cancer de pancreas 2013

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Cncer de pncreas exocrinoR. Molina Villaverde, A. Lamarca Lete, A.M. Jimnez Gordo y M. lvarez-Mon SotoServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares.

Madrid. Espaa. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa).Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenEl carcinoma de pncreas (CP) es la octava causa de muerte por cncer en hombres y la novena

en mujeres. Entre el 85 y el 90% de los pacientes presentan enfermedad avanzada al diagnstico,

con una supervivencia global a 5 aos menor del 5%. La reseccin radical slo es posible en el 15-

20% de todos los pacientes. Como tratamiento adyuvante se ha empleado tanto la quimioterapia

como la radioterapia mejorando los resultados de la ciruga aislada. En la enfermedad localmente

avanzada, el tratamiento de eleccin es la quimiorradioterapia. En la diseminada, la gemcitabina

en monoterapia o en combinacin con erlotinib o esquemas ms complejos con distintos frmacos

(FOLFIRINOX) han demostrado beneficio clnico y en supervivencia. Un creciente nmero de pa-

cientes son candidatos a recibir una segunda lnea de tratamiento. Dentro de las nuevas lneas de

investigacin destacan los resultados obtenidos con frmacos dirigidos contra la matriz extracelu-

lar como nab-paclitaxel.

Abstract

Exocrine pancreatic cancer

Pancreatic cancer is the eighth leading cause of cancer deaths in men and the ninth in women.

About 85-95% of patients have advanced disease by the time the diagnosis is made and less 5% of

these will live 5 years. Radical resection is feasible in only 15-20% of patients. Radiotherapy and

chemotherapy have been used as adjuvant treatments. Chemoradiotherapy as an integrated

modality has been used in irresecable carcinoma. Standard treatment for disease illness is

Gemcitabine or in combination with erlotinib or FOLFIRINOX (fluouracil, irinotecan and oxaliplatin)

regime have reported clinical and survival improvements. There is a subgroup of patient

candidates for second-line therapy. Among the new lines of research are important drugs directed

against the extracellular matrix as nab-paclitaxel.

Palabras Clave:

- Cncer de pncreas exocrino

- Biologa molecular

- Gemcitabina

- Nab-paclitaxel

Keywords:

- Exocrine pancreatic cancer

- Molecular biology

- Gemcitabine

- Nab-paclitaxel

Introduccin

El carcinoma de pncreas (CP) es la octava causa de muertepor cncer en hombres y la novena en mujeres a nivel mun-dial. Ms del 90% de los tumores originados en el pncreassurgen de los elementos exocrinos de ste (conductos, acinoso de sus clulas primitivas) y el 90% son adenocarcinomas.Los tumores endocrinos tienen una incidencia menor a 1 por100.000 habitantes/ao.

La tasa de supervivencia global del carcinoma exocrino esdel 5% a 5 aos, con una supervivencia media de 8 a 12 mesespara los pacientes con enfermedad irresecable y de 3 a 6 me-ses para los que tienen enfermedad metastsica en el momen-to del diagnstico. El 85-90% de los pacientes presentan en-fermedad irresecable o a distancia cuando se diagnostica1.

La edad media de diagnstico es de 60 aos, y es msfrecuente en varones con una relacin de 1,3:1con respectoal sexo femenino.

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CNCER DE PNCREAS EXOCRINO

Etiopatogenia

Se han identificado diferentes factores de riesgo para el de-sarrollo del CP que incluyen (tabla 1):

Sociodemogrficos

Se ha relacionado su aparicin con la edad avanzada, bajonivel socioeconmico y determinadas razas como la afroame-ricana2.

Enfermedades hereditarias

Se estima que en un 10 y un 20% existe predisposicin genti-ca. Distintos sndromes hereditarios como el de Peutz-Jeghers,la pancreatitis hereditaria, el sndrome de Lynch II, la ataxia-telangiectasia y el cncer de mama-ovario hereditario se hanasociado a un mayor riesgo de padecer este tumor a lo largo de

la vida3. Adems, los familiares de primer grado de pacientescon CP tienen un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad4.

