacar que la incubació de monòcits humans amb aquest fàrmac va produir una inhibició dosi dependent de la síntesi de TNF� i de IL1� induïda per lipopolisacàrid (LPS). GOLIMUMAB Golimumab és un anticòs monoclonal humà que forma complexes estables de gran afinitat amb les dues formes bioactives del TNF-� humà, la soluble i la transmembrana, impedint així la unió del TNF-� als seus receptors. No hi ha evidència de que els anticossos de Golimumab s’uneixin a altres lligands de la superfamília del TNF, ni tampoc s’uneixen ni neutralitzen la limfotoxina humana. 3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovació CERTOLIZUMAB PEGOL AEMPS i EMA:

�� Artritis reumatoide (AR): Certolizumab en combinació amb metotrexat (MTX), està indicat en el tractament de l’AR activa de moderada a greu en pacients adults, quan la resposta a fàrmacs antireumàtics modificadors de la malaltia (FAMEs) incloent MTX, hagi estat inadequada. Si existeix intolerància al MTX o quan el tractament continuat amb MTX no sigui adequat, es pot administrar Certolizumab en monoteràpia. Certolizumab ha demostrat reduir la taxa de progressió del dany articular valorat radiogràficament i millorar la funció física, quan s’administra en combinació amb MTX. FDA Tractament en pacients adults de l’AR activa severa o moderada. GOLIMUMAB AEMPS i EMA:

�� Artritis reumatoide (AR): En combinació amb MTX, està indicat en el tractament d'AR activa, de moderada a greu, en pacients adults quan la resposta als FAMEs, inclòs el MTX, ha estat inadequada. Golimumab també ha demostrat millorar la funció física en aquesta població de pacients.

�� Artritis psoriàsica (AP): Golimumab, sol o en combinació amb MTX, està indicat en el tractament d'AP activa i progressiva en pacients adults quan la resposta al tractament previ amb FAMEs no ha estat adequada.



Golimumab també ha demostrat millorar la funció física en aquesta població de pacients.

�� Espondilitis anquilosant (EA): Golimumab està indicat en el tractament de l’EA activa i greu, en pacients adults que han respost de manera inadequada al tractament convencional. FDA AR: Ídem que EMA. AP: activa en adults sol o en combinació amb MTX. EA: activa en adults. A la taula III es mostra un quadre comparatiu dels diferents fàrmacs biològics en les indicacions de reumatologia:

AR AR juvenil AP EA Psoriasi

Etanercept (Enbrel®)

-Si fracàs de FAMEs i MTX -Si MTX contraindicat -Sense tractament previ amb MTX -Combinat amb MTX però es pot utilitzar sense MTX

SI SI SI SI (Pediàtrica)

Adalimumab (Humira®)

-Si fracàs de FAMEs i MTX -Si MTX contraindicat -Sense tractament previ amb MTX -Combinat amb MTX però es pot utilitzar sense MTX

SI SI SI SI

Infliximab (Remicade®)

-Si fracàs de FAMEs i MTX -Sense tractament previ amb MTX i FAMEs -Sempre en combinació amb MTX

NO SI SI SI

Rituximab (Mabthera®)

-Si fracàs de FAME i un o més ANTI-TNF. -Sempre en combinació amb MTX

NO NO NO NO

Abatacept (Orencia®)

-Si fracàs de un o mes FAMEs, MTX o ANTI-TNF. -Sempre en combinació amb MTX

NO NO NO NO

Tocilizumab (RoActemra ®)

-Si fracàs o intolerància a un o mes FAMEs -Si fracàs o intolerància a ANTI-TNF. -En combinació amb MTX, però es pot utilitzar sense MTX

NO NO NO NO

Certolizumab pegol

(Cimzia®)

-Si fracàs FAMEs i MTX -En combinació amb MTX, però es pot utilitzar sense MTX

NO NO NO NO

Golimumab (Simponi®)

-Si fracàs FAMEs i MTX -En combinació amb MTX, però es pot utilitzar sense MTX

NO SI SI NO

Taula III



3.3 Posologia, forma de preparació i administració CERTOLIZUMAB PEGOL La dosi inicial recomanada per a pacients adults és de 400 mg (2 injeccions de 200 mg cada una en un dia) a les setmanes 0, 2 i 4; seguit d’una dosi de manteniment de 200 mg cada 2 setmanes. Durant el tractament s’ha de continuar utilitzant MTX quan sigui apropiat. Les dades disponibles suggereixen que la resposta clínica s’aconsegueix normalment dins de les 12 primeres setmanes de tractament. La continuació del tractament ha de ser acuradament reconsiderada en pacients que no hagin mostrat evidència de benefici terapèutic dins de les primeres 12 setmanes de tractament. El contingut total de la xeringa precarregada (1 mL) s’ha d’administrar únicament com a injecció subcutània. Les zones adequades per a la injecció inclouen la cuixa o l’abdomen. GOLIMUMAB AR: 50 mg una vegada al mes, el mateix dia de cada mes. S'ha d'administrar de forma conjunta amb MTX. AP: 50 mg una vegada al mes, el mateix dia de cada mes. EA: 50 mg una vegada al mes, el mateix dia de cada mes. Les dades disponibles suggereixen que la resposta clínica s’aconsegueix generalment dins de les 12 a 14 setmanes de tractament (després de 3-4 dosis). S’ha de reconsiderar continuar amb el tractament en pacients en els quals no s’observi benefici terapèutic després d’aquest període de temps. En pacients que pesin més de 100 kg i que no arriben a una resposta clínica adequada després de 3 o 4 dosis, es pot considerar augmentar la dosi de golimumab a 100 mg administrats un cop al mes. S’ha de reconsiderar continuar el tractament en pacients en els quals no s’observi benefici terapèutic després de rebre entre 3 i 4 dosis addicionals de 100 mg. Després de treure la xeringa precarregada de la nevera s’han d’esperar 30 minuts perquè assoleixi temperatura ambient abans d’administrar-la per via subcutània. 3.4 Farmacocinètica CERTOLIZUMAB PEGOL En termes generals les concentracions plasmàtiques de certolizumab pegol són proporcionals a la dosi. Destaquen els valors dels paràmetres farmacocinètics: Tmàx= 54 -171h; AUC = 76-88%; Vd=8,01L; t

1/2= 14dies; Cl= 21mL/h

�� La presència d’anticossos enfront de certolizumab pegol produeix un augment

d’aproximadament tres vegades en l’aclariment. GOLIMUMAB Destaquen els valors als paràmetres farmacocinètics: Tmàx= 2-6 dies; Cmàx mitjana= 3,1±1,4 mg/mL; AUC= 51%; Vd mitjà= 115±19mL/kg; t

1/2=

12±3 dies; Cl= 6,9±2,0 mL/dia/kg

�� El tractament concomitant amb MTX pot reduir l’aclariment de golimumab aproximadament en un 36% en pacients amb AR.

�� L'administració concomitant d'AINEs, corticosteroides orals o sulfasalazina no afecta aparentment el seu aclariment.



�� L’aclariment augmenta amb el pes corporal. TEE (AR, AP,EA)= 12 setmanes

�� Golimumab+MTX: CEE AR= 0,6±0,4 �g/mL; CEE AP= 0,5±0,4 �g/mL; CEE EA= 0,8±0,4 �g/mL.

