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SECCIN IV: CAPTULO 25:

FARMACOLOGA DE LA DIABETES I.INSULINAS

II.HIPOGLUCEMIANTES ORALES Malgor-Valsecia

FARMACOLOGA DE LA DIABETES La insulina y los hipoglucemiantes orales, son un grupo de drogas de utilidad en el tratamiento de la diabetes mellitus o saca-rina. La diabetes es una enfermedad crnica, de etiologa an no claramente conocida: generalmente hereditaria, caracteriza-da por una predisposicin gentica re-cesiva, y que consiste, en esencia, en una alteracin global del metabolismo, especialmente demostrable a nivel del me-tabolismo hidrocarbonado, debido prima-riamente a una deficiencia absoluta o rela-tiva de insulina. La diabetes, se caracteri-za bsicamente por la existencia de hi-perglucemia y glucosuria , y en su evo-lucin provoca tambin importantes altera-ciones del metabolismo de las protenas, lpidos y electrolitos. En los ltimos aos, se ha hecho evidente un incremento en la incidencia de la diabe-tes en el mundo. En la Repblica Argenti-na se realizaron varias encuestas de prevalencia en varias localidades como: Rosario (1965), Santa Fe (1965), Salta (1969), Avellaneda (1975), San Martn, Pcia. de Buenos Aires (1977). Estas encuestas coinciden con otras anteriores y posteriores, que demuestran una frecuencia de diabetes del 6%, en mayores de 20 aos, comparable con cifras de otros pases del mundo. Est tambin demostrado que la mitad de los diabticos, ignora que padece la enferme-dad, con lo que la prevencin y deteccin de diabticos, adquiere gran trascendencia sanitaria, ya que la aplicacin de un correcto tratamiento, adecuado a la forma clnica de diabetes, controla la enfermedad y permite una expectativa de vida a los individuos norm ales. En cambio, la carencia de una teraputica apropiada, acorta significativamente el tiempo medio de vida de los diabticos, disminuyendo tambin su calidad de vida.

CLASIFICACIN FISIOPATOLGICA DE LA DIABETES (O.M.S. National Diabetes Data Group U.S.A.) La diabetes, se clasifica fisiolgicamente en las siguientes formas clnicas, cuyo conocimiento, es necesario y til, para la aplicacin de una teraputica apropiada. 1-Diabetes Mellitus insulino- depen-diente: (DMID), o Tipo I: Antes llamada diabetes infanto- juvenil (15-20 % de los casos). Aparece en la infancia y adolescencia (edad mxima en aparecer 11-13 aos), con tendencia a la cetoac i-dosis, lbil metablicamente, por lo que para compensarla es imprescindible el tra-tamiento con insulina. Es habitual el co-mienzo de esta forma clnica de diabetes entre los 10-13 aos, y la mayora tiene un diagnstico confirmado antes de los 20 aos. Frecuentemente los pacientes pre-sentan hiperglucemia extrema, cetosis y sintomatologa alarmante (polidipsia, poliu-ria, polifagia, prdida de pelos, fatiga, etc.). El pncreas endcrino de estos pa-cientes, no produce insulina, por lo tanto no hay insulina plasmtica. La ausencia del pptido conector y proinsulina en plasma indican la falta de actividad secre-toria de las clulas beta de los islotes de Langerhans. A veces se produce un retor-no de las funciones de las clulas beta, con secrecin de insul ina y una mejor tole-rancia de los hidratos de carbono, pero es siempre un episodio espordico y pasaje-ro. En la DMID, plenamente establecida, las funciones de las clulas beta, terminan por desaparecer totalmente. En todos los casos, solo existe una marcada reduccin de las clulas beta de los islotes, en tanto que la masa de las clulas alfa, clulas D, y clulas PP, de los islotes de Langer-hans, no parecen modificarse en la DMID. Esta forma clnica de diabetes podra tambin originarse o relacionarse con in-fecciones virales. En las necropsias de pacientes con DMID, suele observarse la presencia de insulitis, con infiltrado in-

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flamatorio del tejido insular. Se ha incrimi-nado el desarrollo de dicho cuadro a virus como el Coxsakie B y al de la parotiditis y existen otros virus diabetgenos como el de la encefalomiocarditis N, varios reovirus que inducen la aparicin de una diabetes tipo I en roedores. Estos virus tambin in-fectan directamente las clulas de los islotes, en cultivos celulares, causando li-sis y muerte celular. La DMID puede ser tambin una enferme-dad autoinmune. En tal sentido se ha de-mostrado en un alto porcentaje de pacien-tes (sobre todo al inicio de la enfermedad) la presencia de anticuerpos contra clulas que se fijan a la superficie celular. Estos anticuerpos producen lisis de las clulas en cultivos en presencia de complemento, lo que es compatible con lo que puede ocurrir in vivo. Lo ms importante sin embargo es el fuer-te campo gentico-hereditario como causa de la DMID, demostrable en todos los ca-sos. Los componentes extragenticos mencionados demuestran una heteroge-neidad en la patogenia de esta forma clni-ca y su complejidad etiolgica. 2- Diabetes Mellitus NO insulino-dependiente (DMNID), o Tipo II: Esta forma clnica, es tambin conocida como diabetes tarda o diabetes estable del adulto. Raramente evoluciona hacia la cetoacidosis, y a menudo se acompaa de obesidad. En los islotes de Langer-hans, existen clulas beta funcionales, por lo que en plasma se detecta la presencia de insulina y pptido C. En este tipo de diabetes, en general, existe un aumento de la masa de clulas alfa, y no existen alteraciones de las clulas D, y PP. Las clulas beta, son aparentemente norma-les, sin embargo la respuesta secretora de insulina ante estmulos normales (adminis-tracin de glucosa por ej.), es irregular y generalmente disminuda. Podran existir alteraciones funcionales de los glucore-ceptores de las clulas beta, que deter-minan el funcionamiento anmalo de las mismas. Tambin se ha demostrado el desarrollo de resistencia a la insulina de diverso grado. En la DMNID, existe tam-bin frecuentemente un aumento de la se-crecin de glucagon por las clulas alfa del islote; los mecanismos de autoregula-cin de la secrecin de glucagon, tambin se deterioran. por ej., la supresin de la

liberacin de glucagon por la hipergluce-mia, no funciona normalmente sobre todo en la cetoacidosis. El criterio para establecer el diagnstico de esta forma clnica se basa en los si-guientes hallazgos: 1)Glucemia de ayuno mayor de 140 mg/dl, por lo menos en dos ocasiones diferentes y 2)Curva de tole-rancia a la glucosa que, en cualquiera de los tiempos determinados para el control de la glucosa en sangre (30, 60 o 90 minu-tos), alcanza o excede 200 mg/dl. lti-mamente se ha postulado que la alter a-cin de la curva de tolerancia a la gluc osa pero con glucemia de ayuno normal, tiene solo una relativa importancia ya que mu-chos de estos pacientes no desarrollan hi-perglucemia de ayuno an luego de lar-gos perodos, ni tampoco los signos y s n-tomas clsicos de la diabetes. En este tipo de diabetes, se ha detectado frecuentemente, una alteracin de la fun-cin y nmero de los receptores celulares de la insulina. Por regulacin en descen-so (down regulation), el nmero de recep-tores es dinmico, se autorregula con la insulinemia existente. En general, a mayor cantidad de insulina circulante, hay un menor nmero de receptores. En la DMNID, y tambin en la obesidad, parece haber un menor nmero de receptores asociados a hiperinsulinemia. 3- Diabetes Mellitus NO insulino de-pendiente en jvenes: Forma clnica poco frecuente de diabetes estable, en jvenes. Se caracteriza por la forma de comienzo con sntomas leves, como una diabetes del adulto, pero que aparece en jvenes. Ante estmulos, el pncreas endcrino responde con secre-cin insulnica, aunque retardada y dismi-nuda frecuentemente, de tal manera que existe insulina circulante en plasma. Esta formas clnica, tiene poca tendencia a la cetoacidosis, y puede ser controlada con hipoglucemiantes orales, dieta, terapia, y ejercicios fsicos. Para ser considerada como tal, sta forma clnica de diabetes, debe aparecer antes de los 25 aos, tener ms de 2 aos de evolucin, y ser contro-lada clnicamente sin insulina. Diabetes Mellitus asociada a genopatas o trastornos genticos: Estas formas de diabetes son consideradas secundarias a una enfermedad gentica- hereditaria, que

