• El cáncer se está convirtiendo en una de las principales causas de muerte en el mundo, tanto en países desarrollados como en desarrollo.

• Causa mas del 10% de las muertes y se espera una duplicación del número de casos para el año 2010.

• Esta situación se debe en parte a la mortalidad disminuida por otras causas y el consecuente incremento en la edad media, y en parte a la exposición creciente a carcinógenos, principalmente humo de tabaco y carcinógenos ocupacionales y ambientales.

CarcinogénesisCarcinogénesis• Estudios experimentales y los ensayos diagnósticos,

sugieren que un 90% de los carcinógenos químicos son mutagénicos, o sea capaces de inducir una alteración genética celular en forma permanente.

• Los carcinógenos químicos actúan en etapas: iniciación, promoción, conversión, progresión y cáncer.

• Estas etapas se correlacionan con cambios morfológicos.

• Así, la promoción y la progresión corresponden a las fases de hiperplasia, displasia y carcinoma in situ. La iniciación es una alteración bioquímica que no manifiesta morfología reconocible.

CARCINÓGENOCARCINÓGENO

• Sustancia que da lugar a un incremento significativo del riesgo de cáncer cuando es administrada a cualquier dosis, por cualquier vía de administración, durante cualquier tiempo a cualquier especie animal.

Nitrosaminas y carcinogénesisNitrosaminas y carcinogénesis

CarcinógenosBiológicos Físicos

Virus del papiloma humano

Virus de la hepatitis BRayos x

Radiación ultravioleta

Químicos

Amianto

Arsénico

Nitrosaminas

Nitrosaminas y carcinogénesisNitrosaminas y carcinogénesis

Carcinógenos

Genotóxicos No genotóxicos(epigenéticos)

Daños sobre el DNA y/o Daños sobre el DNA y/o cromosomascromosomas

(SON MUTAGENICOS)

MutacionesFormación de aductos

Aberraciones cromosómicasOxidación del DNA

Modulación del crecimiento y Modulación del crecimiento y la muerte celularla muerte celular

(NO SON MUTAGÉNICOS)

Sobreestimulación persistente

Replicación celular intensificadaEspecificidad

Efectos umbralReversibilidadCitotoxicidad

SITIO DE ACCIÓN

Carcinógenos Genotóxicos

Endógenos Exógenos

Especies reactivas del O2:OH, O2, O’2

H2O2

Benceno, arsénico, nitrosaminasnitrosaminas, rayos X

y radiacionesUV

•Oxidación

•Reducción con antioxidantes

•Reacción con radicales libres

•(-) de reparación del DNA

Oxidación del DNA

Consejos para minimizar el efecto de Consejos para minimizar el efecto de los nitratoslos nitratos

• Acompañar los alimentos con vitamina C

• Restringir la ingesta de pescado salado,

ahumados, quesos curados y envasados

• Evitar las cervezas más oscuras y más

malteadas

• Evitar el tabaco

Oxidación del hierro de la Hb (metahemoglobina)

Formación de nitrosaminas

Efectos negativos sobre la Efectos negativos sobre la saludsalud

MetahemoglobinemiaMetahemoglobinemia

• Es un trastorno sanguíneo en el cual una cantidad anormal de hemoglobina se acumula en la sangre. • Es un trastorno sanguíneo en el cual el cuerpo no puede reutilizar la hemoglobina después de que ésta se daña.

•En algunos casos de metahemoglobinemia, la hemoglobina es incapaz de transportar el oxígeno de manera efectiva a los tejidos corporales.

Carcinógenos químicos orgánicosCarcinógenos químicos orgánicos

• Son compuestos que intervienen en la vida diaria del individuo, ej. Oxidación, Reducción con antioxidantes, Reacción con radicales libres

• Tales como: • Hidrocarburos Aromáticos policíclicos,

benzopireno, metilcolantreno, dimetilbenzantraceno y metilcriseno.

• Alquitrán, brea de hulla, aceites minerales (refinerías de petróleo), gases de tubos de escape de automóviles.

• Aminas aromáticas, papel, colorantes, industria textil.