�� Golimumab monoteràpia: CEE 30% menor que amb teràpia combinada. �� En general, els pacients que van desenvolupar anticossos anti-golimumab tenien una

CEE més baixa. 3.5 Característiques comparades amb altres medicaments amb la mateixa indicació disponibles a l’hospital

Característiques comparades amb altres medicaments semblants

Fàrmac Mecanisme d’ acció

Diana biològica Estructura Presentació Posologia /

Via d’adm.


Receptor soluble antagonista TNF�

Proteïna P75 del TNF fusionada al Fc de una

IgG1 humana

Xeringa precarregada 25

i 50 mg

50 mg/setmana Via SC


Bloqueig del TNF soluble i fixat a

cèl·lules TNF� Anticòs monoclonal

(IgG humanitzada)

Xeringa precarregada

40 mg

40 mg/14dies Via SC


Bloqueig del TNF soluble i fixat a


(IgG quimèric) Vial 100 mg

3 mg/kg/setmanes 0,2,6 i després c/8

setmanes Via IV en Hosp Dia


Anti CD20. Provoca depleció de limfòcits B CD20 Anticòs monoclonal

(IgG) Vial 100 i 500

mg

Cicle complet: 2000 mg, amb possibilitat d’un

segon cicle. Via IV en Hosp Dia


Anti CD28. Bloqueig de l’activació dels

limfòcits T CD28

Proteïna de fusió soluble CTLA-4 unida

al Fc d’una IgG1 Vial 250 mg

500-1000 mg setmanes 0,2,4 i

després c/4 setmanes

Via IV en Hosp Dia

Tocilizumab (RoActemra ®)

Anti IL-6, bloqueig de l’activitat inflamatòria

de la IL-6

Receptor de la IL-6 (IL-6R)

Anticòs monoclonal (IgG humanitzada) Vial 80 i 200 mg

Cicles cada 4

setmanes Via IV en Hosp Dia

Certolizumab pegol

(Cimzia®)

Bloqueig del TNF� soluble i fixat a

cèl·lules de manera dosi depenent

TNF�

Fragment Fab d’un anticòs humanitzat

recombinant expressat en E.coli i conjugat amb polietilenglicol (PEG).

Xeringa precarregada

200 mg

400 mg setmanes 0, 2 i 4, seguit de

cicles de 200 mg cada 2 setmanes

Via SC


Bloqueig del TNF� soluble i fixat a


IgG1� humà

Xeringa precarregada 50

mg

50mg/mes Via SC

Taula IV 4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA 4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluada De forma general, cal destacar que l’objectiu dels fàrmacs utilitzats en aquesta patologia és millorar els signes i símptomes de la malaltia, prevenir el dany estructural a l’articulació i el deteriorament funcional. Per avaluar aquests paràmetres s’utilitzen dues escales, l’Arthritis Response Criteria (ACR) desenvolupada pel American College of Rheumatology i la Disease



Activity Score (DAS) desenvolupada per l’European League Against Rheumatism (EULAR). Per la primera, la resposta s’estableix com ACR20, ACR50 i ACR70, on els valors indiquen el percentatge de millora a l’escala clínica utilitzada (20%, 50%, 70%). En la segona, la puntuació DAS avalua l’activitat de la malaltia. El DAS28 valora el dolor i la inflamació en 28 articulacions. La millora es defineix com un augment igual o superior a 1,2 del DAS bassal. Un DAS28<3,2 indica una activitat baixa de la malaltia i el DAS28<2,6 és indicatiu de que la malaltia es troba en remissió. El valors de DAS són utilitzats per la EULAR per establir criteris de millora de l’AR, classificant en absent, moderada i bona. Per aplicar aquesta classificació s’utilitza el DAS i es valora el grau d’activitat del pacient desprès del tractament. La resposta radiològica del dany estructural es considerada actualment com el gold estàndard en els estudis d'eficàcia en l’AR i és àmpliament utilitzada en assaigs clínics com una mesura de desenllaç primari. S’han desenvolupat diversos mètodes d’avaluació radiogràfica per estimar la magnitud del dany anatòmic, entre els més utilitzats en assaigs clínics controlats es troben els mètodes de Sharp, Larsen i les seves modificacions. 4.2.a Resultats dels assaigs clínics

CERTOLIZUMAB PEGOL Per Certolizumab destaquen 3 estudis que inclouen els dos assajos pivotals (RAPID 1 i RAPID 2). També hi ha un estudi d’extensió del RAPID1 i un altre d’avaluació de qualitat de vida. Estudi Criteris inclusió Variable primària Tractament Resultats Observacions RAPID 1 Keystone E et al. Fase III multicèntric aleatorizat doble cec 52 setmanes Intenció de Tractar PIVOTAL

982 pacients adults amb AR moderada-severa amb tractament previ amb MTX. Es van excloure pacients amb tractament previ amb qualsevol biològic els 6 mesos previs a l’estudi.

Taxa de resposta ACR20 (% de pacients) Canvis en Sharp score1 des de inici a setmana 52 (mTSS) Qualitat de vida

Placebo + MTX (199 pacients) CTZP: 400 mg en setmanes 0, 2 i 4 seguit de 200 ó 400 mg cada 2 setmanes + MTX

Placebo + MTX= 13.6% CTZP 200 mg + MTX= 58,8% (s) (NNT=3) CTZP 400 mg + MTX=60,8% (s) (NNT=3) Placebo + MTX= 2,8 Unitats CTZP 200 mg + MTX= 0,4 Unitats CTZP 400 mg + MTX= 0,2 Unitats

L’ACR 50, 70 i DAS28 van ser significatius.

RAPID 2 Smolen J et al. Fase III multicèntric aleatorizat doble cec 24 setmanes PIVOTAL

619 pacients adults amb AR moderada-severa amb tractament previ amb MTX. Es van excloure pacients amb tractament previ amb qualsevol biològic 6 mesos previs a l’estudi.

Taxa de resposta ACR20 (% de pacients)

Placebo + MTX (127 pacients) CTZP: 400 mg en setmanes 0, 2 i 4 seguit de 200 ó 400 mg cada 2 setmanes + MTX

Placebo + MTX= 8,7% CTZP 200 mg + MTX= 57,3% (s) (NNT=3) CTZP 400 mg + MTX=57,6% (s) (NNT=3)

L’ACR 50, 70 i Canvis en Sharp score1 van ser significatius

FAST4WARD Fleischmann R et al. Multicèntric aleatoritzat doble cec 24 setmanes intenció de tractar

220 pacients adults amb AR activa de més de 6 mesos refractaris a un FAME per ineficàcia o intolerància.

Taxa de resposta ACR20 (% de pacients)

Placebo cada 4 setmanes CTZP 400 mg en monoteràpia cada 4 setmanes

Placebo= 9,3% CTZP 400 mg=45,5% (s) (NNT=3)

L’ACR 50, 70 també van ser significatives amb NNT 6 i 19. Estudi que mostra eficàcia en monoteràpia.