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constituye la enfermedad primaria. La alte-racin metablica que acompaa a sn-dromes como el Lawrence Moon - Bield, o a la distrofia miotnica, ataxia de Frie-dreich, sndrome de Prader - Willi, tesau-rismosis y otros padecimientos determi-nados genticamente . Son poco fre-cuentes. 4- Diabetes secundaria: Otras formas de diabetes secundaria se presentan como consecuencia de varias pancreatopatas: pancreatitis aguda y cr-nica, pancreatectomas subtotales, tumo-res pancreticos. El pncreas endcrino, se altera marcadamente, como conse-cuencia de la pancreatopata de base. Las diabetes secundarias o endocrinopa-tas, como la que acompaa a la acrome-galia, enfermedad de Cushing, hiperti -roidismo, son en realidad diabetes que aparecen en esas circunstancias, ante el tras torno endcrino que acta como factor desencadenante. Se interpreta que la di-abetes, se desarrolla en pacientes predis-puestos genticamente, y que la endocri-nopata solo provoca la eclosin metabli-ca. Lo mismo puede decirse de las diabetes iatrognicas por administracin indiscri-minada de frmacos como los glucocor-ticoides, hormonas tiroideas, diurt icos tiazdicos, etc., en la que la diabetes pri-maria, se desencadena por la administra-cin del frmaco. Al igual que las endocri-nopatas la diabetes solo eclosiona en pa-cientes predispuestos. 5- Diabetes Mellitus gestacional: Es una forma clnica que aparece en la gestacin, en el segundo, o tercer trimes-tre, y que debido a las caractersticas tan particulares, de la enfermedad, que afe cta a la madre y al feto, puede ser considera-da una forma clnica propia. Se desenca-dena en una madre con predisposicin ge-ntica para la diabetes. Ocurre un aumen-to de las complicaciones perinatales, y mortalidad fetal. Despus del parto, un tercio de las diabticas del embarazo des-arrollan una DMNID. TRATAMIENTO DE LA DIABETES Es complejo, e incluye medidas teraputi-cas, farmacolgicas, y no farmacolgicas.

Los objetivos generales del tratamiento son bsicamente los siguientes: 1. Corregir las alteraciones del metabolis-mo hidrocarbonado. 2. Corregir el dismetabolismo general, proteico, lipdico e hidroelectroltico. 3. Mantener un correcto estado de nutri-cin del paciente. 4. Evitar las complicaciones de la diabe-tes. 5. Facilitar una vida plena. Las medidas teraputicas antes mencio-nadas, son las siguientes: 1- Tratamiento diettico: Es la base fu n-damental del tratamiento. Se estima, que aproximadamente la mitad de los pacien-tes diabticos, podran conseguir un co-rrecto control metablico simplemente con un rgimen adecuado. La prescripcin del rgimen diettico, debe ser realizada por el mdico, y ajustada a las necesidades metablicas de cada paciente. El objetivo primordial, es mantener el peso corporal del paciente, muy prximo a su peso te-rico ideal. El valor calrico total del r-gimen, es un dato elemental. Se calcula que la dieta debe proporcionar, 25 caloras por Kg. de peso, para pacientes de vida sedentaria, 30 caloras, para pacientes de vida ligera; 35 caloras para actividad mo-derada, y 40 caloras por Kg. para pacien-tes con actividad intensa. En cuanto a la proporcin de los distintos principios al i-mentarios, la tendencia actual, es la de proporcionar un porcentaje de hidratos de carbono, similar a lo que recibe la persona normal, reduciendo el aporte graso, en es-pecial las grasas saturadas, y el coleste-rol. El rgimen diettico, y la reduc cin de un excesivo peso corporal, son medidas fundamentales en la diabetes tipo II. 2- Ejercicio fsico: Constituye otra medi-da no farmacolgica fundamental, en el paciente diabtico. El esfuerzo fsico con-trolado, incrementa la utilizacin de gluco-sa por el msculo, y mejora la sensibilidad hstica a la insulina. En enfermos insulino - dependientes, los ejercicios fsicos, me-joran la absorcin de la insulina de los de-psitos hsticos subcutneos. La actividad fsica, es importante en todos los diabti-cos, pero los mismos deben programarse especialmente en forma individualizada pa-ra cada enfermo, a fin de evitar posibles

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hipoglucemias que pueden sobrevenir en las prcticas fsicas y deportivas. 3- Educacin sanitaria: Es otra medida de gran importancia, el paciente debe co-nocer su enfermedad, sus causas, la fisio-patologa de la diabetes, y las complica-ciones que pueden aparecer como conse-cuencia de los descuidos en la teraputi-ca, el mdico tratante, tiene la misin fun-damental de informar y ensear al pacien-te los aspectos mencionados, y como de-tectar rpidamente signos y sntomas alarmantes referentes a reacciones de hi-poglucemia o hiperglucemia. El paciente debe saber como determinar bsicamente una glucosuria, el manejo de la insulina o los hipoglucemiantes orales, los regme-nes dietticos, y otras medidas comple-mentarias a fin de alcanzar el objetivo N 5: Facil itar una vida plena y feliz. 4- Las medidas farmacolgicas: se re-lacionan bsicamente con las insulinas y los hipoglucemiantes orales . INSULINAS Las acciones de la insulina son comple-jas, al igual que sus mecanismos de ac-cin, an no completamente dilucidados. El desarrollo de algunos de sus efectos, se lleva a cabo, en solo algunos minutos (oxidacin de la glucosa), mientras que otras acciones necesitan varias horas, como la incorporacin de la timidina al DNA, estmulo de la sntesis proteica. Las acciones de la insulina, pueden clas i-ficarse en dos grandes grupos: a) accio-nes de crecimiento (estmulo de la snte-sis de DNA), y b) Acciones metablicas. Tambin pueden clasificarse estas accio-nes, en aquellas que significan : a- Est-mulo al transporte de nutrientes (am ino-cidos, glucosa, iones), a travs de las membranas celulares y b- Modulacin de la actividad de enzimas intracelulares que intervienen en los procesos metablicos ms importante QUMICA La insulina es un polipptido de peso mo-lecular 5800, com puesto por dos cadenas de aminocidos, que en total tienen 51 aminocidos. La cadena A, tiene 21 ami-nocidos, y la cadena B 30 aminocidos. Ambas cadenas se encuentran unidas por

2 puentes de disulfuro ubicados entre los aminocidos A-7/ B-7, y A-20/ B-19. Ade-ms la cadena A, tiene tambin un puente interno de disulfuro entre los aminocidos A-6/ A-11. La integridad de la molcula es indispensable para ejercer las acciones farmacolgicas. Las cadenas A o B, sepa-radas luego de la destruc cin enzimtica de los puentes de disulfuro, carecen com-pletamente de acciones farmacolgicas . Los aminocidos de las posiciones B-22 y B-30, son indispensables para el mante-nimiento de las acciones metablicas de la insulina. Las acciones de crecimiento, se relacionan con los aminocidos A-4; A-20, A-21, B-10, B-13, y B-26. BIOSNTESIS: La sntesis de la insulina, se lleva a cabo en los islotes de Langer-hans, del pncreas. En el islote, se han distinguido, por lo menos cuatro tipos ce-lulares: clulas alfa: secretoras del gl u-cagon pancretico (tambin es producido por las clulas argentafi nes de la mucosa gastrointestinal).Clulas beta: producto-ras de insulina, Clulas D: secretoras de la somatostat ina pancretica, que inhibe a la hormona del crecimiento, la secrecin de insulina, glucagon, renina, gastrina, se-cretina, pepsina, y colecistoquinina. La somatostatina, tambin se produce en hi-potlamo, cerebro, mdula, ganglios, y mucosa gastrointestinal. Clulas PP: se-cretoras del polipptido pancretico.

La insulina se sintetiza en los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso de las clulas beta de los islotes, como pre- proinsulina , que tiene 109 a.a. Este pre-cursor pierde enzimti camente algunos aminocidos, y se transforma en proinsu-lina de 83 aminocidos de cadena nica en espiral. La proinsulina, se transforma en insulina en el aparato de Golgi de las clulas beta, por un proceso enzimtico,

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dando lugar a la insulina y a un pptido conector o pptido C, de 32 aminoc i-dos, que se acumula en grnulos secreto-rios ligados al Golgi, en el citoplasma celular. Los grnulos que contienen cantidades equimoleculares de ins ulina y pptido C, son liberados por emiocitosis, con participacin del calcio como activador de los microtbulos y K, y Zn. La proinsulina posee una serie de acciones similares a la insulina. El pptido C, en cambio carece de acciones, descono-cindose su rol fisiolgico. Tanto la proinsulina (en pequeas cantidades), como el pptido C, circulan en el plasma sanguneo. La insulina circ ula en plasma formando dmeros o hexmeros, los que se separan en molculas individuales para activar el receptor. La glucosa es el secretagogo ms impor-tante de la insulina , activa un receptor de membrana en la clula beta, glucorrecep-tor. En general, todos los agentes que ac-tivan el AMPc intracelular, ya sea por acti-vacin de la adenilciclasa (glucagon, es-tim. beta), o por inhibicin de la fosfodies-terasa (sulfonilureas, teofilina), estimulan la secrecin de insulina. Receptores de la insulina El receptor de la insulina (R), es una glu-coprotena de la membrana celular, de PM 360 000, cuya funcin primaria es el reco-nocimiento e interaccin con la insulina. Tienen una estructura similar a las inmu-noglobulinas, y estn constitudas por dos subunidades alfa (PM 125. 000) y dos subunidades beta (PM 90. 000 aproxima-damente). Estas subunidades se disponen en forma simtrica. Las subunidades alfa se ligan entre s por puentes de disulfuro, en tanto las subunidades beta, tambin , a travs de puentes de disulfuro, se unen a cada subunidad alfa. En el R de insulina existira un componen-te de elevado PM, regulador de la afini-dad (o dominio de la afinidad), que estara dado por la subunidad alfa y un componen-te de bajo PM constitudo por la subunidad beta, responsables de la eficacia o la acti-vidad intrnseca del complejo R- insulina. Luego de la interaccin de la insulina con las subunidades alfa, ocurre una moviliza-cin o desplazamiento lateral de los R, que conduce a una agregacin de los mismos, fenmeno indis pensable para el desarrollo de la accin biolgica de la in-sulina. En la agregacin, se unen tam-