• Derivados nitrados,

• Esta exposición puede ser accidental, laboral, doméstica o ambiental.

Carcinógenos inorgánicosCarcinógenos inorgánicos• Son compuestos sin vida orgánica, los

compuestos inorgánicos por excelencia son los minerales.

• El programa internacional de la toxicología estima que por lo menos 250 productos químicos en humo indirecto están sabidos para ser tóxicos o carcinógenos.

• Contiene un número de gases y de productos químicos venenosos, incluyendo el cianuro de hidrógeno (usado en armas químicas), monóxido de carbono (encontrado en extractor del coche), amoníaco (usado en limpiadores de la casa), y tolueno (encontrado en diluyentes de la pintura).

• Algunos de los metales tóxicos contenidos en humo incluyen el arsénico (usado en pesticidas), el plomo (encontrado antes en pintura), el cromo (usado para hacer el acero), y el cadmio (usado para hacer las baterías).

• El humo indirecto se compone del humo del sidestream

• Este contiene concentraciones más altas de muchas de las toxinas encontradas en humo inhalado del cigarrillo.

PREVENCIONPREVENCION

Carcinógenos HormonalCarcinógenos Hormonal• La OMS, ha concluido que las combinaciones que se emplean

en algunas píldoras anticonceptivas, tratamiento de la menopausia, tienen efectos cancerígenos para el humano.

• Estrógenos esteroides, rayos UVA y polvo de la madera se agregan a la nueva lista estadounidense de carcinógenos.

• un grupo de hormonas conocidas como "estrógenos esteroides".

CarcinógenosCarcinógenos por Fibras por Fibras

• La fibra vegetal forma parte de cualquier esquema dietético encaminado a un bienestar óptimo.

• Sus virtudes tanto en la prevención de cánceres como de enfermedad cardiovascular y trastornos digestivos han quedado dilucidadas en múltiples ensayos clínicos, abusar de lo integral se ha visto que puede acarrear también complicaciones de salud.

CarcinógenosCarcinógenos por Fibras por Fibras

• Con base en su propiedades físicas y su efecto fisiológico en el organismo, la fibra dietaria se clasifica en fibra insoluble y fibra soluble.

• La fibra soluble consiste principalmente en celulosa, hemicelulosa y lignina, este tipo de fibra que se encuentra en el salvado de trigo, granos integrales y verduras.

CarcinógenosCarcinógenos por Fibras por Fibras

• «La fibra, y particularmente la soluble, además de su acción directa ejerce otro efecto indirecto que consiste en aumentar la microflora intestinal, favoreciendo la producción de ácidos grasos de cadena corta, disminuyendo el pH local y la producción de sustancias carcinógenas». tales ácidos grasos pueden llegar a inducir una apoptosis de células premalignas.

•  

• La fibra también tiene efecto sobre algunos procesos neoplásicos.

• Se ha sugerido que estos carcinógenos potenciales son producidos por las bacterias colónicas que fermentan los productos nutritivos que quedan en el colon.

• Las bacterias colónicas actúan sobre el material nitrogenado de desecho y las sales biliares para producir carcinógenos tales como las nitrosaminas y los fenoles.

Mecanismo de Carcinogénesis Q.Mecanismo de Carcinogénesis Q.

• La carcinogénesis, sea cual sea su naturaleza, se define como la transformación de células normales en células malignas, que poseen crecimiento incontrolado, capacidad de metástasis y todas las características morfológicas y biológicas de las células tumorales.

• Generalmente se engloban en alguno de estos grupos: agentes químicos (90-95% de los casos), la radiación (1-5%) y los agentes biológicos o virus (1-2%).

• La carcinogénesis química, que es el mecanismo de acción habitual de las drogas utilizadas en la quimioterapia.

Modelo de carcinogénesis química. Fases en que se divide y alteraciones genéticas que lleva asociadas.

• 1. Iniciación: es el resultado directo de la administración del agente químico: es un proceso rápido, habitualmente reversible, mediante el cual los productos químicos producen cambios permanentes en la estructura del ADN de la célula diana.