Taula V. CTZP: certolizumab pegol, (s) significatiu 1El mètode original de Sharp establia 27 articulacions a cada mà i canell, donant cada una d'elles una puntuació diferent segons la reducció de l'espai articular i les erosions. Posteriorment aquesta escala s’ha modificat. D’aquests estudis destaquen principalment les pèrdues al grup comparador (placebo) per falta d’eficàcia (78,4% al RAPID 1, 86,6% al RAPID 2 i 74,3 % al FAST4WARD). La retirada dels pacients es fa a les 16 setmanes. Keinstone et al. van fer un estudi d’extensió del RAPID 1, per comprobar l'eficàcia i seguretat a llarg termini de la teràpia amb certolizumab 400 mg via subcutània cada 2 setmanes en combinació amb MTX. Els pacients seleccionats van ser els que havien completat les 52 setmanes de l'estudi RAPID 1, i aquells que havien presentat una manca de resposta ACR 20 en la setmana 12 i 14 amb tractament de rescat. Es van incloure pacients tant del grup amb 200 mg com del grup amb 400 mg tractats al RAPID 1 (243 i 265 pacients respectivament). Després de 2 anys, els valors d’ACR 20/50/70 i DAS28 al grup tractat prèviament amb 200 mg, no va augmentar significativament quan es va passar a 400 mg. Tampoc es van apreciar canvis radiològics significatius a les diferents escales mesurades. La dosi de 400 mg de forma continuada no aportava millors resultats. Kavanauht et al. van realitzar un estudi per avaluar l’impacte del tractament del fàrmac associat a metotrexat sobre la productivitat laboral i capacitació física i psíquica per realitzar activitats quotidianes en pacients amb AR. Es van utilitzar els pacients dels estudis RAPID 1 i 2 i els resultats van mostrar que el fàrmac millorava significativament l’absentisme laboral i la productivitat. GOLIMUMAB Es disposa de l’informe EPAR de l’EMA on es descriu 1 assaig clínic en fase II i 5 assaigs clínics pivotals en fase III multicèntrics, randomitzats, doble-cec i controlats amb placebo: 3 en AR (GO-BEFORE, GO-AFTER, GO-FORWARD), 1 en AP (GO-REVEAL) i 1 en EA (GO-RAISE). Estudi Criteris inclusió Variable primària Tractament Resultats Observacions ARTRITIS REUMATOIDE C0524T05 GO-BEFORE Pacients naïve a MTX 673 pacients 52 setmanes

Pacients �18 anys, diagnosticats d’AR almenys 3 mesos abans, amb malaltia activa, naïve a MTX i a anti-TNF.

Diferència en la taxa de resposta ACR50 (% de pacients) a la setmana 24 entre els grups 3 i 4 combinats vs grup 1 i la comparació de les parelles grup 3 ó 4 vs grup 1.

GRUP 1: Placebo + MTX 20 mg/setm N(160) GRUP 2: GLM 100 mg/mes + placebo N (159) GRUP 3: GLM 50 mg/mes + MTX 20 mg/setm N(159) GRUP 4: GLM 100 mg/mes + MTX 20 mg/setm N (159) (Permès l’ús d’AINEs, altres analgèsics i corticoides orals)

Placebo + MTX= 47 (29,4%) GLM 100 mg/mes + placebo= 52 (32,7%) GLM 50 mg/mes + MTX= 64 (40,3%) GLM 100 mg/mes + MTX= 58 (36,5%) GRUP COMBINAT (3+4)= 122 (38,4%) �� Diferència en la taxa de resposta ACR50 (% de pacients) a la setmana 24 entre els grups 3 i 4 combinats vs grup1 GRUP COMBINAT vs GRUP 1: (NS) RAR= 9% NNT= 11 �� Diferència en la taxa de resposta ACR50 (% de pacients) a la setmana 24 entre les

-GLM+MTX no és més eficaç que MTX sol segons l’anàlisi ITT a la setmana 24. En un anàlisi post-hoc ITT modificat si resulta significatiu però amb valor de p molt just (p< 0,049). -Baix nombre de pacients per assolir robustesa estadística. -L’ACR20 a la setmana 24 és significatiu. -L’ACR70 no és significatiu per cap dosi de GLM. -La teràpia combinada té més responedors però només és significatiu per ACR90 en GLM 50 mg + MTX. -Segons un anàlisi de no inferioritat GLM



parelles grup 3 ó 4 vs grup 1 GRUP 3 vs GRUP 1: p <0,038 RAR= 10,9% NNT= 9 GRUP 4 vs GRUP 1: (NS) RAR= 7,1% NNT= 14

100 mg no és menys eficaç que MTX sol. L’anàlisi de superioritat no és significatiu.

C0524T06 GO-FORWARD Pacients en tractament amb MTX 444 pacients 52 setmanes

Pacients �18 anys, diagnosticats d’AR almenys 3 mesos abans, amb malaltia activa, en tractament amb MTX amb dosi estable �15 mg/setm però �25 mg/setm en les 4 setmanes prèvies.

-Taxa de resposta ACR20 a la setmana 14 (% de pacients). -Millora del valor basal de l’HAQ a la setmana 24.

GRUP 1: Placebo + MTX N(133) GRUP 2: GLM 100 mg/mes + placebo N (133) GRUP 3: GLM 50 mg/mes + MTX N(89) GRUP 4: GLM 100 mg/mes + MTX N (89) (La dosi de MTX és la que portava cada pacient)

�� Taxa de resposta ACR20 a la setmana 14 (% de pacients) vs grup 1 Placebo + MTX= 44 (33,1%) GLM 100 mg/mes + placebo= 59 (44,4%) (NS) RAR= 11,3% NNT= 9 GLM 50 mg/mes + MTX= 49 (55,1%) p <0,001 RAR= 22% NNT= 5 GLM 100 mg/mes + MTX= 50 (56,2%) p <0,001 RAR= 23,1% NNT= 4 GRUP COMBINAT (3+4)= 99 (55,6%) p <0,001 RAR= 22,5% NNT= 4 �� Millora del valor basal de l’HAQ a la setmana 24 Placebo + MTX= -0,13 GLM 100 mg/mes + placebo= -0,13 (NS) GLM 50 mg/mes + MTX= -0,38 p <0,001 GLM 100 mg/mes + MTX= -0,50 p <0,001 GRUP COMBINAT (3+4)= -0,44 p <0,001

-Per les variables secundàries (ACR20 a la setmana 24, DAS28, HAQ) la significació estadística s’assoleix per la teràpia combinada. -L’ACR50-90 a la setmana 24 és significativa pel grup2 però pel grup 3 només per ACR50-70. -L’anàlisi a la setmana 52 és difícil ja que tots els pacients que porten MTX sol canvien a grups de tractament amb GLM després de la setmana 24. -Els pacients que reben MTX potser no havien assolit el màxim benefici abans d’entrar en l’estudi, per això els valors de millora en ACR20 poden ser tan elevats. -Només el grup de GLM sol discontinua el tractament amb MTX abans d’entrar en l’estudi. Es planteja la possibilitat que la pitjor evolució sigui per aquest motiu.

C0524T11 GO-AFTER Pacients que han rebut prèviament almenys 1 anti-TNF 461 pacients 24 setmanes

Pacients �18 anys, diagnosticats d’AR almenys 3 mesos abans, amb malaltia activa, que hagin rebut tractament previ amb almenys 1 dosi d’anti-TNF (etanercept, adalimumab, infliximab) amb raó pel cessament del tractament (intolerància, ineficàcia). La última dosi administrada seria 12 setmanes abans de l’inici de l’estudi per infliximab i 8 setmanes per etanercept o

Taxa de resposta ACR20 a la setmana 14 (% de pacients).