bin algunos receptores libres, no ligados a insulina, posiblemente activados por la hormona por un contacto previo. Si no se produce la agregacin, la unin de la insulina al R, es lbil, reversible, puede ser desplazada por competicin. En cambio luego de la agregacin, la unin se vuelve irreversible. Aunque el mecanismo ntimo de la agregacin de R, no se cono-ce bien, parece ser evidente que ocurre un gasto de energa. Luego de la agregacin el complejo R- in-sulina sufre la INTERNALIZACIN o en-docitosis. Este proceso ocurre solo en lu-gares especiales de la clula, llamados hoyos tapizados o revestidos (coated pits), con una protena llamada cla trina. Estos sitios de la membrana carecen de colesterol lo que disminuye la rigidez de la membrana. En el interior, el complejo R- insulina (complejo agregados), que incluso incluye un trozo de membrana celular, forma una unidad citoplasmtica llamada receptosoma, que se liga al aparato de Golgi, el que luego se convierte en lisos o-ma. En el proceso, la insulina desencade-na su accin fisiofarmacolgica, y es de-gradada por protelisis, el R, libre de insu-lina, es devuelto a la membrana celular. Los R de insulina, son sintetizados en el retculo endoplsmico celular, son organizados en el aparato de Golgi y me-diante mecanismos similares a protenas liberadas por clulas, se desplazan y ubi-can en la membrana celular. Otros, como vimos, vuelven tambin a la membrana, manteniendo su nmero y funcin apro-piados. Se ha postulado que las acciones de la insulina podran desarrollarse gracias a la activacin o participacin de un mediador intracelular. As se sugiri que la insulina podra causar una inhibicin de la adenil-ciclasa y disminucin de AMPc intrac e-lular. Algunas acciones de la insulina po-dran tener este origen . Tambin el GMPc (guanosina monofosfato cclico), fue considerado como un posible mediador de la insulina, y el catin Ca++, desencadenante de numerosos procesos biolgicos por su entrada o salida de las clulas. Pero an no fue posible demostrar con certeza la participacin de los media-

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dores mencionados en el mecanismo de accin de la insulina. Recientemente fue aislado un pptido pe-queo de PM 1000- 1.500, que aparece en las clulas como un producto de la prote-lisis parcial del R de insulina. En los pro-cesos de internalizacin, movilizacin y posterior reinstalacin del receptor en la membrana, se produciran tambin la repa-racin del R, con recuperacin del pptido perdido. Este pptido sera el mediador de varias funciones intracelulares de la insuli-na como estmulo a desfosforilaciones (ac-tivacin de ciertas fosfatasas, o a fosforila-ciones (activacin de kinasas) de sustra-tos especficos.

insulina

S

S SS S

Sa

b

Seal transmembrana

Transporte deglucosa

Fosforilacin/defosforilacinde protenas

Activacin einhibicin de

enzimas

Sntesis deprotenas

Sntesis de ADNCrecimiento celular

De cualquier manera no todos los efectos de la insulina necesitan la presencia de un mediador especfico. As por ej. el incre-mento del transporte de hexosas, glucosa en particular, a travs de la membrana ocurrira por estmulo de transportadores de glucosa ubicados en el interior de la membrana, por la insulina. La oxidacin de la glucosa tampoco necesita de un media-dor especfico. Regulacin de los receptores de Insu-lina La actividad de los receptores y su inter-accin con la insulina son en general regu-lados por la misma insulina. Por ej. el au-mento de la concentracin plasmtica de insulina disminuye el nmero de recepto-res a la insulina, como ocurre en la obes i-dad; (down regulation) mientras que el descenso produce el fenmeno inverso (up regulation).

El ayuno prolongado produce un aumento de afinidad de los receptores de la insulina y tambin aumento del nmero de los

mismos. Cuando los cambios del nivel plasmtico de insulina ocurren rpidamente (adminis-tracin de glucosa i.v.) se producen modi-ficaciones en la afinidad del receptor a la insulina. Si los cambios se producen len-tamente, se modifican parcialmente el nmero de R celulares. Factores Insulino-smiles de crecimien-to: Insulin-like Growth Factors (ILGFs): Son un grupo de polipptidos similares a la insulina que interaccionan con recept o-res especficos, propios, desencadenando acciones relacionadas con el crecimiento, como aumento de la sntesis de DNA. Tambin son capaces de interaccionar con el R de insulina, aunque con menor afini-dad. Los diferentes factores han sido indi-vidualizados: -ILGF-1(insulin-like growth factor -1) -ILGF-2(insulin-like growth factor-2) Somatomedina A y C NGF (nerve growth factor) EGF (epidermal growth factor)

FACTORES QUE REGULA LA SECRE-CIN DE INSULINA ESTIMULAN INHIBEN Glucosa Diureticos tiazdicos Fructuosa diasxido Aminocidos Beta bloqueantes Acidos grasos Estimulantes Beta 2 adrenr-gicos (salbuta-mol)

Estimulantes alfa adrenrgicos: Nora-drenalina, etilfedrina

Sulfonilureas somastotatina Agonistas col i-nrgicos

Colchicina

Estimulacin vagal

Manoheptulosa

Teofilina Insulina Pancreatina Vagotomia Secretina Deoxiglucosa Glucagon Prostaglandinas

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La insulina segn se ha sugerido, produci-ra acciones de crecimiento interaccionan-do con los receptores especficos de los ILGFs y a su vez stos reproduciran los efectos metablicos de la insulina interac-cionando, no con sus propios receptores, sino con el receptor de insulina. Resistencia a la insulina. Se define como tal a la situacin por la que un paciente requiere 200 U.I. de insu-lina o ms para controlar su metabolismo. Es un fenmeno complejo, frecuentemente multicausal, cuyo lmite (200 UI) fue esta-blecido emprica y arbitrariamente. En tal sentido se ha estimado que un adulto normal produce 30-40 UI de insulina di-ariamente para cubrir sus necesidades. Por eso es necesario aclarar que dicho l-mite no es racional farmacolgicamente ni fisiolgic amente, ya que la resistencia a la insulina ocurre en situaciones variadas y con mayor y menor intensidad. La resistencia a la insulina puede ser pri-maria , es decir aquella relacionada exclu-sivamente con alteraciones de la insulina, de su produccin o por dificultades con los receptores o en los efectos post-receptor intracelulares. Tambin puede ser secun-daria, provocada en tal caso por otras pa-tologas concurrentes. La diabetes tipo II del adulto, no insulino dependiente, se caracteriza por la presen-cia de resistencia primaria a la insulina y por una alteracin funcional de las clulas beta de los islotes, que ocasiona una respuesta menor, disminuda, ante el estmulo secretor de la gluc osa. La resistencia primaria a la insulina puede ocurrir a su vez por mltiples causas como ser: a) Alteraciones de los mecanismos pre -receptor : Presencia de anticuerpos anti-insulina (cuya incidencia ocurre por el uso de insulinas no humanas, bovinas o porcinas); por metabolizacin acelerada o anormal de la insulina, o por la secrecin de una insulina qumicamente anormal. b) Alteraciones a nivel del receptor : Como autorregulacin negativa anormal y disminucin marcada del nmero de re-

ceptores, o la existencia de anticuerpos antirreceptor. c) Alteraciones de los mecanismos postrreceptor: Que producen modifica-ciones de los mecanismos efectores o de las vas metablicas desencadenadas por la insulina. La resistencia primaria a la insulina es aceptada actualmente como el principal mecanismo fisiopatolgico de la diabetes tipo II. La resistencia secundaria a la insulina aparece como consecuencia de la exis-tencia de enfermedades graves, que inter-fieren con una funcin metablica normal o con las acciones o la produccin de ins u-lina. La resistencia puede ser aguda o crnica y estar originada en graves infec-ciones como TBC miliar, gangrenas, en-docarditis bacterianas, sept icemias, pielo-nefritis crnicas y otras. Tambin puede observarse resistencia a la insulina en varias endocrinopatas que cur-san con niveles secretorios elevados de hormonas hiperglucemiantes: acromegalia, Cushing, hipertiroidismo, feocromocitoma, hepatopatas graves, como cirrosis o hemocromatosis, tambin desarrollan una resistencia insulnica, lo mismo que situa-ciones de stress intenso como politrauma-tismos graves, angustia, ciruga o depre-sin intensa. En ste caso se produce tambin una elevada secrecin de hormo-nas contrarreguladoras hiperglucemiantes como cortisol, glucagn o adrenalina. La diabetes lipoatrfica es una rara enferme-dad metablica, que cursa con hiperlipe-mia, xantomas cutneos, cirrosis hepti-ca, y ausencia de los depsitos grasos normales del organismo. Tambin desencadena resistencia a la in-sulina. Normalizacin de la insulina La estandarizacin de la insulina, se reali-za por titulacin biolgica en animales de laboratorio, principalmente el conejo, o ra-tn . La unidad internacional (u) de insuli-na, consiste en la cantidad de insulina del Standard Internacional de Referencia , capaz de reducir la glucemia de ayuno de un conejo de 2 kg de peso, al nivel capaz de desencadenar convulsiones (glucemia: 45 mg por 100 ml.), en 5 hs. Los prepara-

