biofarmacología en rt asistencial taxanos › simposios › 2008 › mesa2 › taxanos - a...

Biofarmacología en RT AsistencialTaxanos

Dra. Asunción HervásServicio de Oncología Radioterápica

IV SIMPOSIO

Madrid, 2008

Control tumoral Toxicidad

Pro

babi

lidad

Dosis de radiación

90%

5%

Bases del tratamiento combinado

� Sistemas de inmovilización� Planificación 3D. Simulación virtual� RT conformada 3D� Modulación intensidad de dosis� Imagen portal, IGRT� BRQ: HDR, LDR, PDR� Radiocirugía- Rt estereotáxica� Radioterapia intraoperatoria

Avances tecnológicos

� Fraccionamientos alterados� Radiosensibilizadores y

Radioprotectores� Hipertermia� Combinaciones con quimioterapia� Fototerapia� Partículas pesadas� Terapias biológicas

Indice terapéutico

G0

M

S

G1

G2


Ciclo celular

Objetivos

� Mejorar el control locorregional� Disminuir las metástasis a distancia� Aumentar la supervivencia� Preservación de órganos� No aumentar la toxicidad con la combinación


1. Cooperación espacial

2. Efecto aditivo y toxicidad independiente.

3. Protección de tejidos sanos.

4. Aumento de la respuesta tumoral.

Steel and Peckham, 1979


Secuencia terapéutica.

1. Quimioterapia de inducción.

2. Adyuvante.

3. Alternante.

4. Concomitante.


QT Concomitante. Ventajas.

- Disminución de la repoblación tumoral.

- Menor resistencia cruzada.

- Administración precoz de ambos tratamientos.


QT Concomitante. Inconvenientes.

- Poco poder antimetastásico al no administrarse la QT a dosis eficaces.

- Aumento de la toxicidad.


Situación ideal

� Utilización de ambas terapeúticas a dosis óptimas.

� Supraaditividad a nivel local.� Eficacia a nivel sistémico.� Toxicidades en tejidos/orgános/sistemas

independientes.� Subaditividad a nivel de toxicidades.


Taxanoscomo

Radiopotenciadores

Biofarmacología en RT asistencial

�Potentes productos antineoplásicos naturales- Leucemia- T. Sólidos:Mama,Ovario,Cerebro,Pulmón

�Paclitaxel: aislado de la corteza del Tejo del Pacífico (Taxus Brevifolia )

�Docetaxel: aislado de la corteza del TejoEuropeo (Taxus baccata)

�Actualmente obtenidos de forma sintética

Taxanos como radiopotenciadores

Mecanismo de Acción

� Los microtúbulos son polímeros de tubulina.

� Estabilización de los microtúbulos: imposibilidad de formar el huso mitótico

� Efecto antiangiogénico

� Incrementa la apoptosis ( oncogen bcl-2)



� Acción antimicrotúbulo

TT

ββ

αα

� Fosforila BCL-2 inactivándola


Factores moleculares de respuesta a la radioterapia: BCL-2

� Pollack A et al, Cancer 2003, 97 (7): 1630-1638� Scherr DS et al, J Urol 1999, 162 (1): 12-6� Mackey TJ et al, Urology, 1998, 52(6):1085-90� Rosser CJ et all, IJROBP, 2003, (56): 1-6� Mc Donnell TJ et all, Cancer Res, 1992, 52: 6940-

6944� Zellweger T et all, Prostate 2003, 55:20-29� Grossfeld et all, J Urol 1998, 159:1437-1443


Factores moleculares de respuesta a la radioterapia: BCL-2

Todos estos estudios encuentran que la sobreexpresión de bcl-2 se correlaciona con los no respondedores a radioterapia.

Parámetro Docetaxel Paclitaxel� Afinidad por

beta tubulina 1.9 × 1.0� Lugar Unión a N-terminal

beta tubulina Tau aminoácido 31 � Inhibición

Despolimerización 2 × potencia 1.0*� Estruct. Mitótica Afecta Centrosoma Huso Mitótico� Cambios en

Nº Protofilamentos ninguno 12- 13� Fase Ciclo Celular Fase G2/M Fase G2/M

Diferencias en el Mecanismo de Acción entre Docetaxel y Paclitaxel


Indicaciones aprobadasTaxanos como radiopotenciadores

Paclitaxel:

- Ovario

- Mama

- Pulmón (CPNCP)

Toxicidad:

Mielosupresión, neuropatía, cardiaca, alopecia.