Placebo N(155) GLM 50 mg/mes N(153) GLM 100 mg/mes N(153) (Permès l’ús d’AINEs, FAMEs i corticoides orals)

Placebo= 28 (18%) GLM 50 mg= 54 (35%) p< 0,0006 RAR=17,2% NNT=6 GLM 100 mg= 58 (38%) p< 0,0001 RAR=19,8% NNT=5 GRUP COMBINAT= 112 (37%) p< 0,0001 RAR=19% NNT=5

-En l’anàlisi estratificat per ús de MTX s’observa que la resposta ACR20 és superior en aquells que rebien MTX de base. -L’ACR50 i el DAS28 a la setmana 14 i l’ACR20 a la setmana 24 també van ser significatius. -La millora en el valor basal del HAQ a la setmana 24 és significativa pel grup combinat. -GLM és efectiu en



adalimumab.

pacients amb 2 tractaments previs amb anti-TNF però no amb 3 (tamany petit de mostra per aquest subgrup). Pels que havien rebut 1 anti-TNF prèviament si era etanercept, adalimumab o infliximab l’ACR20 no era significatiu. -Els pacients que van abandonar la teràpia anti-TNF per efectes adversos greus són exclosos, per tant, no es poden extrapolar els resultats a aquest tipus de pacients.

ARTRITIS PSORIÀSICA C0524T08 GO-REVEAL 405 pacients 24 setmanes

Pacients �18 anys, diagnosticats d’AP almenys 6 mesos abans, amb malaltia activa amb tractament previ o actual amb FAMEs o AINEs, sense teràpia previa amb anti-TNF.

Taxa de resposta ACR20 a la setmana 14 (% de pacients)

Placebo N(113) GLM 50 mg/mes N(146) GLM 100 mg/mes N(146)

Placebo= 9% GLM 50 mg= 51% RAR=42% NNT=2 GLM 100 mg= 45% RAR=36% NNT=3 P< 0,001

-L’ACR20 a la setmana 24, el PASI75 a la setmana 14, la millora en el HAQ a la setmana 24 i el canvi en el valor basal de PCSS del SF-36 a la setmana 14 van ser significatius. -La millora en l’endpoint primari és independent de l’ús de MTX concomitant. -Estudi sense potència per detectar diferències entre dosis de GLM.

ESPONDILITIS ANQUILOSANT C0524T09 GO-RAISE 356 pacients 24 setmanes

Pacients �18 anys, diagnosticats d’EA almenys 3 mesos abans, amb BASDAI �4 i dolor espinal amb VAS �4, amb resposta inadequada a tractament previ o actual amb FAMEs o AINEs.

Taxa de resposta ASAS20 a la setmana 14 (% de pacients)

Placebo N(78) GLM 50 mg/mes N(138) GLM 100 mg/mes N(140)

Placebo= 21,8% GLM 50 mg= 59,4% RAR=37,6% NNT=3 GLM 100 mg= 60% RAR=38,2% NNT=3 P< 0,001

-L’ASAS20 a la setmana 24 i el BASFI a la setmana 14 van sr significatius. -El BASMI a la setmana 14 NO va ser significatiu.

Taula VI. AR: Artritis reumatoide, MTX: Metotrexate; anti-TNF: Fàrmac anti-Factor de Necrosi Tumoral; ACR: Arthritis Response Criteria; GLM: Golimumab; AINEs: Antiinflamatoris no esteroidals; NS: No significatiu p> 0,05; ITT: Anàlisi per Intenció de Tractar; HAQ: Health Assessment Questionnaire; DAS28: Disease Activity Score; FAMEs: Fàrmacs Antireumàtics Modificadors de la Malaltia; AP: Artritis Psoriàsica; PASI75: Psoriasis Area and Severity Index; PCSS: Physical Component Summary Score, SF-36: Qüestionari de Qualitat de Vida relacionada amb la Salut; BASDAI: Bath AS Disease Activity Index (escala de 0 a 10); VAS: Visual Analog Scale (escala de 0 a 10 cm); ASAS: Assessment in Ankylosing Spondylitis; BASFI: Anàlisi de la funció física pel Bath AS Functional Index; BASMI: Anàlisi del rang de moviment pel Bath AS Metrology Index. 4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultats CERTOLIZUMAB PEGOL Cal considerar que l’avaluació prèvia de l’eficàcia al RAPID 1 i 2 es va realitzar a les 16 setmanes (avaluació del ACR 20), retirant el pacients que no responien abans de que acabés l’estudi, considerant-los com no responedors a l’anàlisi estadístic final. Aquest fet pot afavorir al grup CTZP, ja que els del grup placebo, podrien respondre desprès de la setmana 16 a la 24 i no sumar tantes pèrdues.



Les dosis de metotrexat utilitzades als estudis pivotals són inferiors a les recomanades. Això pot facilitar la falta de resposta, sobretot al grup placebo. No es disposa d’estudis comparatius entre els diferents anti-TNF. GOLIMUMAB Cal destacar que cap estudi avalua clarament la resposta radiològica al dany estructural articular. Pel que fa a la validesa externa, és qüestionable el grup comparador utilitzat. En el GO-FORWARD és compara amb placebo i es podria haver utilitzat un altre fàrmac actiu que hagi demostrat eficàcia en pacients amb fracàs terapèutic a MTX. En el GO-AFTER, a més d’un grup control amb placebo, es podria haver afegit un braç amb un anti-TNF no utilitzat amb anterioritat ja que, davant el fracàs d’un tractament amb anti-TNF, és pràctica habitual i recomanació de les principals guies de pràctica clínica el canvi a un altre anti-TNF. Destaquen els bons resultats per golimumab però sempre són més favorables en combinació amb MTX pel tractament de l’AR. 4.3 Revisions sistemàtiques publicades i conclusions CERTOLIZUMAB PEGOL -Australian Prescriber: Ho recomana com una alternativa més. -Canadian Expert Drug Advisory Committee (CEDAC): Considera que la qualitat dels assajos no justifica el seu ús enfront els altres anti-TNF. No recomanat. -NICE: Bàsicament ho recomana al mateix nivell que adalimumab, etanercept e infliximab indicant l’oferta econòmica d’aportar les primeres 12 setmanes de tractament gratuïtament. També recorda les limitacions d’aplicar el DAS28 degut a les incapacitats físiques i psíquiques que poden tenir el pacients per respondre a aquesta escala. -Scottish Medicines Consortium: Inicialment no ho recomanava per falta d’aportació d’estudis farmacoeconòmics. Posteriorment si que ho recomana a les indicacions aprovades (setembre de 2010). -Prescrire: No aporta cap benefici respecte a la resta de anti-TNF GOLIMUMAB -Singh et al. 2010: Revisió de la Cochrane que inclou 4 assaigs controlats i aleatoritzats amb 1231 pacients tractats amb golimumab i 483 tractats amb placebo. S’utilitza la dosi 50 mg/mes i en comparació amb els pacients tractats amb placebo+MTX, els pacients tractats amb golimumab+MTX tenien 2,6 vegades més probabilitats d’assolir l’ACR50 (95% IC= 1,3-4,9; p= 0,005 i 95% IC= 2-20; NNT= 5). Els pacients tractats amb golimumab van ser significativament més propensos a assolir la remissió, a tenir una activitat baixa de la malaltia i a aconseguir una millora de la capacitat funcional en comparació amb el placebo (tots estadísticament significatius). -Boyce et al. 2010: Es van identificar 7 estudis per avaluar l’eficàcia i seguretat de golimumab: 5 en AR, 1 en AP i 1 en EA. Basant-se en els resultats, golimumab sembla ser més efectiu que



placebo en pacients amb AR, AP i EA. Els estudis clínics no han comparat directament golimumab amb altres anti-TNF, malgrat això, els autors conclouen que hauria de ser considerat agent de primera o segona línia en el tractament d’AP o EA i com a agent de segona línia, i possiblement primera, en el tractament d’AR en combinació amb MTX. -Prescrire: Malgrat els assaigs realitzats a milers de pacients afectats d’un reumatisme inflamatori, res no permet afirmar que el balanç benefici-risc del golimumab sigui més favorable que el d’altres anti-TNF. Si es considera com a opció terapèutica un anti-TNF, serà millor triar un pel qual es disposi de més anys d’experiència. Guies de Pràctica clínica (Certolizumab pegol i Golimumab) ESPONDILITIS ANQUILOSANT Sociedad Española de Reumatología Espoguia_2009: Basat en l’estudi GO-RAISE, només nombra golimumab com a agent anti-TNF disponible pel tractament de l’EA però no li assigna un lloc en el marc farmacoterapèutic actual. ARTRITIS REUMATOIDE Sociedad Española de Reumatología Guipcar_2007: Fa una revisió dels biològics comercialitzats fins el moment, no apareixen certolizumab pegol ni golimumab.