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dos puros de insulina Zn cristalina, tienen una potencia de 25 a 30 U/mg. Preparados de Insulina. Fuentes de e laboracin. Insulina Bovina y Porcina: Clsicamen-te las insulinas que se utilizan tienen un origen bovino o porcino. La pureza de es-tas preparaciones es en la actualidad aceptable pero qumicamente difieren en algunos constituyentes de la secuencia de a.a.. La insulina bovina posee 3 diferentes componentes en la secuencia, los a.a. 8 y 10 en la cadena A y el a.a. 30 en la ca-dena B. La insulina porcina es mucho ms parecida a la humana ya que solo se dife-rencia en el a.a. 30 de la cadena B de la molcula. Las diferencia constitutivas mencionadas frecuentemente originan alte-raciones inmunolgicas o de la accin farmacolgica. RESISTENCIA A LA INSULINA I) PRIMARIAS INMUNOLGICAS: Anticuerpos antiinsulina(1/1000 pacientes) Anticuerpo antirreceptor insulina. NO INMUNOLGICAS: Insulina anormal Metabolismo acelerado de la insulina. Disminucin del N* de R de insulina (auto-rregulacin nega tiva). Disminucin de la afinidad de los R por la insulina. Alteraciones post-receptor de los mecanis -mos efectores intracelulares. II) SECUNDARIAS a. Endocrinopatas: Hipertiroidismo Acromegalia - Gigantismo Enf. de Cushing Feocromocitoma b. Infecciones crnicas: TBC Septicemia (ej.estafilococcias) Endocarditis bacteriana Pielonefritis crnica. c. Hepatopatas graves Cirrosis Hemocromatosis Diabetes lipoatrfica d. Stress intenso: Gran ciruga

Politraumatismo grave Gran angustia, intensa depre sin endgena Grandes quemados. Insulinas humanas: La insulina hum a-na recombinante: es producto de la in-geniera gentica. El gen responsable de la sntesis de insulina ha sido aislado y clonado para su incorporacin al genoma de la E.coli. En cultivos este micro-organismo produce y libera al medio proi n-sulina humana, precursor que se purifica para la elaboracin final de grandes canti-dades de insulina. La insulina humana tambin se prepara a partir de insulina porcina, reemplazando el a.a. 30 de la ca-dena B, alanina en el cerdo, por treonina, componente de la ins ulina humana. Este tipo de insulina se llama insulina huma-na sinttica o semisinttica . Las insulinas humanas sintti cas o re-combinantes son esencialmente idnticas a la insulina producida endgenamente por el pncreas endcrino, no solo en su es-tructura sino tambin en su farmacologa. Adems son sustancialmente menos anti-gnicas que las insulinas de origen animal y administradas por va subcutnea se ab-sorben ms rpidamente, actan en menor perodo de tiempo y son de menor dur a-cin total. Estos parmetros farmacocin-ticos deben ser considerados cuando se efecte el cambio del tipo de insulina en los pacientes. La tecnologa DNA -recombinante ha sido tambin utilizada para producir anlogos de la insulina como la insulina mono-mrica (no forma dmeros ni hexmeros) dems rpida accin, distribucin y menor vida media y las insulinas de duracin prolongada, que se obtienen sustituyen-do los a.a. terminales de la cadena B. Es-tas insulinas, tienen una vida media de ms de 24 hs. y no son ms antignicas. Los anlogos de la insulina an no tienen difusin en la teraputica clnica. TIPOS DE INSULINA 1. Insulina Zinc- cristalina: Tambin lla-mada regular o de uso corriente, es de accin rpida y de corta duracin es la nica que puede usarse por va intra-venosa , ya que se trata de cristales puros de insulina , muy solubles. Se obtiene con el agregado de cloruro de zinc a la solu-

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cin de insulina amorfa, al extracto inicial impuro. La insulina precipita en el medio buffer de fosfato adecuado. La solucin posterior, se realiza con el agregado de agua destilada. La insulina zinc- cristalina, se puede administrar por va S.C., o I.V. Produce una casi inmediata reduccin de

la glucemia, y su duracin total es de 6 hs. aproximadamente.

Comienzo accin

Mxima ac-cin

Duracin Total

1. Insulina duracin corta Insulina Zn cristalina 30 m 1h 6hs Insulina semilenta 30 m 1-2hs 12-16hs 2. Insulina duracin interme-dia

Insulina isofnica o NPH 2 hs. 6-8 hs 18-24 hs Insulina Zn- globina 2 hs. 6-8 hs 18-20 hs Insulina lenta 2 hs. 6-8 hs. 24-30 hs 3. Insulinas duracin prolon-gada

Insulina Zn- protamina 4-6 hs. 16 hs 16 hs 36 hs Insulina ultralenta 4-6 hs. 16 hs 16 hs 36-48 hs

Como todas las insulinas (salvo la insulina humana recombinante), se obtiene a partir

de preparados de pncreas de animales, principalmente del bovino y del porcino.

2. Insulina Zinc-protamina: La insulina Zinc- cristalina pura, tiene el inconveniente de su corta duracin de accin, lo que obliga a realizar varias inyecciones en el da. Para obviar ste inconveniente se han preparado insulinas de accin prolongada usualmente insolubles, se administran en suspensin, y estn precipitadas al pH de los tejidos. La insulina zinc-protamina se prepara combinando la insulina inicial, amorfa, con una solucin de protamina en la proporcin de 1,25 mg de protamina por cada 100 U de ins ulina, fue desarrollada por Hagedon en 1936. Al pH de los tejidos (7.3) forma un precipitado floculento, una suspensin fina, se absorbe lentamente (a medida que las molculas de insulina en-tran en solucin) por lo que la duracin de la accin es prolongada y ms uniforme. Sus efectos metablicos se observan cla-ramente a las 6 horas de su administra-cin y duran 36 hs. aproximadamente. Como este efecto puede ser demasiado prolongado y no controlar adecuadamente las necesidades dinmicas y cambiantes del metabolismo hidrocarbonado originado en las ingestas alimentarias, se propuso la utilizacin de mezclas de insulina de ac-cin corta (zinc-cristalina) y de accin pro-longada (zinc -protamina) que puedan ad-ministrarse en forma conjunta o separada.

La insulina Zc-protamina provee as de un nivel insulnico permanente y la insulina zinc-cristalina de los niveles nec esarios ante las ingestas ocasionales. 3. Insulina isofnica o NPH (Neutral protarine Hagedorn).: Es tambin una insulina zinc -protamina modificada, que contiene menos protamina que la anterior, 0,40 mg de protamina cada 100 U de insu-lina. El producto es una insulina de accin intermedia cuya duracin de accin es de 18-24 hs. Es una insulina muy til, de gran utilizacin, que tambin puede mezclarse con Zn-cristalina. 4. Insulina Zinc-Globina: Esta insulina se forma por la unin de insulina+globina y cloruro de Zinc: 38mg de globina y 0,3mg de cloruro de Zn por cada 100 U de insuli-na. Tiene una duracin intermedia de 18-20hs. Aunque posee algunas ventajas, su uso fue reemplazado poco a poco por la insulina isofnica. 5. Insulinas lentas: (suspensiones de in-sulina Zinc) Estas insulinas son de mayor duracin de accin que la insulina regular, pero sin el agregado de ninguna sustancia proteica como la globina o protamina. La insulina zinc-cristalina se emplea en solu-