Enfermedades pancreticas

Distintos estudios establecen una relacin entre la diabetesmellitus(DM) y el CP. As, un reciente metaanlisis mostrque el riesgo relativo de CP en pacientes con DM fue de 1,94comparado con los no diabticos5.

Otro factor de riesgo es la pancreatitis crnica no here-ditaria con un riesgo estimado de 7,2 veces mayor que en lospacientes sin antecedentes de pancreatitis6.

Hay estudios que demuestran un incremento de este tu-

mor en los pacientes sometidos a una gastrectoma parcial, oincluso a una colecistectoma.

Factores ambientales

El consumo de tabaco es el factor de riesgo no hereditario quecon mayor frecuencia se ha asociado a CP. De hecho, se estimaque el riesgo est aumentado 1,5 veces en fumadores y directa-mente relacionado con el nmero de cigarrillos consumidos7.

Los estudios que evalan el papel de la dieta no son deltodo concluyentes, aunque se ha relacionado con un elevadoconsumo de grasas. S que hay un metaanlisis que seala elndice de masa corporal aumentado como un factor de riesgoindependiente para CP8.

Un metaanlisis concluy la relacin existente entre el CPy la exposicin laboral a disolventes basados en hidrocarburosclorados. Se cree que estas sustancias pueden desarrollar mu-taciones en el oncogn k-ras (presente en muchos de los CP) 9.

Clnica y diagnstico

Los sntomas ms frecuentes del CP son (fig. 1):

TABLA 1

Factores etiopatognicos del carcinoma de pncreas

Sociodemogrficos

Edad

Nivel socioeconmico

Determinadas razas

Hereditarios

Sndrome Peutz-Jeghers

Pancreatitis hereditaria

Sndrome de Lynch IIAtaxia-telangiectasia

Cncer de mama-ovario

Enfermedades pancreticas

Diabetes mellitus

Pancreatitis crnica no hereditaria

Factores ambientales

Tabaco

ndice de masa corporal

Exposicin laboral

Intensidad

+

IctericiaPrdidade peso

ECO y TACabdominal

Historia natural cncer de pncreas 1Inicio como cuadro de dolor abdominal (anorexia)Progresin hacia caquexia, ictericia y sntomas a distancia

Dolorabdominal

Evolucin temporal

Focalidadtumoral

metastsica

Ictericia Prdidade peso

Endoscopia digestivaECO y TAC abdominal

Historia natural cncer de pncreas 2Inicio como cuadro de ictericia obstructivaProgresin hacia caquexia, dolor abdominal y sntomas a distancia

Dolorabdominal

Focalidadtumoral

metastsica

Fig. 1. Diagrama de la historia natural del cncer de pncreas.

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (II)

1. Dolor abdominal que suele ser sordo y de predominioen hemiabdomen superior irradiado en cinturn. Puede serintermitente y aumentar con la ingesta o el decbito. Se pre-senta en cerca del 85% de los pacientes con CP localmenteavanzado o metastsico.

2. Prdida de peso asociada a anorexia, saciedad precoz,diarrea y esteatorrea.

3. Ictericia obstructiva: relacionada con la obstruccin dela va biliar, siendo ms frecuente en los tumores localizadosen la cabeza del pncreas. Se acompaa de coluria y acoliapor el aumento de bilirrubina sangunea.

4. Hiperglucemia y desarrollo de DM en el 70% de lospacientes.

5. Sndromes paraneoplsicos como trombosis venosasrecurrentes en localizaciones atpicas (sndrome de Trous-seau), sndrome de paniculitis-artritis-eosinofilia, sndromede Cushing y la dermatomiositis.

Desde el punto de vista del diagnstico, hay que realizaruna cuidadosa historia clnica, recogiendo antecedentes fa-miliares y personales, teniendo en cuenta los factores de

riesgo y la presencia de fenmenos tromboemblicos o uncomienzo diabtico asociado y una exploracin fsica com-pleta, aunque slo en un 20% de los casos se observa unamasa abdominal palpable o ascitis en el momento del diag-nstico.