• 2. Promoción: es el proceso por el cual se estimula la formación tumoral en el tejido expuesto. En este caso, los cambios tisulares y celulares suelen ser de carácter reversible durante un largo periodo de latencia, hasta que aparece la primera célula tumoral autónoma.

• 3. Progresión: es el periodo de transformación maligna completa de la célula, que alcanza su máximo grado de malignidad.

PROGRESION

Crecimiento y expansión

PROMOCIONAlteración en la expresión

génica y proliferación celular

INICIACION

Alteración del genoma

CARCINOGENESISCARCINOGENESIS

MECANISMOS DE MEDIDA DE MECANISMOS DE MEDIDA DE CARCINOGÉNESIS CARCINOGÉNESIS

• La variación individual en la respuesta a los agentes carcinogénicos es muy amplia y depende de factores como la capacidad de metabolización de cada individuo, la capacidad de reparación del ADN o la predisposición genética a diferentes enfermedades.

Metabolismo de los carcinógenosMetabolismo de los carcinógenos

• Todas las enfermedades oncológicas tienen causas. • El descubrimiento de estas causas puede prevenir en

las generaciones futuras el cáncer. • El enlace entre el cáncer en los seres humanos y la

exposición ocupacional. La relación del cáncer en la vejiga urinaria en los trabajadores de la industria química.

• La elevada incidencia de cáncer del pulmón en los fumadores de cigarrillos.

• A la luz de estos aspectos es importante considerar:

Metabolismo de los carcinógenosMetabolismo de los carcinógenos

• a)  el mecanismo de carcinogénesis como la base para delinear y clasificar los factores de riesgo.

• b)  los métodos para la detección de carcinógenos químicos ambientales y radiaciones ionizantes así como estilos de vida, han sido demostrados reaccionar con los cromosomas especialmente el ADN, una reacción con importantes consecuencias funcionales.

CarcinogénesisCarcinogénesis

• Inicio de un cáncer.

• La mayoría de los carcinógenos humanos son genotóxicos; algunos agentes como la hormona dietilestilbestrol o estradiol pueden incrementar los productos genotóxicos.

CarcinogénesisCarcinogénesis

• En consecuencia la conversión neoplásica comienza con la producción de un ADN alterado en la célula o por el ataque de una forma activa de carcinógeno o la generación de radicales hidroxilo; esta reacción conduce a la mutación de genes específicos, proto-oncogenes y genes supresores tumorales.

CarcinogénesiCarcinogénesiss

Cáncer

Carcinogénesis ocupacionalCarcinogénesis ocupacional

• En latino américa mueren anualmente alrededor de 30.000 varones y 25.000 mujeres por cáncer.

• Según datos de la OMS presentados, el 10% de los cánceres de pulmón y el 2% de las leucemias podrían ser atribuidos a nivel mundial a exposición ocupacional a carcinógenos químicos.

Carcinogénesis OcupacionalCarcinogénesis Ocupacional

Carcinogénesis por estilo de Carcinogénesis por estilo de vidavida

• Estilos de vida, tabaco, alcohol, nutrición

• Ciertos descubrimientos históricos en el campo de la cancerología revelaron que diversos químicos en los lugares de trabajo son responsables de la causa de especificas neoplasias.

Alcohol como carcinógeno Alcohol como carcinógeno

• Las personas que fuman cigarrillos y consumen una considerable cantidad de alcohol diariamente tienen un alto riesgo de padecer de cáncer del esófago y la cavidad oral.

• El alcohol modifica el metabolismo de los carcinógenos en el hígado y esófago.

• En los individuos no fumadores el alcohol puede inducir cáncer de esófago mediante su metabolito acetaldehído.

Nutrición Nutrición

• La geografía determina la incidencia de muchos tipos de tumores.

• En Occidente, dietas elevadas en grasas son correlacionadas con una elevada incidencia de tumores del intestino grueso, mama, próstata, ovario, endometrio y páncreas.

Nutrición Nutrición

• Un elevado nivel de grasas en la dieta actúa en la vía de los mecanismos de promoción.