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cin cida (pH3.2). Las insulinas lentas se preparan a partir de la insulina amorfa, precipitadas con zinc y suspendidas en un pH 7.3, en un medio buffer diferente de acetato en vez de fosfato. Esto permite la obtencin de cristales de un tamao mu-cho mayor, que una vez inyectados s.c. se absorben lentamente. Se determin por otra parte que el tamao de los cristales es un factor que se relaciona directamente con la duracin de la accin. Cuando ma-yor es el tamao de los cristales, ms tar-da en entrar a los tejidos en solucin y ms lenta es la absorcin. Existen dos va-riaciones del tamao de los cristales de la insulina que se denominaron respectiva-mente insulina semilenta e insulina ul-tralenta . La insulina semilenta: es una solucin de partculas finas de 2 micras de tamao y de accin algo ms lenta que la insulina zinc-cristalina. Su comienzo de accin es de 30 min. y la duracin total de 12 a 16 hs. La insulina ultralenta: consiste en una suspensin de cristales de un tamao mucho mayor de 10 a 40 micras con un alto contenido de Zinc. La suspensin que se obtiene, se absorbe muy lentamente por va s.c., de all la denominacin de ul-tralenta, con una duracin total de 36-48 hs. La insulina lenta: es una mezcla de dos insulinas precedentes en una proporcin de 30% de insulina semilenta y 70% de insulina ultralenta. Es un preparado de ac-cin intermedia con una duracin de ac-cin de 24-30 hs. FARMACOCINTICA La insulina solo puede administrarse por va parenteral (s.c. o i.v.) ya que tratndo-se de un polipptido se degrada en el apa-rato digestivo. La insulina Zinc-cristalina es la nica que puede administrarse por i.v. Los preparados insulnicos de accin in-termedia o prolongada que en realidad no son soluciones sino suspensiones, nica-mente pueden administrarse por va s.c., nunca por va i.v. La insulina circula en plasma enlazada a betaglobulinas. La vida media es de pocos minutos (10 min.aproximadamente) aun-que sus efectos duran 4 hs. en general, ya

que las molculas de insulina se fijan a las clulas efectoras que poseen receptores especficos. La mayora de los tejidos, principalmente hgado y rin, metabolizan la insulina. El hgado produce un efecto metabolizador intenso en el primer paso de la droga. De un 20% al 50% de la insu-lina es metabolizada en el hgado en el primer pasaje. La enzima metabolizadora es la glutation-insulina-transhidrogenasa que produce la inactivacin de la insulina por reduc cin de los puentes de disulfuro y separacin de las dos cadenas polipept-dicas. En el hombre hay una produccin diaria de 40-50U de insulina. Se estima que en todo el pncreas endcrino existe habi-tualmente 200U. La concentracin plasm-tica es de 20uU/ml pudiendo llegar a 50-150 microunidades/ml despus de una es-timulacin. ACCIONES FARMACOLGICAS DE LA INSULINA 1. Metabolismo hidrocarbonado: La in-sulina estimula el transporte de la glucosa desde el medio extracelular al interior de las clulas, a travs de las membranas ce-lulares. Esto ocurre en msculo y tejido adiposo (adipocitos) pero no en hepatoc i-tos y por difusin facilitada. Al penetrar en las clulas, la glucosa se fosforila inmedia-tamente por accin de la glucoquinasa o hexoquinasa formndose glucosa-6-fosfato, primer paso obligado del meta-bolismo. La insulina incrementa, posiblemente por induccin sinttica, el nmero de transpor-tadores especficos de la glucosa y hexo-sas, necesarios para el mecanismo de la difusin facilitada, aumentando el ndice mximo de transporte. Tambin se ha pos-tulado que la insulina produce una rpida translocacin de transportadores especfi-cos de glucosa de un pool intracelular hacia la membrana celular En los hepatocitos las concentraciones intra y extracelulares de glucosa son similares y la insulina no influye signifi-cativamente en el transporte. La insulina estimula adems la actividad de las enzimas que interviene en la snte-

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sis de glucgeno (sistema glucgeno-sintetasa) en el msculo, tejido adiposo e hgado, incrementndose la glucogenog-nesis, el consumo de glucosa y la glucli-sis. El aumento de la glucogenognesis ocurre tambin por un estmulo que produ-ce la insulina de la actividad y de la snte-sis de las enzimas glucoquinasa, piruvato-quinasa y fosfofructoquinasa. En el adipo-cito, la glucosa, cuyo transporte al medio intracelular fue incrementado por la insuli-na, se transforma en lpidos, glucgeno, o entra en el proceso glucoltico formando finalmente CO2. El estmulo del transporte de la glucosa en las membranas celulares parece ser se-lectivo ya que existen clulas como algu-nas neuronas cerebrales, glbulos rojos, leucocitos, y clulas medulares renales que transportan la glucosa y en forma in-dependiente de la insulina. La insulina inhibe tambin los mecanis-mos enzimticos responsables de la glu-coneognesis disminuyndose as, la pro-duccin de glucosa. Ello ocurre principal-mente en hgado (hepatocitos). Por todos estos mecanismos metablicos, el efecto neto de la insulina es de disminucin de la glucemia y de inhibicin de la glucosuria. 2. Metabolismo proteico y mineral: La insulina inhibe la gluconeognesis por inhibicin de las enzimas piruvato - car-boxilasa, glucosa-6 fosfatasa, y fructuosa-1-6- difosfatasa. La insulina estimula el transporte ac tivo de aminocidos a travs de las membranas celulares con un efecto final de tipo anablico, ya que tambin promueve la sntesis proteica e inhibe su degradacin matablica. La insulina favorece el ingreso de potasio a las clulas, e inhibe la salida de calcio. Tambin se demostr un aumento intrace-lular de magnesio y fosfatos inorgnicos. Aparentemente el estmulo de la incor-poracin del potasio a las clulas ocurre por un estmulo de la Na+K+ ATPasa. El calcio y el potasio intracelular modulan el transporte de glucosa y aminocidos en la membrana celular y la actividad de las en-zimas responsables de la glucogenogne-sis y la lipognesis. 3. Metabolism o lipdico:

Ha sido claramente demostrado que la in-sulina inhibe la lipasa especfica que inter-viene en la movilizacin de los cidos gra-sos e incrementa la sntesis de triglicri-dos. Por eso tiene un efecto lipognico e inhibidor de la liplisis. Por eso la insulina disminuye rpidamente la hiperlipemia de los estados diabticos y la produccin de cuerpos cetnicos en el hgado. En la di-abetes, por el dficit de insulina, el hgado capta grandes cantidades de cidos gra-sos libres, que se producen por la accin lipoltica de las hormonas contrarre-guladoras, como el glucagon o las cateco-laminas y los oxida a acetilcoenzima A. Como la acetilCoA no puede seguir su camino metablico normal, por el desequi-librio hormonal, aumenta finalmente la fo r-macin de los cuerpos cetnicos: aceto-na, acetoacetato, y betahidroxibutirato, capaces de llevar a la acidosis (cetoaci-dosis), y a la cetonuria. Todos estos pro-cesos metablicos alterados, presentados en la diabetes, resultan corregidos por la administracin de la ins ulina al inhibir de entrada la liplisis. 4. Otras acciones: La insulina disminuye los niveles de AMPc, por inhibicin de la adenilciclasa e incremento de la actividad de la fosfo-diesterasa. Adems aumenta los niveles de GMPc. Acciones sobre aparato cardio-vascular: Cuando a raz de los efectos de la insuli-na, se produce una hipoglucemia, el stress resultante origina una descarga de adrenalina que puede producir taquicardia y efectos cardiovasculares de tipo estimu-lante cardaco. Entre otras acciones pare-ce provocar vasoconstriccin coronaria, pudiendo ocurrir angina de pecho, en pa-cientes con patologas coronarias. Acciones sobre el aparato gastro-intest inal: La hipoglucemia puede desencadenar una estimulacin vagal, con aumento de la se-crecin gstrica y de la actividad motora. Estos efectos son bloqueados por la atro-pina. Resumiendo: Los efectos teraputicos de la insulina, que resultan en hipoglucemia, y mejora del metabolismo, se deben a los siguientes mecanismos.

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1- Incremento del transporte y consumo celular perifrico de glucosa. 2- Incremento de la glucogenognesis (es-timula glucgeno sintetasa). Aumento de la gluclisis. 3- Inhibicin de la gluconeognesis. 4- Incremento de la lipognesis, e inhibi-cin de la liplisis, disminuyendo la ceto-gnesis y la acidosis. 5- Incremento del anabolismo proteico, transporte e incorporacin celular de am i-nocidos y estmulo a la sntesis de pro-tenas. Inhibe degradacin metablica. 6- Incremento de la concentracin celular de K, Ca, y Mg. 7- Inhibe la actividad y los niveles del AMPc y aumenta los de GMPc (el AMPc, activa las lipasas, las fosforilasas, e inhibe la glucgenosintetasa). 8- Estimulan la sntesis de DNA y RNA. Indicaciones de la insulina Las insulinas deben utilizarse teraputi-camente en los siguientes estados diab-ticos: Insulinas de accin corta: ( insulina Zn- cristalina) Acidosis clnica diabtica, coma diabtico o hiperosmolar, en el postoperatorio inme-diato e intraoperatoriamente, en pacientes diabticos, en mezclas con insulinas de accin intermedia o de accin prolongada. Insulinas de accin intermedia y pro-longada: Diabetes infanto juvenil, (DMID o tipo I), di-abetes del adulto (DMNID o tipo II), forma lbil, con tendencia a la cetosis; diabetes y embarazo; diabetes y variadas situacio-nes de stress, politraumatismos, infeccio-nes graves ciruga, etc. Diabetes secunda-rias a pancreatopatas o endocrinopatas; Fallas primarias y secundarias a los hipo-glucemiantes orales en pacientes diabti-cos tipo II. Efectos adversos de la Insulina a)Hipoglucemia: es el efecto adverso ms frecuente, sus consecuencias pueden ser muy graves por lo que todo paciente que est bajo teraputica con insulina de-be llevar una tarjeta o medalla que conten-ga la informacin de su tratamiento con insulina. Adems el paciente debe ser es-pecialmente alertado sobre los sntomas y