En las pruebas analticas se puede observar un aumentode transaminasas y de bilirrubina en los casos de colestasis.Los marcadores tumorales (antgeno carcinoembrionario yCa 19.9) no sirven como diagnstico precoz, y se suelen uti-lizar en el seguimiento de los pacientes intervenidos para ladeteccin precoz de recadas y en la determinacin de res-puesta bioqumica al tratamiento quimioterpico en la enfer-medad avanzada. El marcador tumoral Ca 19.9 es el de ma-yor inters, con una sensibilidad que se incrementa con el

tamao del tumor y en la enfermedad diseminada.En cuanto al diagnstico por imagen, la ecografa sueleser la tcnica que se efecta en primer lugar ante una icteri-cia, y tambin en cuadros abdominales dolorosos. Su sensibi-lidad y especificidad alcanza el 75-90% y el 90-99% respec-tivamente10.

Para identificar y delimitar la masa tumoral, as como lapresencia de metstasis hepticas, se indica la tomografacomputadorizada (TC) abdominal con contraste. Su sensibi-lidad es mayor que la ecografa (85-90%) con similar especi-ficidad (fig. 2). Se pueden hacer cortes con reconstruccinvascular para valorar la resecabilidad de las lesiones en loscasos localizados. La resonancia magntica no ha demostra-do superioridad a la TC para la valoracin del tumor prima-

rio, invasin vascular ni enfermedad a distancia. Tanto porecografa como por TC se puede realizar la biopsia percut-nea de las lesiones. La tomografa por emisin de positrones(PET) no se suele utilizar como prueba diagnstica ni en laestadificacin del CP.

En aquellos casos en los que existe ictericia obstructivasin masa pancretica por TC se realiza una colangiopancrea-tografa retrgrada endoscpica (CPRE) que consiste en lavisin directa a travs de un endoscopio de la va bilio-pan-cretica a travs del tubo digestivo. As se puede detectar laexistencia de estenosis biliares y permite realizar cepillado y

biopsia de las lesiones para obtener muestra anatomopatol-gica.

La ecografa endoscpica permite valorar el tamao tu-moral, la afectacin vascular portal y mesentrica y la afecta-cin ganglionar regional, as como la obtencin de muestrashistolgicas (fig. 3).

En muchos casos no se consigue una confirmacin histo-lgica del tumor por ninguna de las pruebas anteriores, y esnecesaria la realizacin de laparoscopia o laparotoma diag-nstica que adems permiten evaluar las superficies viscera-les y peritoneales en los tumores potencialmente resecables.

Estadificacin

La clasificacin utilizada es la TNM delAmerican Join Com-mittee on Cancer(AJCC) donde T representa el tamao tu-moral de la lesin primaria, N la afectacin ganglionar regio-nal y M la presencia de enfermedad a distancia. La ltimaversin es del ao 2010 (7 edicin)11(tabla 2).

En la prctica clnica, el CP se clasifica en localizado (nodiseminado y sin englobar la vena porta o la mesentrica su-perior ni la raz de las arterias celaca ni mesentrica supe-rior), localmente avanzado (invasin vascular local) y metas-tsico a la hora de la toma de decisiones de tratamiento.

Histopatologa y biologa molecular

El componente exocrino del pncreas constituye ms del90% de la glndula y, como ya se ha mencionado, contiene

Fig. 2. Imagen de carcinoma de pncreas en tomografa computadorizada.

Fig. 3. Imagen de carcinoma de pncreas en ecoendoscopia.

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las clulas acinares que son las productoras de enzimas y lasclulas ductales que son las secretoras de bicarbonato. Enms del 90% son tumores de tipo adenocarcinoma con mor-fologa acinar.

Desde el punto de vista de la localizacin, el 70% apare-

cen en la cabeza pancretica, el 5-10% en el cuerpo y el 10%en la cola.Al microscopio son tumores slidos formados por estruc-

turas glandulares ductales revestidas por epitelio cilndricocuboide que pueden producir mucina.