�� Actualización del Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide 2009: Indica que només 3 agents dels biològics disponibles en el mercat han demostrat en estudis controlats, aleatoritzats i doble cec la seva eficàcia després del fracàs dels anti-TNF: abatacept, rituximab i tocilizumab. S’han publicat altres dades amb un altre anti-TNF (golimumab), que també ha mostrat eficàcia similar als agents mencionats.

EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs 2010: Existeix alt nivell d’evidència que abatacept, golimumab, rituximab i tocilizumab són efectius en pacients en els quals hagi fracassat una altra teràpia anti-TNF (nivell 1b, grau A). El certolizumab pegol el situa com un agent més disponible dels 8 existents per teràpia amb anti-TNF.

NICE Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor 2010: Els anti- TNF adalimumab, etanercept o infliximab i certolizumab pegol, en combinació amb MTX, es recomanen com a opcions per al tractament d'adults amb AR activa amb DAS28 > 5,1 i que no han respost a almenys dos FAMEs convencionals, inclòs el MTX. Si un pacient no tolera el MTX o quan el tractament amb MTX es considera inadequat, adalimumab, etanercept i certolizumab pegol poden ser administrats com monoteràpia. No defineix el paper de golimumab, resta pendent de revisió. En conclusió, certolizumab pegol es considera una opció terapèutica més a l’hora d’escollir una teràpia biològica inicial mentre que golimumab (juntament amb abatacept, rituximab i tocilizumab) es recomana com a agent de segona línia en cas de fracàs previ amb altres teràpies anti-TNF (veure apartat de discussió). Estudis de comparacions indirectes amb certolizumab pegol i golimumab A falta de estudis que comparin directament els diferents biològics a l’AR, s’han realitzat diversos estudis de comparacions indirectes:



-Guia Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía (2010): Utilitzant com variable el ACR50 i comparant 8 fàrmacs biològics a les 24 setmanes i mitjançant el mètode de Bucher obtenen:

- Certolizumab és equivalent estadísticament i clínicament a adalimumab, abatacept i tocilizumab.

- Certolizumab presenta probable equivalència clínica amb etanercept, infliximab i golimumab.

-Launois et al. 2011: Es compara certolizumab amb la resta de biològics. Encara no publicat però als resultats de l’abstract s’indica que certolizumab, considerant l’ACR20 és superior a infliximab, adalimumab i anakinra i equivalent a etanercept, golimumab i tocilizumab. Si es considera l’ACR50 aquest biològic és equivalent a la resta de fàrmacs. - Salliot C et al. 201): Es valora l’ACR50 de 8 biològics . Es realitza un metaanàlisi que mostra:

- Pacients amb resposta inadequada a metotrexat: Els anti-TNF mostren superioritat respecte a abatacept però no mostren superioritat respecte a rituximab i tocilizumab.

- Pacients amb resposta inadequada a anti-TNF: rituximab mostra superioritat respecte tocilizumab però sense diferències estadísticament significatives entre rituximab, tocilizumab, abatacept i golimumab.

-Devine et al. 2011: Es valora l’ACR50 de 9 biològics als 6 i 12 mesos, amb un mètode Bayesià. Els resultats permeten establir un ordre o “ranking” d’eficàcia (figura 1):



Figura 1 Cal ressaltar que aquestes dades no es corroboren amb diferències estadísticament significatives, i per això els autors conclouen que els 9 fàrmacs són similars en quant a l’eficàcia. En conclusió, de totes aquestes comparacions es pot concloure que els resultats són diferents segons la variable utilitzada (ACR 20 o 50), i que difícilment es poden obtenir diferències estadísticament significatives, només algunes tendències de superioritat entre les diferents molècules. 5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT 5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència o gravetat) CERTOLIZUMAB PEGOL Globalment, la proporció de pacients que van suspendre el tractament per efectes adversos va ser del 5% per pacients tractats amb el fàrmac i 2,5% per grup placebo. Els mes destacables són: Freqüents (� 1 / 100 a <1 / 10):

�� Infeccions i manifestacions: infeccions bacterianes (incloent abscessos), infeccions víriques (incloent herpes, papillomavirus i influenza).

�� Sang i del sistema limfàtic: trastorns eosinòfils, leucopènia (incloent neutropènia,

limfopènia).

�� Sistema nerviós: mals de cap (incloent migranya), alteracions sensitives.

�� Vasculars: freqüent hipertensió.

�� Hepatobiliars: hepatitis (incloent augment dels enzims hepàtics).

�� Trastorns de la pell i del teixit subcutani: exantema.



�� Trastorns generals i alteracions en el lloc d’administració: pirèxia, dolor (qualsevol localització), astènia, pruïja (qualsevol localització), reaccions en el lloc de la injecció.

Cal destacar que als assajos la incidència de noves infeccions va ser 0.91 per pacient/any pels tractats amb el fàrmac i 0.72 per pacient/any pels tractats amb placebo. Per infeccions greus la tassa va ser de 0,06 per pacient any al grup tractat. Aquestes van se del tipus: tuberculosis e infeccions oportunistes invasives. No hi ha evidencia del augment del risc d’infeccions amb l’exposició continua en el temps. En el cas de neoplàsies, s’estima una incidència de limfoma de 0,07 per 100 pacients/any i melanoma amb una tassa de 0,02 per 100 pacients any. Respecte a reaccions d’autoimmunitat el 16,7% dels tractats amb el fàrmac van desenvolupar anticossos antinuclears vs 12,0% al grup placebo. Es desconeix l’impacte sobre malalties autoimmunes del tractament d’aquest fàrmac a llarg termini. Es va mostrar una baixa tassa de reaccions al punt d’injecció, sense diferències respecte al placebo, amb només un 1,5% de dolor en punt d’administració que no va causar en cap moment un abandonament del tractament. Aquest fet podria estar relacionat amb que el fàrmac no indueix la degranulació del mastòcits. GOLIMUMAB Molt freqüents (� 1/10): Infeccions i infestacions: Infecció del tracte respiratori superior (nasofaringitis, faringitis, laringitis i rinitis. Freqüents (� 1/100 a < 1/10): Infeccions i infestacions Infeccions bacterianes (cel·lulitis), infeccions

víriques (Influenza, Herpes), bronquitis, sinusitis, infeccions fúngiques superficials

Sang i del sistema limfàtic Anèmia Sistema immunològic Reaccions al·lèrgiques (broncoespames,

hipersensibilitat, urticària), autoanticossos positius Psiquiàtrics Depressió, insomni Sistema nerviós Mareig, parestèsies, cefalea Vasculars Hipertensió Gastrointestinals Restrenyiment, dispèpsia, dolor abdominal i

gastrointestinal.