signos prodrmicos o iniciales de la hipo-glucemia, a fin de que rpidamente los re-conozca y adopte las medidas pertinentes (ingestin de azcar o de alimentos muy dulces). En casos graves puede adminis-trarse glucosa por va intravenosa. La hipoglucemia ocurre en el 10% de los pacientes que reciben insulina y en el 25-30% de pacientes en regmenes intensivos de insulina. El 5% de las muertes de los diabticos puede ser atribudo a hipoglu-cemia. Las principales causas de hipoglucemia son: -1) Ejercicios fsicos excesivos e intensos. -2)Omisiones en las comidas, ayuno. -3)Dosis excesivas de insulina. Tambin los procesos de absorcin pue-den ser variables en el tiempo en el mismo individuo o entre diferentes individuos con la misma dosis de insulina. As la absor-cin es ms rpida y completa di la inyec-cin de insulina se ejecuta en el tejido ce-lular subcutneo de la piel del abdomen, que en otras regiones. Si se usan los miembros, la absorcin es ms rpida si se realizan ejercicios fsicos por mayor fl u-jo sanguneo. El flujo sanguneo subcut -neo tambin puede variar con la temper a-tura ambiente, el hbito de fumar (vaso-constriccin), masajes locales y la funcin muscular. El paciente tiene que saber que si no tiene apetito, o practic deportes con mayor in-tensidad que lo habitual, debe disminuir la dosis de insulina o sino ingerir alimentos aunque no los quiera. Los signos ms comunes son: hambre, debilidad, sudoracin, taquicardia, visin borrosa, cefaleas y temblores. Si el des-censo de la glucemia es muy profundo, se observa mayor confusin e incoherencia, prdida del conocimiento, shock hipogl u-cmico y coma. A veces, si la hipoglucemia es de rpida instalacin, puede aparecer convulsiones. La hipoglucemia puede afectar, sobre todo si es prolongada al SNC. El cerebro de-pende casi exclusivamente de la glucosa para su metabolismo oxidativo, por lo que pueden desarrollarse fenmenos neuro-txicos permanentes por la hipoglucemia; hemiparesias, confusin permanente, ata-

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ataxia, corea, parkinsonismo, entre otros efectos. El coma hipoglucmico puede ser profun-do, las pupilas estn dilatadas pero el re-flejo fotomotor puede estar conservado. A veces el paciente no presenta sntomas prodrmicos de hipoglucemia, quizs por la falta de una adecuada reaccin adrenr-gica individual o por estar recibiendo beta-bloqueantes, por ejemplo. Algunas drogas pueden potenciar la ac-cin hipoglucemiante de la insulina: beta-bloqueantes, anestesia general, alcohol, salicilatos, tetraciclinas, EDTA y manga-neso. La disminucin de la dosis de un glucocorticoide (como prednisona por ejemplo) que se administra concomitante-mente, puede tambin desencadenar la hipoglucemia. Tratamiento de la hipoglucemia: El paciente que recibe insulina debe tener siempre acceso a unos gramos de azcar ante los sntomas prodrmicos de hipo-glucemia, la ingestin de azcar neutral i-zar el cuadro inmediatamente. En el co-ma hipoglucmico el tratamiento de elec-cin es la administracin i.v. de 20-50 g de glucosa. Si no fuera posible la alternativa puede ser 1 mg de glucagon por v.s.c.. Ante la rec uperacin de la conciencia, el paciente puede seguir con glucosa por va oral de acuerdo al monitoreo de la gluc e-mia. Si la reaccin hipoglucmica ocurre en pacientes que rec iben insulina de ac-cin intermedia o prolongada, debe conti-nuarse con la regulacin de la glucemia por largo tiempo, ya que pueden ocurrir re-cadas, e incluso nuevo coma. A mayor duracin del coma, el pronstico es peor. El estado de coma persistente , an des-pus del tratamiento puede deberse a edema cerebral y encefalopata. En estos casos puede indicarse manitol y glucocor-ticoides i.v. Los pacientes ancianos son particularmen-te susceptibles a padecer hipoglucemia como complicacin de la teraputica insu-lnica. b)Alergia: Un grado mnimo de alergia lo-cal se presenta en el 20% de los pacien-tes que reciben insulina. Se presenta lue-go de la primera semana de tratamiento, y usualmente desaparece en unas pocas semanas ms, aunque el tratamiento no se suspenda. Las reacciones consisten

en: prurito, enrojecimiento, tumefaccin ligera, calor y dolor en el lugar de la inyec-cin, raramente aparecen reacciones ms graves. En el 1% de los pacientes pueden observarse urticarias generalizadas, ede-ma angioneurtico y ocasionalmente, ha sido descripta una reaccin anafilctica. Las reacciones alrgicas pueden ser evi-tadas con el uso de insulinas purificadas de bovino o porcino en vez de las mezclas de preparados o sustituyendo las suspen-siones de zinc-insulina, por las que con-tienen protamina o globina. Puede ser ne-cesaria la aplicacin de procedimientos de desensibilizacin por el alergista. c) Trastornos locales: Las inyecciones subcutneas repetidas de insulina en el mismo lugar, pueden producir reacciones en el tejido celular subcutneo, consisten-te en hipertrofia (lipomatosis), o atrofia del tejido graso (lipodistrofia), siendo sta l-tima situacin ms frecuente. Para evitar estos efectos es conveniente rotar perm a-nentemente el sitio de la inyeccin, utili-zando el mismo lugar solamente cada cuatro semanas. d) Otros efectos indeseables: Edema in-sulnico: sobre todo en cara y miembros. Desaparece espontneamente en 2-3 se-manas y su causa no es conocida. Pres-bicia insulnica: Prdida de la acomoda-cin visual que se produce cuando la hi-perglucemia es rpidamente controlada. Se le atribuye a cambios en las propieda-des fsicas del cristalino, como resultado de la reduccin de los niveles de la gluce-mia. Usualmente desaparece en pocas semanas. e) Interacciones con beta bloqueantes: Un efecto adverso poco conocido puede ocurrir por interaccin de la insulina con beta bloqueantes, en caso de hipogluc e-mia. En esa situacin, una respuesta regulatoria es la secrecin de adrenalina por la mdula suprarrenal, que actuando sobre los receptores beta 2 de los hepatocitos, desencadena el proceso de la glucogenlisis y un incremento de la glucemia. Si los receptores beta, estn bloqueados por el propranolol o por otro beta bloqueante, esta respuesta no se produce, se incrementa la hipoglucemia, aumenta an ms la liberacin de adrenalina que desarrolla efectos cardiovasculares sobre los receptores alfa, pudiendo terminar en una crisis hiper-tensiva por vasoconstriccin intensa, va

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va alfa estimulacin. Si la hipoglucemia producida no es muy intensa, los beta blo-queantes pueden producir retardo o demo-ra en la recuperacin de la glucemia por el mismo mecanismo. Otros efectos adversos de la terapia insu-lnica son la retencin de lquidos, el au-mento de peso y la induccin de aterog-nesis. La fisiopatologa de la aceleracin de la ateroesclerosis en diabetes no es conocida claramente, varios estudios de-mostraron el aumento de la incidencia de enfermedades macrovasculares aterogni-cas en diabticos y tambin se demostr una relacin de esta patologa con hiperin-sulinemia. Ello, unido a las complicacio-nes microvasculares en diabticos const i-tuye un desafo a vencer en teraputica. HIPOGLUCEMIANTES ORALES El tratamiento de la diabetes fue favora-blemente modificado con el advenimiento de los hipoglucemiantes orales. Fue en el ao 1942, cuando Janbon u col., demos-traron que ciertas sulfonamidas provoca-ban hipoglucemia en pacientes que pade-can fiebre tifoidea. CLASIFICACION DE LOS DERIVADOS DE LAS SULFONILUREAS I) De duracin corta: Tolbutamida (Artosin) *Glibenclamida (Daonil, Euglucon) Glipizida ( Minodiat) Gliquidona (Glurenor) Gliciclamida (Diaboral) II) De duracin intermedia: Acetoexamida (Dimelor) Glibormurida (Glutrid) *Glicazida (Diamicron) III) De duracin prolongada: *Cloropropamida (Diabinese) * Prototipos La utilizacin prctica de este hallazgo no fue sin embargo aplicado hasta el ao 1955, poca en la que comienza una nue-va era teraputica para la diabetes melli-tus. En ese ao, se comenz a utilizar la sulfonilurea Carbutamida, para el trata-miento de la diabetes por sus acciones hipoglucemiantes. Sus efectos hepato-txicos, limitaron su uso, hasta que fue sintetizado el agente Tolbutamida, deri-vado, sin actividad antibacteriana, buena accin hipoglucemiante, y mucho menos txico que la Carbutamida, popularizndo-se su uso teraputico, como antidiabtico. Pertenece al grupo de drogas hipogluce-