• Carcinógenos genotoxicos en las comidas, tales como la carne y el pescado frito, por ejemplo están relacionados con el cáncer de colon mama o páncreas, así como las comidas ahumadas, relacionadas con el cáncer gástrico o de esófago  o en el caso de micotoxinas contaminantes tales como la aflatoxina, para el cáncer de hígado.

MutagénesisMutagénesis

• Es el cambio en la forma de las células producidas por alguna sustancia química.

• Mutagenicidad– Es la capacidad de los químicos para producir cambios en el material genético, cambios que se transmiten durante la división celular.

– Las mutaciones pueden ocurrir en dos tipos de células:

• En células somáticas

• En células germinales

Mutación:• Alteración espontánea o inducida.• Cambio permanente y heredable en la secuencia del ADN.

Genotóxico:• Agente que daña al genomadirecta o indirectamente.

Ocurren mutaciones en condiciones naturales por:

Errores de las polimerasas (proofreading, slippage)

Reacciones espontáneas del DNA (tautomería, despurinización (10000/ciclo), desaminación de C o 5-meC)

Exposición a mutágenos naturales, estrés oxidativo

Exposición a radiación

Inserciones de trasposones/virus

Traslocacíones/recombinación

Etc.

La mayoría se reparan, por suerte.

CONSERVANTES EN LOS ALIMENTOS?

CARCINOGENOS?

METAHEMOGLOBINEMIAQUE SERA LO QUE PASARA AL FINAL?

ADITIVOS?MUTAGÉNESIS?

MUTACIONESMUTACIONES

• Las fuentes más frecuentes de mutaciones bajo condiciones normales son:

- Endógenas, es decir por errores durante la replicación y reparación del DNA celular.

Reparación de DNA

Los genes

Material hereditario que caracteriza atodos los seres vivos sobre el planeta

El daño al material genético

Xenobióticos

Tipos de daño que ocurren en Tipos de daño que ocurren en el ADNel ADN

• INDUCIDOS:• Químicos - los agentes alquilantes adicionan

grupos metilo o etilo en diversas bases del ADN

• Físicos - Exposición a UV: Dímeros de

pirimidina

• Es importante estudiar los mecanismos de formación del daño genético inducido por agentes mutagénicos físicos, químicos y biológicos.

• El daño genético inducido– Incrementa las malformaciones congénitas– Causante de retardo mental– Transformación neoplásica– Infertilidad en las poblaciones humanas yde otras especies

Reparación del DNAReparación del DNA

• Las mutaciones pueden ser el resultado de una incorporación incorrecta de bases durante la replicación o producto de cambios químicos espontáneos o debidos a la exposición de agentes químicos y/o radiaciones

Reparación del ADNReparación del ADN• Las mutaciones son cambios estables en la

estructura del ADN

• Los mutágenos pueden ser compuestos químicos o radiaciones

• El ADN es reparado mas que degradado

• Una de las causas del cáncer es una deficiencia en la maquinaria de la reparación

Sistemas de reparaciónSistemas de reparación

1) Fidelidad de la polimerasa

2) Sistemas de reparación directa 3) Reparación por escisión.

4) Sistemas de reparación post-replicación.

Carcinogénesis Q en H Carcinogénesis Q en H

• La contaminación ambiental de origen natural no es un problema nuevo. De hecho ha estado presente desde que hace más de 3 500 millones de años aparecieron en nuestro planeta las primeras células capaces de utilizar la energía solar en la formación de compuestos orgánicos, a partir de agua y bióxido de carbono, o fotosíntesis.

Carcinogénesis Q en H Carcinogénesis Q en H

• El oxígeno surgió, pues, ¡como un contaminante de origen biológico!

• El ser humano es el único animal capaz de modificar el medio ambiente.

Carcinogénesis por estilo de vidaCarcinogénesis por estilo de vida

• La producción de CA varía de región en región como así de raza y estilo de vida.

• La dieta puede estar asociada a un 25-30% de los casos de cáncer.

• En conjunto, constituye el principal grupo de factores asociados a la aparición de tumores después del tabaco.