Hepatobiliars Alanina aminotransferasa elevada, aspartat aminotransferasa elevada.

Pell i del teixit subcutani Alopècia, dermatitis, pruïja, rash.

Trastorns generals i alteracions en el lloc d’administració

Pirèxia, astènia, reacció a la zona d’injecció (com ara eritema, urticària, induració, dolor, cardenals, pruïja, irritació i parestèsies a la zona d’injecció), alteració de la cicatrització, malestar toràcic.

5.2. Estudis de seguretat



GOLIMUMAB Zidi et al. 2010: En aquesta revisió sistemàtica i metanàlisi, es conclou que el càncer més freqüent en pacients tractats amb golimumab, en associació amb MTX o no, és l’adenocarcinoma de pulmó, mentre que el limfoma no és massa comú. Pretén demostrar que no hi ha risc evident de tumors associats a l’administració de golimumab en la literatura científica actual, i l’associació d’un major risc caldria confirmar-la amb estudis clínics ben dissenyats amb major nombre de pacients i llarg període de seguiment, ja que la informació disponible actualment cal prendre-la amb cautela per limitacions i biaixos detectats. Singh et al. 2010: No es van observar diferències significatives entre golimumab i placebo en els efectes adversos greus com infeccions greus, infeccions pulmonars, tuberculosi, càncer, abandonaments degut a esdeveniments adversos, ineficàcia i morts. El perfil de seguretat a curt termini és raonable, sense diferències en el total d’esdeveniments adversos, infeccions greus, tuberculosi, càncer o morts. Estudis de vigilància a llarg termini són necessaris per a l’avaluació de la seguretat. Boyce et al. 2010: La incidència d’efectes adversos sembla ser comparable per golimumab (61,2%-93,9%) i placebo (59,3%-85,3%), però els abandonaments deguts a efectes adversos van ser majors per golimumab (0%-12,1%) que pel grup placebo (0%-5,9%). La incidència d’efectes adversos greus va ser similar en golimumab (0-4,4%) i placebo (0,8%-3,5%). Els efectes adversos més freqüents en els grups de golimumab van ser reaccions en el lloc d’injecció (2,7%-37,1%), nàusees (2,7% -22,9%), cefalea (3,8% -21,2%), nasofaringitis (1,9% -15,0%), i infeccions del tracte respiratori (5,7% -13,8%). 5.3. Fonts secundàries sobre seguretat Altres fonts: Alertes de la AEM, Centres de Farmacovigilància, FDA, EMEA CERTOLIZUMAB PEGOL i GOLIMUMAB

FDA (4 d’Agost de 2009): La FDA requereix als fabricants d’anti-TNF que actualitzin la informació de prescripció (Boxed Warning) d’aquests fàrmacs per alertar als professionals de la salut d’un major risc d’aparició de limfomes i altres tumors malignes en nens i adolescents tractats amb anti-TNF. FDA (31 d’Agost de 2009): La FDA notifica als professionals de la salut que s’ha completat l’anàlisi sobre els anti-TNF i que es conclou que existeix un risc augmentat de limfoma i altres neoplàsies associades en l’ús d’aquests fàrmacs en nens i adolescents. També s’ha identificat nova informació sobre aparició de leucèmia i debut de psoriasi en pacients adults tractats amb anti-TNF. GOLIMUMAB FDA (27 de Maig de 2009): Centocor Ortho Biotech i la FDA recorden als professionals de la salut el risc d’infeccions fúngiques severes associades al tractament amb anti-TNF, incloent Golimumab. 5.4. Precaucions d’ús en casos especials



CERTOLIZUMAB PEGOL i GOLIMUMAB

�� Pacients d'edat avançada (� 65 anys) No requereix ajust de dosi. Prendre precaucions quan es tracti pacients d’edat avançada i prestar especial atenció en relació amb l’aparició d’infeccions.

�� Pacients pediàtrics (<18 anys)

No està recomanat per al seu ús en nens i adolescents < 18 anys d’edat. �� Insuficiència renal i hepàtica

No s’ha estudiat en aquestes poblacions de pacients. No es poden fer recomanacions de dosi. S’ha d’utilitzar amb precaució en pacients amb insuficiència hepàtica.

�� Embaràs

No es recomana l’ús en dones embarassades, només s’ha d’administrar si fos estrictament necessari. Les dones en edat fèrtil han d’utilitzar mètodes anticonceptius adequats per prevenir el continuar el seu ús durant almenys 6 mesos després de l’últim tractament.

�� Lactància

Es desconeix si és excretat en la llet materna o si s’absorbeix sistèmicament després de la ingestió. Les dones no han de donar el pit durant i almenys 6 mesos després del tractament.

�� Infeccions

Abans, durant i després del tractament s’ha de vigilar acuradament als pacients en relació a l’aparició d’infeccions inclosa la tuberculosi. Atès que l’eliminació pot portar fins a 5 mesos, s’ha de continuar el control al llarg d’aquest període. Contraindicats en infeccions greus com sepsis i infeccions oportunistes.

�� Tuberculosi

Abans d’iniciar el tractament, s’ha d’avaluar en tots els pacients l’existència d’infecció tuberculosa activa i inactiva ('latent'). Contraindicats en tuberculosi activa.

�� Reactivació del virus de l'hepatitis B

S’ha produït reactivació d’hepatitis B en pacients que van rebre un antagonista TNF; en aquest cas, s’ha d’interrompre el tractament i s’iniciarà un tractament antiviral eficaç juntament amb un tractament de suport adequat.

�� Neoplàsies i trastorns limfoproliferatives

Es desconeix el possible paper del tractament amb antagonistes del TNF en el desenvolupament de neoplàsies. Cal tenir precaució en considerar el tractament amb antagonistes del TNF en pacients amb antecedents de neoplàsia o quan es valori si continuar amb el tractament en pacients que desenvolupen neoplàsia. Existeix un major risc basal de limfoma i leucèmia en pacients amb artritis reumatoide amb malaltia inflamatòria altament activa i de llarga durada, que complica l’estimació del risc.

�� Insuficiència cardíaca congestiva (ICC)

No haurà de continuar el tractament en pacients que desenvolupin símptomes nous o en els que s’observi un empitjorament de la insuficiència cardíaca. Contraindicats en ICC moderada o greu (classe III/IV segons la classificació NYHA).

�� Trastorns neurològics



La utilització d’antagonistes del TNF s’ha associat en rars casos amb la nova aparició o exacerbació dels símptomes clínics i / o evidència radiogràfica de malaltia desmielinitzant, incloent esclerosi múltiple.

�� Cirurgia L’experiència sobre la seguretat del tractament en pacients sotmesos a intervencions quirúrgiques és limitada. Si es planeja una intervenció quirúrgica s’ha de tenir en compte la semivida d’aquests medicaments.

�� Immunosupressió

Hi ha la possibilitat que els antagonistes del TNF afectin les defenses de l’hoste enfront d’infeccions i neoplàsies.

�� Processos autoimmunes

La deficiència relativa de TNF que provoca el tractament anti-TNF pot desencadenar un procés autoimmune. Si un pacient desenvolupa una síndrome tipus lupus i dóna positiu per anticossos anti-DNA de doble cadena es recomana interrompre el tractament.

�� Reaccions hematològiques

S’ha de considerar interrompre l’administració quan es confirmin alteracions hematològiques significatives.