miantes orales de mayor utilizacin clni-ca, designados como sulfonilureas

Otro tipo de sustancias, derivados de bi-guanidas , demostraron tambin impor-tantes efectos hipoglucemiantes. La Fenformina , prototipo de este grupo, fue iintroducida en el ao 1957 en la teraputi-ca farmacolgica. En los ltimos 10-15 aos, este grupo de drogas fue prcticamente dejado de lado, o utilizado con muchas restricciones, por el difcil manejo de su ms importante efecto adverso, la acidosis lctica. I) HIPOGLUCEMIANTES DERIVADOS DE LA SULFONILUREA Son compuestos sintticos derivados de las sulfonilureas, con sustituciones en los grupos urea y benceno. Mecanismo de accin de las Sulfonilu-reas: (SU) Los derivados de las sulfonilureas, son agentes que desarrollan efectos sobre el pncreas endcrino, estimulando la secre-cin de insulina, efectos que parecen ser los ms importantes y una serie de accio-nes extrapancreticas, sobre las clulas que responden a la insulina, que resultan en una potenciacin o mayor eficiencia de la insulina. a. Efectos pancreticos: Los agentes sulfonilureas promueven una mayor secre-cin de insulina por las clulas beta de los islotes Langerhans. Para ello es evidente que debe existir en el paciente pncreas endcrino funcional, situacin que solo ocurre en pacientes diabticos tipo II.

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En estos pacientes la secrecin de insul i-na ante el estmulo del secretagogo ms importante, la glucosa, se encuentra alte-rada. Existe una prdida total de la prime-ra fase de la secrecin de insulina, o res-puesta insulnica rpida ante el estmulo i.v. con glucosa en las clulas beta. Es decir que en sta forma clnica de la di-abetes, la ms comn, se observa una inercia bioqumica inicial del pncreas en-dcrino en respuesta al estmulo con glu-cosa. En la diabetes tipo II, existe adems una resistencia perifrica a los efectos de la insulina, pero se conserva la respuesta insulnica tarda o de la segunda fase en la secrecin de insulina. Las drogas SU, desencadenan un estmu-lo en la liberacin de insulina en la primera fase o respuesta insulnica rpida, y no acta o lo hace escasamente en la se-gunda fase o respuesta insulnica tarda. Este efecto insulinotrfico de las SU, so-bre las clulas beta, fue demostrado tanto in vivo como in vitro. El mecanismo insulino-secretor de las SU, parece haber sido determinado en la ac-tualidad. Se demostr que las SU se unen a la membrana de las clulas beta e in-hiben el eflujo o la salida del potasio de las clulas. El transporte de K al exterior se bloquea por inhibicin de la K- ATP asa por las SU. En estas condiciones, las c-lulas beta, tienden a despolarizarse, y el Ca++ extracelular ingresa a la clula pro-vocando la secrecin de insulina. El in-cremento del Ca++ intracelular y del C++, ligado a calmodulina, produce una con-traccin de los microtbulos y microfila-mentos, induciendo un movimiento (emio-citosis) de los grnulos secretorios de in-sulina, al espacio extracelular y capilares sanguneos . Este efecto es muy evidente en las administraciones iniciales agudas de las SU, observndose un incremento de la insulinemia y de la concentracin san-gunea del pptido G. En los pacientes diabticos tipo II, luego de 6 semanas de tratamiento con SU, ya no se observa, al contrario del perodo ini-cial, un incremento importante de la insuli-nemia, pero los efectos hipogluc emiantes persisten. En este perodo, se observa una potenciacin o incremento de los efectos perifricos de la insulina, es decir, alcan-zan su desarrollo los efe ctos extrapan-creticos de las SU.

b. Efectos extra pancreticos: El trata-miento crnico, con cloropropamida y otras SU, resulta en una normalizacin del test de tolerancia a la glucosa, aunque los niveles plasmticos de la insulina no se incrementan en la misma proporcin ini-cial. Por eso es razonable pensar en la existencia de acciones extrapancreticas de las SU. c. Efectos sobre los receptores de insu-lina: En tratamientos crnicos con SU, se demostr un aumento del nmero de re-ceptores de insulina en las clulas blan-co. Este efecto puede ocurrir por meca-nismos indirectos relacionados con los ni-veles plasmticos de insulina, tal vez de regulacin celular, y tiende a explicar el aumento de la eficiencia perifrica de la insulina. Se ha postulado, para explicar este fenmeno celular, que las SU, inhiben la enzima transglutaminasa, que se en-cuentra ligada a la superficie interna de la membrana celular. La inhibicin de esta enzima, disminuye o previene la internali-zacin de los receptores (posiblemente de aquellos no ligados con insulina), evitando la disminucin del nmero de receptores en la superficie celular. La trans-glutaminasa, no es una enzima especfica de los receptores de insulina, tambin existe en receptores de otras hormonas polipeptdicas que pueden alterarse en su respuesta celular. d. Efectos sobre los mecanismos post - receptor: A consecuencia de la adminis-tracin de SU, se observa una inhibicin de la liplisis celular con disminucin del nivel de cidos grasos libres y cuerpos ce-tnicos y aumento consecutivo de la ox i-dacin de la glucosa. Este efecto podra ocurrir por inhibicin de la triglicerido-lipasa. Tambin se observ una inhibicin de los mecanismos de la gluconeognesis y una potenciacin de los efectos de la insulina sobre el transporte de glucosa a las clu-las (principalmente en la clula muscular), aumentando la captacin y la oxidacin de la glucosa. Se ha postulado, adems, que las SU, pueden producir un desplazamiento de la insulina de su unin con las protenas plasmticas transportadoras, aumentn-dose la porcin libre de la insulina circu-lante. Otro efecto sugerido en pacientes diabticos tipo II, es lasupresin o inhibi-

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cin de la secrecin del glucagon y soma-totrofina, hormonas hiperglucemiantes. Farmacocinetica de las sulfonilureas: Absorcin: Se absorben rpidamente en los tramos altos del intestino delgado. Hay, sin embargo, diferencias sustancia-les interindividuales en la velocidad de ab-sorcin de los distintos agentes, y para algunas SU, como la Glicazida, se obser-v tambin diferencias intraindividuales. De ello depende en parte, la biodisponibilidad de las SU, y la concentracin plasmtica mxima (tiempo para alcanzar la con-centracin plasmtica ms elevada, luego de su administracin oral). Circulacin y distribucin: Todas las SU, se ligan en alto porcentaje a las pro-tenas plasmticas, principalmente las al-bminas (70 % al 99%). Pueden ocurrir in-teracciones entre drogas que usan el mismo transportador, sulfas antibacteria-nas, por ejemplo, provocndose un des-plazamiento e incremento de la fraccin libre de SU, y la posibilidad de una hipo-glucemia. Metabolismo: Las SU sufren un importan-te metabolismo heptico,excepto la cloro-propamida que se metaboliza escasamen-te. Algunas SU se metabolizan por aceti-lacin, otras por oxidacin, carboxilacin o hidrlisis. Por ejemplo la glibenclamida es convertida en hgado en 2 metabolitos hidroxilados con poca o ninguna actividad hipoglucemiante. En cambio el cloropro-pamida se metaboliza en menor propor-cin por oxidacin e hidroxilacin. Excrecin: La mayor v a de excrecin es la renal, tanto de los metabolitos como las SU *inalteradas, con excepcin de la gli-quidona que es principalmente excretada con la bilis. La cloropropamida es la SU de mayor duracin de accin y de mayor vida media plasmtica y de eliminacin. Eficacia clinica, dosaje y esquemas de administracion De acuerdo con su mecanismo de accin y la farmacocintica, es razonable y por lo tanto recomendado, administrar los SU 30 a 45 minutos antes de las comidas. De esa manera el estmulo de la secrecin de insulina ocurrir al mismo tiempo que el aumento de la concentracin de glucosa en plasma. Es una prctica habitual la

administracin de 2 o 3 dosis di arias para las SU de corta duracin (glibenclamida) y de una dosis diaria, o de da por medio pa-ra la cloropropamida, que es la de accin ms intensa por su efecto prolongado. Es por eso que el efecto colateral hipogluce-mia, se observa con mayor frecuencia con cloropropam ida. Pueden existir fallas primarias o secunda-rias en la respuesta farmacolgica a las SU. Las mismas dependen de la correcta seleccin de los pacientes a recibir sulfonilureas (diabticos tipo II, estables, sin tendencia a la cetoacidosis). La falla secundaria ocurre cuando existiendo de entrada una buena respuesta a la SU, posteriormente el efecto desaparece reapareciendo la hiperglucemia con agra-vacin del cuadro diabtico, que no mejora aunque se incrementen las dosis. El mecanismo ms aceptado de este fen-meno es el de la falta de respuesta de las clulas beta a la accin de la insulino se-cretora de las SU, aunque tambin pueden existir otros mecanismos (Induccin enzimtica y metabolismo acelerado de las SU, incremento de su excrecin renal, entre otros). Efectos adversos de las su lfonilureas Como para todas las drogas que deben administrarse crnicamente, con las SU debe considerar se la posibilidad de desa-rrollo de efectos adversos.

PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE LAS SULFONILUREAS C.max

hs t hs %unin

prot.plasm

Glibenclami-da

1-2 1.5-3 99

Glipizida 1.5 1-5 98 Tolbutamida 3-4 3.20 96 Glicazida 2-8 6-15 90 Glibornurida 2-4 5-12 95 Gliquidona 2-3 10-20 99 Acetohexa-mida

1-5 2-8 75

Cloropropa-mida

2-8 30-48 70

1. Hipoglucemia: es un efecto predec i-ble, frecuente en diabticos tratados con SU, que puede ser muy grave. Ocurre por un exceso de accin farmacolgica (est-mulo de la secrecin de insulina) por so-bredosis o falta de ingesta o ejercicios f-sicos intensos. El riesgo de que la apari-cin de una hipoglucemia severa se in-

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crementa con la edad y debe ser tratada enrgicamente ya que la mortalidad es al-ta (11%). La hipoglucemia se puede pre-sentar con cualquier sulfonilurea pero es ms frecuente con los de accin prolonga-da o intermedia, cuya accin puede conti-nuar y la hipoglucemia repetirse despus de ser tratada. La hipoglucemia por exce-so de accin farmacolgica tambin se observa con frecuencia en pacientes con insuficiencia renal o heptica, por razones farmacocinticas (alteraciones en la ex-crecin o el metabolismo). 2. Hipersensibilidad y ale rgia: Consiste en erupciones urticarianas, eritematosas o pruriginosas en piel. Alguna vez se obser-v el sndrome de Lyell, epidermlisis txica hiperergica con SU, un cuadro su-mamente grave. Ocasionalmente se ha descripto fotosensibilizacin. 3. Trastornos gastrointestinales: Posi-blemente por irritacin local, nuseas, v-mitos, diarrea y raramente hemorragias di-gestivas. 4. Trastornos hepticos (hepa-totoxicidad): Puede haber movimientos de enzimas hepticas, fosfatasas, as ociados a reacciones de hipersensibilidad hasta ictericia de tipo mixto (hepatocelular y co-lestsica). Parece ser ms frecuente con cloropropamida. 5. Reaccin disulfirmica: Se produce en algunos pacientes tratados con sulfoni-lureas, especialmente con cloropropamida, luego de la ingestin de alcohol, (an con pequeas cantidades). Consiste en palpi-taciones, cefaleas, hipotensin, rubicun-dez de la cara, opresin precordial. Puede durar una hora o ms y su mecanismo se-ra similar al que desarrolla el disulfiram, es decir inhibicin de la enzima aldehdo deshidrogenasa y acumulacin de acetal-dehido que es txico. 6. Reacciones hematolgicas: Se ha observado el desarrollo de agranulocitosis, reacciones ms graves con el uso de hipoglucemiantes orales. Tambin anemia aplstica, aplasia medular, anemia hemol-tica y prpura tromboc itopnica. CONTRAINDICACIONES SULFONILUREAS 1. Diabetes mellitus insulino dependiente o tipo I.

2. Diabetes y embarazo. 3. Diabetes tipo II con tendencia a la cetoac idosis. 4. Acidosis y coma diabtico. 5. Diabetes y ciruga mayor. 6. Diabetes y stress intensos: politraumatismos, infecciones graves, excitacin ps icomotora.

7. Otras reacciones.: Como las sulfonilu-reas atraviesan fcilmente la barrera pla-centaria tienen potencialidad teratognica. Tambin se observ un incremento de la incidencia de hipotiroidismo clnico y alte-raciones o vicios de refraccin, tambin observados con el tratamiento insulnico posiblemente debido a modificaciones osmticas del cristalino. INTERACCIONES ENTRE SULFONILU-REAS Y OTRAS DROGAS FARMACOS Mecanismo Diurticos tiazdi-cos, de eficacia y diazxido.

Inhiben liberacin de insulina

Glucocorticoides Actividad hipe rglu-cemiante intrnse-ca

Rifampicina Aumenta metabo-lismo heptico (in-duc.enzim.)

Fenobarbital Idem (induccin enz)

beta adrenrgicos (adrenalina, efedri-na, terbutalina, sal-butamol)

aumenta glucoge-nlisis y gluconeognesis

Hidantonas Inhiben la libera-cin de insulina

I-,HIPOGLUCEMIANTES DERIVADOS DE LA BIGUANIDA Son un grupo de hipoglucemiantes, no re-lacionados con las sulfonilureas. Provienen de la unin de dos molculas de guanidi-na. Los ms importantes agentes son: a. Fenetilbiguanida o fenformina (DBI) b. Butilbiguanida o buformina c. Dimetilbiguanida o metformina. En la actualidad la metformina es la bi-guanida en uso ms frecuente, la fenfo rmi-na y buformina han sido retiradas del mer-cado farmacutico en muchos pases. Mecanismo de accin: Estas drogas, no actan a travs de las clulas del pn-creas endcrino. No ejercen efectos en personas normales, y parecen requerir la presencia de alguna concentracin de in-sulina para ejercer su accin.

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Se han sugerido varios mecanismos para explicar los efectos hipoglucemiantes : a) Inhibicin del transporte y absorcin de los azcares, a nivel intestinal. b) Incre-mento de la utilizacin de glucosa e inhi-bicin de la gluconeognesis, lo que pro-duce un aumento en la sangre de alanina, glicerol, y ac. lctico. El ac. lctico, es transportado al hgado para su transforma-cin en glucosa a travs del ciclo de Cori. Las biguanidas compiten en este proceso, ocasionando mayores aumentos del ac. lctico, en sangre. c) Incremento de gluc-lisis anaerbica: este fenmeno ocurrira por, o , coincidentemente con una inhibi-cin de la respiracin celular, bloqueo de

la fosforilacin oxidativa, y del trasporte de energa (disminucin del ATP), esto trae como consecuencia un aumento de los mecanismos metabl icos de la gluclisis anaerbica, y aumento paralelo del ac. lctico. Como puede observarse, la accin hipoglucemiante es multifactorial, no bien conocida y coincidente con un aumento del ac. lctico en sangre, que suma impor-tante efecto adverso.

La concentracin normal del ac. lctico en sangre es 1.0 mM. por litro y se considera que existe una acidosis lctica con niveles de 7 mM/l, o ms. Farmacocintica: La fenformina, se ab-sorbe adecuadamente en el tracto gas-trointestinal. Su vida media es de 3 hs, se metaboliza en el hgado por hidroxilacin (el metabolito es la hidroxifenetil-etil-biguanida). Tambin por eliminacin del grupo fenetil. Una fraccin importante se excreta por orina en forma inalterada. Efectos adversos: Son relativamente fr e-cuentes, sobre todo los de tipo gastroin-testinal, anorexia, nuseas, vmitos, gas-tritis, diarrea, sabor metlico, dolores cli-cos. El efecto ms peligroso, es la ac idosis, que alcanza una mortalidad de hasta el 50%, ello determin que las biguanidas fueran prohibidas en numerosos pases. En presencia de acidosis debe suspen-derse la administracin de biguanidas, tra-tar la acidosis, incluso aplicar hem odilisis si fuera necesario para controlar el pr o-blema. Los sntomas clnicos de comien-zo son naseas, vmitos, diarrea. La met-formina es la droga que produce menos acidosis lctica entre las biguanidas. Por esta razn, las biguanidas estn absol u-tamente contraindicadas en caso de insu-ficiencia heptica y/o renal. Las biguanidas tambin deben contraindi-carse en pacientes con funcin cardiovas-cular alterada, en caso de insuficiencia co-ronaria e infarto de miocardio.Bien contro-lada su administracin por un diabetlogo, ampliamente conocedor del mecanismo de accin de estos agentes, las biguanidas pueden todava ocupar un lugar en el arse-nal teraputico de la diabetes, sobre todo en diabticos obesos, aunque la tendencia actual, es de abandonar su utilizacin cl-nica-farmacolgica.

DDRR OOGGAASS QQUUEE PP OOTTEECC IIAANN LLAA AACCCCIINN HHIIPP OO--GGLLUUCC EEMM IIAA NNTTEE DD EE LLAASS SS UULLFFOONNIILLUURREE AASS FARMACOS Mecanismo Sulfonamidas. compiten por la unin

a prot. plasm. y des-plazan SU

Fenilbutazona idem adems inhiben excrecin renal

Cloramfenicol Inhibe metabolismo heptico

cumarnicos Idem beta bloqueantes Inhibe respuesta adre-

nalnica, inhibe metab hepatico

Antidepresivos tric-clicos

no bien conocido

Ketoconazol Inhibe citocromos hepticos

cimetidina idem + disminucin flujo sanguneo