• Aunque se ha identificado un número considerable de substancias con potencial cancerígeno en los alimentos, su contribución global al desarrollo de tumores parece escasa y, en general, los mecanismos específicos son poco conocidos.

• Por el contrario, el efecto más importante de la dieta se debe a la capacidad de inhibir el proceso carcinogénico, es decir, que la dieta, gracias especialmente a las frutas y vegetales, es sobre todo una fuente de factores protectores.

FACTORESAMBIENTALES

Carcinogénesis por tratamiento y Carcinogénesis por tratamiento y Dx médicoDx médico

• Las drogas quimioterápicas utilizadas contra el cáncer presentan, acciones genotóxicas que pueden ocasionar en el individuo que las sufre la aparición de segundos tumores.

• Los citostáticos actúan como un factor de riesgo independiente, pero sus efectos se incrementan si se administra radioterapia.

Carcinogénesis por tratamiento y Carcinogénesis por tratamiento y Dx médicoDx médico

• Existen dos tipos de drogas que destacan por su conocida acción sobre la dotación cromosómica del individuo al que son administradas: los agentes alquilantes y los inhibidores de la topoisomerasa II.

• En la mayoría de los casos, el efecto cancerígeno depende de la dosis total acumulada y del calendario de administración.

Prevención de CA inducido por QPrevención de CA inducido por Q• Quienes manipulan en el laboratorio sustancias

químicas obtenidas por síntesis, es necesario que tengan en cuenta varios factores para el buen uso de dichas sustancias.

• La toxicidad de las sustancias químicas, las condiciones de trabajo en el laboratorio (buena ventilación, salidas de emergencia, extinguidores, campanas de extracción y duchas); el almacenamiento de reactivos (orgánicos e inorgánicos); el manejo de los residuos y la protección personal (guantes, gafas, bata, máscara de gases y vapores).

Identificación de carcinógenos Identificación de carcinógenos potencialespotenciales

• Sustancias quìmicas carcinogènicas de uso cosmetico. El alcohol isopropílico es utilizado en enjuagues bucales y como secante en cosméticos porque se mezcla bien con sustancias lipofílicas. Sin embargo, es un compuesto petroquímico capaz de producir cáncer, desordenes inmunológicos y reacciones alérgicas. Diversas investigaciones indican que se ha incrementado el porcentaje de cáncer de tiroides en mujeres y hombres que usan frecuentemente enjuagues bucales y lociones.

Identificación de carcinógenos Identificación de carcinógenos potencialespotenciales

• ALUMINIO es un elemento normalmente usado en cosméticos y antitranspirantes. El aluminio absorbido puede llegar a interrumpir la función de la acetilcolina, y desarrollar reacciones alérgicas. Al llegar a disminuir la acetilcolina en el cerebro se reduce la creatividad mental y se produce confusión. Al actuar como antitranspirante evita la liberación de tóxicos del organismo que puede atrofiar el sistema linfático provocando acumulación en las glándulas mamarias.

• DIETANOLAMINA es un componente normal en los jabones de baño. Contiene gran cantidad de nitrosaminos, que son sustancias carcinogénicas potentes.

• FLUOR es un componente normal de las cremas dentales, usado como antimicrobiano para prevenir las caries dentales. El fluor tiene propiedades antienzimáticas que pueden provocar diversas enfermedades, especialmente en los niños quines se sienten atraídos por la ingestión periódica o crónica de crema dental.

• PROPILENGLICOL es el mismo Quaternium – 22. Es utilizado como suavizante y agente estabilizante en shampoos, acondicionadores, funguicidas y en la fabricación de papel. El uso continuado de propilenglicol en el cabello provoca excesiva resequedad y fragilidad.

• LAURIL SULFATO DE SODIO ( LSS ) es una alquilamida usada frecuentemente para incrementar el efecto espumante en los cosméticos, como el shampoo para el cabello. El LSS contiene contaminantes carcinógenos como las nitrosaminas. Los productos para el cuidado personal que contengan LSS deben incluir en su formulación las vitaminas antioxidantes C y E que bloquean la actividad de las nitrosaminas relacionada con la producción de radicales libres.