�� Administració concomitant amb altres agents biològics

No es recomana l’administració conjunta.

�� Canvi entre fàrmacs biològics Quan es canvia d’un medicament biològic a un altre, els pacients han de ser monitoritzats per detectar signes d’infecció.

�� Vacunes

Es poden rebre simultàniament vacunes, excepte vacunes de virus vius.

�� Reaccions al·lèrgiques Si es produeix una reacció anafilàctica o altres reaccions al al·lèrgiques greus, s’ha d’interrompre immediatament l’administració i iniciar el tractament adequat.

ESPECÍFIQUES DE CERTOLIZUMAB PEGOL

�� Prova del temps de tromboplastina parcial activada (TTPa) Pot provocar un augment erroni en els resultats de la prova TTPa en pacients sense anomalies de la coagulació. No hi ha evidència que el tractament amb Cimzia� tingui efecte sobre la coagulació in vivo.

ESPECÍFIQUES DE GOLIMUMAB

�� Excipients

Conté sorbitol (E420). No utilitzar en pacients amb intolerància hereditària a la fructosa. �� Sensibilitat al làtex:

La tapa de l’agulla de la xeringa precarregada conté làtex i pot produir reaccions al·lèrgiques en persones amb sensibilitat al làtex.



6. ÀREA ECONÒMICA 6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usuals

Taule VI. Comparació de costos del tractament avaluat front a altres alternatives Certolizuma

b pegol (Cimzia®)


Tocilizumab (Roactemra®)






Preu unitari (PVL+IVA) Vial/xeringa

511,92 € Xeringa 200 mg

1161,68 € ploma 50 mg

134,30 € vial 80 mg 335,74 € vial 200 mg

348,21 € vial 250 mg

246,27 € xeringa 50 mg

494,61 € xeringa 40 mg

557,73 € vial 100 mg

1.149,94 € vial 500 mg

Posologia* Dosi inicial: 400 mg a la setmana 0, 2 i 4. Dosi manteniment: 200 mg/14dies

50 mg c/4 setmanes

8 mg/kg c/4 setmanes

Dosi inicial: 10 mg/kg (� 750 mg) a la setmana 0, 2 i 4. Dosi manteniment: 10 mg/kg (� 750 mg) c/4 setmanes

50 mg/setmana

40 mg/14dies

Dosi inicial: 3 mg/kg (� 225 mg) a la setmana 0, 2 i 6. Dosi manteniment: 3 mg/kg (� 225 mg) c/8 setmanes

Cicle complet: 2000 mg, amb possibilitat d’un segon cicle

Cost diari **(€)

42,08

41,38 35,87 42,93 35,08 35,23 41,28 12,6 – 25,2

Cost primeres 12 setmanes (€)

5.119 3.485 3.021

5.223 2.955

2.968 5.020

Cost 40 setmanes restants (€)

10.238 11.617 10.072 10.446 9.851 9.892 10.039

Cost tractament/any (€)

15.358 15.102

13.093

15.670

12.806

12.860 15.059 4.600-9.200 (un o dos cicles)

Cost hospital de dia/any (€)***

2.777 2.777 1.918 213 - 426

* Considerem pes pacient: 75 kg ** Considerant les diferents pautes, aquest seria el cost diari *** En el cost de tractament/any s’ha de tenir en compte el cost de la sessió d’hospital de dia (213,06€). Aplicat a tocilizumab, abatacept, infliximab i rituximab. (A)No s’estimen els costs de la teràpia concomitant amb metotrexate (10-30 mg/setmana) degut a la seva baixa rellevància (20,52 €/setmana)

Cost/ 12 setmanes - Cost/any

5.119

3.485

3.021

5.223

2.955

2.968

5.020

4.600

10.238

11.617

10.072

10.446

9.851

9.892

10.039

4.600

0 2.000 4.000 6.000 8.000 10.000 12.000 14.000 16.000 18.000

Certolizumab pegol

Golimumab

Tocilizumab

Abatacept

Etanercept

Adalimumab

Infliximab

Rituximab

Euros



A la gràfica només s’ha considerat el preu del medicament. S’ha de tenir en compte que abatacept, tocilizumab, infliximab i rituximab s’administren a hospital de dia, i que el cost augmentaria en 2.777 euros a l’any en els dos primers, en 1.918 en el cas d’infliximab i en 213 – 426 en el de rituximab, segons siguin una o dues dosis. El NICE recomana utilitzar un dels de primera línia, i considerar l’alternativa menys costosa. En el cas del certolizumab pegol es considera la possibilitat d’adquirir a preu 0 el tractament de les primeres 12 setmanes i pagar només quan es considera que el tractament és efectiu. Respecte a golimumab, encara no hi ha posicionament per part del NICE, però sens dubte l’impacte econòmic ha de tenir-se en consideració. L’elecció s’hauria de fer en base a les ofertes econòmiques fetes pels laboratoris fabricants a l’hospital i/o al Sistema Nacional de Salut. 7. DISCUSSIÓ i CONCLUSIONS No es pot considerar la inclusió d’aquests dos fàrmacs a la Guia de l’Hospital sense considerar que hi ha inclosos 6 fàrmacs biològics mes. Tant certolizumab pegol com golimumab presenten evidència de qualitat per les indicacions sol·licitades, però és més discutible el seu posicionament terapèutic dintre del ventall de biològics que ja tenim a l’hospital. El NICE proposa un algoritme de tractament que situa bàsicament el certolizumab pegol com una altra alternativa en primera línia considerant, apart de l’evidència, el cost. L’esquema bàsic és:



Amb aquestes dades, certolizumab pegol es podria considera una alternativa més en primera línia. Respecte a golimumab, encara no hi ha posicionament per part del NICE, però tenint en compte algunes limitacions dels estudis com falta d’avaluació de la resposta radiològica o manca del comparador més adequat, pot ser una alternativa eficaç pel tractament de l’AR segons les següents consideracions: - Golimumab en combinació amb MTX no és inferior a MTX sol en pacients naïve a MTX, però no ha demostrat superioritat. Aquest és l'únic assaig en el que s'utilitza com a variable primària l'ACR50, indicador de resposta clínicament significativa (ACR20 demostra superioritat estadística però la millora és clínicament menys rellevant). - En pacients refractaris al tractament amb MTX, golimumab és eficaç en combinació amb MTX però no en monoteràpia. Presenta l'avantatge de l'administració única mensual subcutània en comparació amb altres anti-TNF. - En pacients refractaris a 1 o 2 anti-TNF, golimumab sembla ser eficaç però no si havien rebut prèviament 3 anti-TNF. La resposta era més favorable combinat amb MTX. Quan havien rebut només un, si aquest era etanercept, adalimumab o infliximab no es van establir diferències significatives en l'ACR20. Es pot resumir que tenint en compte les recomanacions que proposen les guies de pràctica clínica, la similitud en quant a eficàcia amb els altres fàrmacs anti-TNF disponibles i la falta d’experiència a llarg termini, golimumab podria considerar-se tractament de 2a o 3a línia reservat pel fracàs de la teràpia prèvia amb 1 o 2 anti-TNF respectivament, sempre que sigui possible en combinació amb MTX. Per poder incloure aquests fàrmacs a la GFT de l’Hospital caldria que definitivament es presenti un protocol d’ús de tots els biològics en AR per part del Servei de Reumatologia. 8. BIBLIOGRAFIA

1. Tocilizumab (RoActemra®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011 2. Etanercept (Enbrel®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011

3. Adalimumab (Humira®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011 4. Rituximab (Mabthera®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat desembre febrer

2011 5. Infliximab (Remicade®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011 6. Abatacept ( Orencia ®). Fitxa técnica. Disponible a www.agemed.es consultat febrer 2011

7. Devine et al. Efectiveness of Biologic Therapies for Rheumatoid Arthritis: An Indirect

Comparisons Approach. Pharmacotherapy 2011; 31 (1): 39-51.