Desde el punto de vista molecular destaca la mutacindel oncogn k-ras que est presente en ms del 75% de loscasos. sta determina que la protena codificada por este genest siempre activa, llevando a la clula a una situacin deproliferacin y divisin descontrolada. Al menos en el 50-70% de los CP hay alteracin de la protena p53 que tieneuna funcin reparadora del ADN.

El gen supresor p16 codifica protenas que estn implica-das en el ciclo celular y en el 100% de los CP sufre mutacio-

nes que tienen un papel importante en la progresin tumo-ral. En el 50% de los casos hay tambin mutaciones del genSmad4 que es un regulador transcripcional y que intervieneen la progresin tumoral12.

Recientemente, se han relacionado otros marcadores tu-morales tisulares con un peor pronstico de los CP como sonlos protooncogenes c-erbB1, c-erbB2 y p18513.

Se ha detectado actividad telomerasa en el 95-100% delos CP y en ninguno de los tumores pancreticos benignos,lo que sugiere que la enzima telomerasa puede participar enel origen de estos tumores14.

Tratamiento

En funcin de la estadificacin del CP, la actuacin terapu-tica vara desde la ciruga hasta el tratamiento paliativo en laenfermedad avanzada. La nica opcin curativa es la inter-vencin quirrgica. Sin embargo, slo un 15-20% son po-

tencialmente resecables en el momento del diagnstico. Entorno al 40% se presentan con enfermedad metastsica y enotro 30-40% son tumores localmente avanzados irresecables.stos ltimos tienen una supervivencia media de 8-12 meses,mientras que en los metastsicos es de 3-6 meses.

Cncer de pncreas resecable

La mayora de los tumores localizados suelen aparecer en lacabeza del pncreas y se extirpan mediante pancreatoduode-nectoma (tcnica de Whipple), que consiste en la reseccinen bloque de la cabeza del pncreas, el conducto biliar distal

y la mayor parte del duodeno y yeyuno proximal con recons-truccin con anastomosis con el yeyuno restante.A pesar de una reseccin completa (R0) tienen una su-

pervivencia a 5 aos del 20%, aunque si no hay compromisoganglionar sta puede llegar al 30%, y disminuir al 10% sihay ganglios afectos15.

Dados estos pobres resultados de la ciruga sola, se hanrealizados diversos estudios con tratamientos complementa-rios. Todava sigue siendo controvertido el tipo de tratamien-to, bien con quimioterapia sola o con quimiorradioterapia, yel enfoque es diferente en EE. UU. que en Europa, donde seprefiere la primera opcin. As se recomienda un tratamientoadyuvante con gemcitabina16-18(grado de recomendacin B)o con radioterapia y 5-fluoracilo concomitante19,20(grado de

recomendacin C), aunque si la reseccin ha sido R1 (mr-genes afectos) se recomienda este ltimo tratamiento congrado de recomendacin A.

Cncer de pncreas localmente avanzado

El tratamiento ptimo para este subgrupo es controvertido.Las opciones teraputicas incluyen la radioterapia sola, laquimioterapia sola o ambas combinadas con valoracin deposibilidad de rescate posterior. Una de las recomendacionesms seguidas es la de radioterapia combinada con quimiote-rapia basada en 5-fluoracilo en infusin continua utilizandogemcitabina como induccin previa o como tratamiento

complementario al esquema anterior. Posteriormente, hayque reestadificar y considerar la posibilidad de resecabilidadde la lesin en ese momento, aunque sta suele ser baja 21,22.

Cncer de pncreas metastsico

Como ya se ha mencionado, la mayora de los CP se diagnos-tican cuando la enfermedad se ha diseminado. Las locali-zaciones ms frecuentes de metstasis son el hgado y elperitoneo, y la supervivencia media es de 3-6 meses sin

TABLA 2

Clasificacin TNM del cncer de pncreas

Tumor primario (T)

T0 No evidencia de tumor primario

Tis Carcinomain situ

T1 Tumor limitado al pncreas de 2 cm o menos

T2 Tumor limitado al pncreas de ms de 2 cm

T3 Tumor que se extiende ms all del pncr eas pero sin invadi rtronco celaco ni arteria m esentrica superior