Biovaloración y regulaciónBiovaloración y regulación

• El comienzo de un nuevo milenio parece ser una buena época para desafiar algunas de las antiguas ideas acerca de las causas del CA y regularlas.

• La prevención del cáncer que, a nuestro entender, son improbables, poseen poco fundamento y deberían ser dejadas

atrás.

• No existe una epidemia de cáncer a no ser la provocada por el cigarrillo.

• La dosis hace al veneno.

• Compuestos químicos naturales vs. Compuestos químicos sintéticos.

• Errores de omisión. Las principal causa del cáncer (más allá del cigarrillo) no es la exposición a compuestos químicos exógenos que provocan cáncer en pruebas de altas dosis;

• Las principales causas son desajustes en la dieta, factores hormonales, infección e

inflamación, y factores genéticos.

• La insuficiencia de muchas vitaminas y minerales, cosa prevenible por medio de suplementos, provoca daños en el ADN por medio de un mecanismo similar a la radiación.

Toxicología genética:• Disciplina que identifica y analiza la acción de un grupo de agentes tóxicos que son capaces de interactuar con el material genético de los organismos.– compuestos genotóxicos

• Su objetivo es detectar y entender laspropiedades de los agentes físicos y químicosgenotóxicos que producen efectos hereditarios que podrían llegar a ser letales.

• Cientos de nuevos compuestos químicos aparecen en el mercado diariamente.– ¿Cómo puede probarse un número tan amplio de nuevos agentes antes de que la población sea expuesta a ellos?

• Se cuenta con muchas pruebas con las que se puede determinar daño genético o detectar compuestos genotóxicos.

• En toxicología genética se acepta el hecho de que una sola prueba no puede detectar con exactitud o predecir con confiabilidad los efectos genotóxicos de una sustancia en el humano, por lo que es vital contar con diversas opciones de estudio.

• Las alteraciones genéticas pueden ser de diferentes tipos y afectar a diferentes clases de genes implicados en el desarrollo de tumores.

• Dichas alteraciones pueden ser clasificadas en cuatro tipos principales:

1. Cambios en la secuencia del ADN: se detectan mediante técnicas de biología molecular.

• 2- Alteraciones en el número de cromosomas: se encuentran en la mayoría de los tumores humanos.

• 3- Translocaciones cromosómicas: son intercambios de material genético entre diferentes cromosomas,

• 4- Amplificaciones génicas: se producen amplificaciones múltiples de una región de ADN

Teratógenos• Los teratógenos son causa de muerte fetal, abortos, partos prematuros e intoxicaciones neonatales.• Aproximadamente el 3% de los humanos nacidos tienen una anormalidad congénita.• Más del doble de los defectos pueden ser detectados al incrementar la edad de los individuos.

TeratologíaTeratología

• La administración de fármacos a una mujer embarazada requiere una cuidadosa evaluación, ya que muchos de estos fármacos pueden alcanzar al embrión o al feto, colocandolo en una situación de riesgo de sufrir defectos congénitos.

• Por esta razón, debe sopesarse cuidadosamente este riesgo potencial con el beneficio aportado a la madre por esa medicación.

• Teratogénesis proviene del griego teratos, que significa monstruo. El sentido original de la palabra viene a referirse a malformaciones anatómicas macroscópicas, aunque los conceptos actuales de este término se han expandido para incluir anomalías del desarrollo más sútiles, como el retraso del desarrollo intrauterino, alteraciones de la conducta, muerte intrauterina y otras deficiencias funcionales.

• Un teratógeno es cualquier sustancia química, agente físico, agente infeccioso o estado carencial que actuando durante el perido embrionario o fetal es capaz de producir una alteración morfológica o funcional en el periodo postnatal.

• Teratología es el estudio de las causas, mecanismos y manifestaciones del desarrollo fetal anormal desde el punto de vista estructural o funcional. 

Estudios de genotoxicidad, desde el punto de vistadel potencial teratógeno en el medio ambienteintrauterino, sea por patologías maternas o pormedicamentos administrados a la madre duranteel embarazo.

Susceptibilidad al Cáncer: Todavía Se Desconoce Mucho