8. Sllitol C. Indirect comparisons of the efficacy of biologica antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients woth an inadequate response to conventional disease-modifyng antirheumatic drugs or to an anti-tumor necrosis factor agent: a meta-analysis.



9. Fitxa técnica Cimzia® (Certolizumab pegol). Disponible a: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/001037 /WC500069763.pdf

10. Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, Landewé R, Vollenhoven RV, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008; 58 (11): 3319-29. Erratum in: Arthritis Rheum 2009; 60(5): 1249.

11. Comparison of Certolizumab Pegol with Other Anticytokine Agents for Treatment of

Rheumatoid Arthritis: A Multiple-treatment Bayesian Metaanalysis. Launois R, Avouac B, Berenbaum F, J Rheumatol. 2011 En prensa

12. Strand V, Mease P, Burmester GR, Nikaï E, Coteur G, et al. Rapid and sustained improvements

in health-related quality of life, fatigue, and other patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis patients treated with certolizumab pegol plus methotrexate over 1 year: results from the RAPID 1 randomized controlled trial. Arthritis Res Ther 2009; 11(6): R170.

13. Smolen J, Landewé RB, Mease P, Brzezicki J, Mason D, et al. Efficacy and safety of

certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 797-804.

14. Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, Borenstein D, Box J, et al. Efficacy and safety

of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD study. Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 805-11.

15. Kavanaugh A, Smolen JS, Emery P, Purcaru O, Keystone E, et al. Effect of certolizumab pegol

with methotrexate on home and work place productivity and social activities in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 61(11): 1592-600.

16. Choy EH, Hazleman B, Smith M, Moss K, Lisi L, et al. Efficacy of a novel PEGylated humanized

anti-TNF fragment (CDP870) in patients with rheumatoid arthritis: a phase II double-blinded, randomized, dose-escalating trial. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(10): 1133-7.

17. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, et al. IL-6 receptor inhibition

with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (11): 1516-23.

18. Certolizumab pegol Cimzia en Indicación para Artritis Reumatoide. Información básica GENESIS

14/09/10. Disponible a: www.sefh.es (consultat febrer 2011)

19. Certolizumab pegol en artritis reumatoide. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de los Hospitales de Andalucía. Borrador público 5/11/2010. Disponible a: www.sefh.es (consultat febrer 2011)

20. Certolizumab Pegol Cimzia en Artritis Reumatoide. Informe para la Comisión farmacoterapéutica

del Hospital Morales Messeguer, octubre 2010. Disponible a: www.sefh.es (consultat febrer 2011)

21. Golimumab (Simponi®). Fitxa tècnica. Disponible a

https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm&version=new Consultat Gener de 2011.

22. European Public Assessment Report (EPAR) for Simponi®. London: European Agency for the

Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP). Scientific Discussion Simponi ®. Disponible a:



http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/simponi/H-992-en6.pdf. Consultat Gener de 2011.

23. Ficha técnica de Simponi®. Food and Drugs Administration (Revisada Nov 2009). Disponible a: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/125289s006lbl.pdf Consultat Gener de 2011.

24. European Public Assessment Report (EPAR) for Simponi®. London: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP). Scientific Discussion Simponi ®. Disponible a: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/simponi/H-992-en6.pdf. Consultat Gener de 2011.

25. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Base de datos del medicamento. Disponible a: http://www.portalfarma.com/Home.nsf/Home?OpenForm Consultat Gener de 2011.

26. Sánchez Quilez, Isabel; Venura López, María; Iranzo, Mª Dolores. Golimumab para el tratamiento

de la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Morales Meseguer- Oct-10 Disponible a: http://genesis.sefh.es/ Consultat Gener de 2011.

27. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, Hsua EC, Strugberg I, Durez P et al. Golimumab, a

Human Anti–Tumor Necrosis Factor � Monoclonal Antibody, Injected Subcutaneously Every Four Weeks in Methotrexate-Naive Patients With Active Rheumatoid Arthritis. Twenty-Four–Week Results of a Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Golimumab Before Methotrexate as First-Line Therapy for Early-Onset Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2009 Aug; 60 (8): 2272-83.

28. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor � given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009 Jun; 68(6): 789-796.

29. Smolen JS, Kay J, Doyle MK, Landewé R, Matteson EL, Wollenhaupt J et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor � inhibitors (GO-AFTER study) a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet 2009 Jul 18; 374:210-21.

30. Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Gladman D, Gomez-Reino J et al. Golimumab, a new human tumor necrosis factor � antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis (GO-REVEAL study). Arthritis Rheum 2009 Apr; 60 (4): 976-986.

31. Inman RD, Davis JC, van der Heijde D, Diekman L, Sieper J, Kim SI et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis (GO-RAISE study). Arthritis Rheum 2009 Nov; 58 (11): 3402-3412.

32. Singh JA, Noorbalochi S, Singh G. Golimumab for rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010 Jan; 20(1). Art, No.:CD008341.

33. Boyce EG, Halilovic J, Stan-Ubgene O. Golimumab: Review of the efficacy and tolerability of a

recently approved tumor necrosis factor- � inhibitor. Clin Ther 2010 Sep; 32 (10): 1681-703.

34. Golimumab: Rhumatismes inflammatoires: un autre anti-TNF alpha, sans progrès. Prescrire. Mars 2010; Nº 317 – page 173.

35. Almodóvar R et al. Guía de pràctica clínica sobre el manejo de los pacientes con espondiloartropatía. ESPOGUÍA 2009. Sociedad Española de Reumatología. Disponible a: http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/Proyectos/GUIPCAR_2007/GUIPCAR2007-Completa.pdf Consultat Gener de 2011.

36. Guía de pràctica clínica para el manejo de la artritis reumatoide en España. GUIPCAR 2007. Sociedad Española de Reumatología. Disponible a: http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/Proyectos/GUIPCAR_2007/GUIPCAR2007-Completa.pdf Consultat Gener de 2011.



37. Tornero Molina J et al. Actualización del Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2009. doi: 10.1016/j.reuma.2009.10.006

38. Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs 2010. doi: 10.1136/ard.2009.126532 Ann Rheum Dis published online May 5, 2010.

39. Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor. The National Institut for Health and Clinical Excellence. www.nice.org. Consultat Gener de 2011.

40. Zidi I, Bouaziz A, Mnif W, Bartegi A, Ben Amor N. Golimumab and malignancies: true or false

association? Med Oncol. Published online 2010 April 7. Disponible en: http://www.springerlink.com/content/274303362p406405/. Consulta Gener de 2011.

41. Simponi® (Golimumab). Audience: Rheumatological healthcare professionals. 27/05/2009. Disponible a: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm162802.htm Consultat Gener de 2011.

42. Information for healthcare professionals: Tumor necrosis factor (TNF) blockers (marketed as

Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia and Simponi). FDA alert. 04/08/2009. Disponible a: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm174474.htm Consultat Gener de 2011.

43. Detailed View: Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and

Research (CDER) – November 2009 Disponible a: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm194137.htm Consultat Gener de 2011.

certolizumab golimumab 10-02-11 genesis

Documents