T4 Tumor que infiltra tronco celaco o arteria mesentricasuperior

Ganglios linfticos regionales (N)

N0 No afectacin de ganglios linfticos regionales

N1 Afectacin de ganglios linfticos regionales

Metstasis a distancia (M)

M0 No metstasis a distancia

M1 Metstasis a distancia

Estadios T N M

0 Tis N0 M0

IA T1 N0 M0

IB T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T1 N1 M0

T2 N1 M0

T3 N1 M0

III T4 Cualquier N M0

IV Cualquier T Cualquier N M1

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (II)

tratamiento. Adems, una gran cantidad de tumores localiza-dos e intervenidos tendrn recada locorregional o a distan-cia23. El tratamiento de referencia en estos casos es la qui-mioterapia (tabla 3).

Tras los resultados del ensayo clnico fase III de Burrispublicados en 1997, en los que gemcitabinaobtuvo un bene-ficio clnico, este quimioterpico pas a ser el estndar deltratamiento en primera lnea del CP avanzado24. Posterior-

mente, se han intentado distintas combinaciones con estefrmaco con la idea de mejorar los resultados frente a la mo-noterapia. La gran mayora de los ensayos fase III no lo hanconseguido, incluyendo combinaciones con distintos agentesbiolgicos25,26.

En el ao 2007 se publicaron los datos de un ensayo cl-nico fase III en el que la combinacin de gemcitabina con uninhibidor tirosinquinasa de HER1/EGFR oral (erlotinib)consigui alcanzar diferencias significativas en supervivenciafrente a gemcitabina en monoterapia, aunque bastante mo-destas. En el anlisis por subgrupos se determin que el ma-yor beneficio se consegua en los pacientes con performancestatuspeor y en los metastsicos frente a los localmente avan-zados27.

Recientemente, se han publicado los datos de la combi-nacin de varios quimioterpicos como tratamiento en pri-mera lnea en CP avanzado (esquema FOLFIRINOX queincluye 5-fluoracilo, irinotecn y oxaliplatino) obteniendouna mayor eficacia frente a gemcitabina en monoterapiapero con mayor toxicidad, por lo que se emplea en pacientesseleccionados28.

Tras la progresin a una primera lnea no hay un esquemaclaramente establecido, y la mayora de los frmacos emplea-dos estn basados en estudios fase II. Sin embargo, se ha cal-culado que entre el 16 y el 58% de los pacientes reciben unasegunda lnea tras el fallo con gemcitabina. Una de las com-binaciones ms empleadas es oxaliplatino con 5-fluoracilo29.

Actualmente disponemos de muchas lneas de investiga-

cin en curso con nuevos agentes biolgicos, y estamos a laespera de los resultados del ensayo clnico fase III con nab-paclitaxel en combinacin con gemcitabina con una mayoreficacia en los pacientes con alta expresin SPARC (compo-nente de la matriz extracelular)30.

Adems, como ya se ha comentado en la clnica del CP,hay que tener en cuenta que una parte esencial del trata-miento de esta neoplasia es el manejo de los sntomas y lascomplicaciones que vayan surgiendo como el dolor con dis-tintos frmacos y las tcnicas analgsicas, la ictericia con lacolocacin de stentsbiliares cuando sea preciso y el soporte

nutricional que suelen requerir estos pacientes debido al altoporcentaje de caquexia tumoral asociada. Todo ello contri-buir a aumentar la calidad de vida en una enfermedad demal pronstico, incluso en estadios localizados.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis Artculo de revisin

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TABLA 3

Principales esquemas de quimioterapia en el carcinoma de pncreasavanzado

Gemcitabina 1 lnea: frmaco de referencia

Gem ci tabina- erlotinib 1 lnea: discreta mejor a en super vivenciaglobal con respecto a gemcitabina enmonoterapia

5-fluoracilo-oxaliplatino-irinotecn 1 lnea: pacientes seleccionados

Gemcitabina-nab-paclitaxel 1 lnea: no aprobado todava; resultadosprometedores

Gemcitabina-oxaliplatino 2 lnea

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