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CARCINOGÉNESIS

PERSPECTIVA HISTÓRICA

1761: CÁNCER NASAL (SUSTANCIAS INHALADAS)

1775: CÁNCER DE ESCROTO (DESHOLLINADORES)

1918: DEMOSTRACIÓN EXPERIMENTAL EN ANIMALES

1930-1940: AISLAMIENTO DE UN CARCINÓGENOEL BENZOPIRENO (alquitrám del carbón)

1950: DESCRIPCIÓN DE MUCHOS CARCINÓGENOS

Célula transformadaCrecimiento incontrolado

TumorMetástasis

Gen mutadoEnfermedad genética

Envejecimiento aceleradoMuerte celular

Replicación del ADN

Mutación

http://www.bookrags.com/sciences/genetics/dna-repair-gen-01.html

CARCINOGÉNESIS

Resultado de dos procesos sucesivos

• Aumento de proliferación celular(TUMOR BENIGNO)

• Capacidad invasiva(TUMOR MALIGNO)

FASES DE LA APARICIÓN DE UN CÁNCER

I. Aumento de la proliferación celular

II. Invasividad y metástasis

Tejido normal

Tumor primariobenigno

Tumor maligno

Tumor secundarioo metástasis

TIPO DE CÉLULA TUMOR

Células epiteliales (90%)

Células del tejidoconectivo o muscular

Células de la sangre

Células del S.N.

CARCINOMA

SARCOMA

LEUCEMIASLINFOMASMIELOMAS.

NEUROBLASTOMASGLIOMAS.

Célulasnormales

Célulastumorales

MUTACIÓNMUTACIÓN

Tumor policlonal Tumor monoclonal

Competición

Selección

ORIGEN DEL CÁNCER

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http://www.uv.es/rjover/medicina/Mut-DNA-Oncogenes.pdf

MODELO DE LOS EFECTOS DE PROTO-ONCOGENES YGENES SUPRESORES SOBRE LA PROLIFERACIÓN CELULAR

Equilibrio HOMEOSTASIS(proliferación + muerte)

Proto-oncogen

Gensupresor

Empuja Frena

TUMOR

Empuja

Proto-oncogenactivado

Mutación

Gensupresor

TUMOR

No Frena

Gen supresorinactivado

Proto-oncogen

Mutación

PROLIFERACIÓNDESCONTROLADA

Mutación

PROTEÍNASUPRESORADE TUMORES

(activa)

PROTEÍNASUPRESORADE TUMORES

MUTADA(inactiva)

PROTEÍNAONCOGÉNICA

(activada)

PROTEÍNAPROTO

ONCOGÉNICA(señal activada)

transcripción desapareamiento

Cooperación entre un protooncogen y un gen supresor de tumores antes y después de la mutación.

traducción

replicación

desreparaciónformación de aductos

Mutación

desapareamiento

TÓXICOS

replicación

desreparación

formación de aductos

PROTOONCOGEN

(ras)

GENSUPRESOR

DE TUMORES(p53)

ONCOGEN

GENSUPRESOR

DE TUMORESMUTADO

transcripción

traducción

transcripción

traducción

transcripción

traducción

APOPTOSISAPOPTOSIS////MITOSISMITOSIS APOPTOSIS APOPTOSIS ////MITOSISMITOSIS

TÓXICOS

+++

---+-

+ -ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

PROLIFERACIÓNCONTROLADA

REPARACIÓN DEL ADN EN CÉLULAS DE MAMÍFEROS

Reparación Estado del Tipo de daño Longitud de Duración deciclo celular la región reparada la reparación

Escisión Todos

Escisión de Agentes alquilantes 1-4 Nt 1h

Bases o apurínica Rayos X

Radiación ionizante

Escisión de Nt Dímeros de Pi (via UV) 15-50 Nt 24h

Agentes arilantes

Reparación

posreplicación Fase S Todos

Foto-reactivación Dímeros de Pi 2 Nt

REPARACIÓN DE LA ESCISIÓN DE BASES

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Dos rutas de reparación de la escisión de bases

REPARACIÓN DE LA ESCISIÓN DE NUCLEÓTIDOS

CARCINÓGENOS

x

Catecol Pirazina

4-Aminobifenilo

Benzo(a) pireno Nitrosonornicotina

Dimetilnitrosamina

A. Humo del tabaco

B. Contaminantes de alimentos C. Solventes de manufacturas

Aflatoxina B1Bifenilos policlorados

X

2-Naftilamina

CLASIFICACIÓN DE LOS CARCINÓGENOS

Factores genéticos

Agentes:

CARCINÓGENOS QUÍMICOS

Nitrosaminas Agentes alquilantes Hidrocarburosaromáticos

AGENTES QUÍMICOS

GENOTÓXICOS

EPIGENÉTICOS: hormonas, inmunosupresores

: DIRECTOS (gas mostaza)

INDIRECTOS (benzopireno)

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AGENTES FÍSICOS

RADIACIONES: IONIZANTES

UV

FIBRAS: ASBESTOS

RADIACIÓN UV

Timinas adyacentes

Pérdida de base

Desaminación

Alquilación

Oxidación

CONSECUENCIAS DEL DAÑO AL ADN:CUATRO TIPOS DE MUTACIONES MUTACIONES

Bases apareadasAgente modificante Ejemplo Reconocido como antes después

Aducto pequeño G----Me.G A G:C A:T

Aducto grande G----G.benzopireno T G:C T:A

Luz ultravioleta Dímeros de C T G:C A:T

Oxidaciones G-----8-OH.G T G:C T:A

Oxidaciones Ruptura de cadenas Deleciones

Rad. ionizantes Ruptura de cadenas Deleciones

Agente intercalante Inserción o eliminación de pares de bases Cambio de cuadro

Bacteria requiere histidina para crecer, sólo crece n las mutantesS9: fracción microsomal de hígado

file:///D:/Docencia/Qu%EDmica/0506/Temas/Carcinogenesis_quimica_2004.ppt#287,18,Diapositiva 18

TIPO DE CANCER PROBABLE FACTOR DE RIESGO

+ asbestos, radón+ alcohol

Tabaco + alcohol+ salazones, ahumados,Helicobacter pylori

estrógenosHormonas andrógenossexuales estrógenos

VIH y HTLV-I, -IIVirus Virus de la hepatitis B, C

papilomavirusEpstein-Barrluz UV solar

PulmónCavidad oral y faringeaEsófagoEstómago

MamaPróstataÚtero

LinfomasHígadoCuello úteroNasofaríngeoMelanomaLeucemia Radiaciones rayos X

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FACTORES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGÍADEL CÁNCER HUMANO

Factores principales Estimación aproximadaDieta 35%Tabaco 30%Comportamiento reproductivo y sexual 7%Virus 5%Trabajo 4%Factores geofísicos 3%Alcohol 3%Contaminación 2%Aditivos de la comida 1%Medicinas 1%Productos industriales 1%Otros factores ¿%

MUERTES POR CÁNCER

Pecho Cólon

Estómago

Pulmón

Próstata

CólonÚtero

Estómago

Pulmón

Rateper 100

.000

pop

ulation

6