Indicaciones aprobadasTaxanos como radiopotenciadores

Docetaxel:

- Mama localmente avanzada y metastásica

- Pulmón CPNCP

-Próstata hormonorrefactario

- Gástrico metastásico

-CyC


Toxicidad:

Mielosupresión, dermatitis, astenia, alopecia, mucositis.

�Tishler RB. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992

� Choy H. Cancer 1993

�Liebmann J. J Natl Cancer Inst 1994

�Minarik L. Radiother Oncol 1994

�Gerard CR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997


Estudios preclínicos

� Produce bloqueo en G2/M, la fase mássensible a la radioterapia del ciclo celular

� Incrementa la apoptosis

� Incrementa la oxigenación tumoral

� Antiangiogénico


Estudios preclínicos

� Efectos supraaditivos en la mayoría de losestudios.

� Según el tipo tumoral, es importante el momento de exposición a Taxanos duranteel tratamiento con radioterapia

� La radioquimioterapia con Taxanos puedeser eficaz en tumores resistentes a ellos en monoterapia.


Estudios preclínicos. Conclusiones

� Entre las 9-24 h tras la admón del Taxol hay muchas células en mitosis. Esto aumenta la apoptosis inducida por la radiación ya quese mantiene hasta 12 horas.

� También se produce una reoxigenacióntumoral haciendo más sensibles las células a la radiación.


Estudios preclínicos. Conclusiones

� Choy et al, 1994

� Hoffman et al, 1997

� Tischler et al, 1999

� Machtay et al, 1999

� David et al, 2001

� Willner et al, 2001

� Bucci et al, 2002

Taxanos como radiopotenciadoresPaclitaxel y RT. Estudios Fase I

- Nº pacientes: 14-38 pacientes

- Localizaciones: CCC (5), CPNCP (2), Gliomas (1)

- TLD: - mucositis, dermatitis, disfagia

- esofagitis

- Dosis recomendada para estudios fase II

CPNCP: 60 mg/m2 /semana× 6 semanas (3 horas)

CCC: 30 mg/m2/semana × 7 semanas (1 hora)

75 mg/m2 (24 h) cada 3 semanas

100 mg/m2 (96 h) semanas 1 y 5

10.5 mg/m2/d IC × 7 semanas

Taxanoscomo radiopotenciadores

Paclitaxel y RT. Estudios Fase I. Conclusiones

CPNCP33 pacientesP: 60 mg/m2/semana × 6 semanasRt: 60 Gy en 6 semanasToxicidad: esofagitisEficaciaRC: 2/29 (7%) RG: 86%RP: 23/29 (79%)

Choy et al, 1995


Paclitaxel y RT. Estudios Fase II

Páncreas44 pacientesP: 50 mg/m2/ (3 h)semana× 5 semanasRt: 50.4 Gy en 5 semanasToxicidad: náuseas y vómitos

EficaciaRG: 26%SG: 30% (1 año)Superv. Mediana: 8 meses



Safran et al, 2000

CCC33 pacientesP: 105-120 mg/m2/ (120 h) 3 semanasRt: 70.2-72 Gy en 6 semanasToxicidad: mucositis, dermatitis, disfagiaEficaciaRC: 70% CLR: 55.7% (3 años)SG: 57.8% (3 años) SLE: 51.1% (3 años)Superv. Mediana > 50 meses

Sunwoo et al, 2001


Paclitaxel y RT. Estudios Fase I/II

Páncreas37 pacientesP: 60 mg/m2/ (3 h)semana× 3 semanasRt: 30 Gy en 3 semanasCir + RIO Toxicidad: náuseas y vómitosEficaciaRG: 21%SG: 28% (3 años)

Pisters et al, 2002



Cérvix20 pacientesP: 40-60 mg/m2/semana Rt: 50.4 Gy en 5 semanas + BRQ Toxicidad: enteritisEficaciaRC: 17/20 (63%)

Cerrotta et al, 2002



Conclusiones

- Nº pacientes: 20-44

- Localizaciones: CPNCP, Páncreas, cérvix, CCC

- P: 40-60 mg/m2/semana (3 horas)

- Toxicidad: mucositis, esofagitis, enteritis, náuseas y vómitos

- RG: 63-86% y 21-26% en ca. páncreas



� Mauer et al, 1998

� Koukourakis et al, 1998

� Aemdal et al, 1998

� Koukourakis et al, 1999

� Choy et al, 2000

� Tishler et al, 2001


Docetaxel y RT. Estudios Fase I

� Katori et al, 2004� Airoldi et al, 2004� Schwartz et al, 2005� Iwasaki et al, 2006� Tishler et al, 2006�Tsao et al, 2006� Perrotti et al, 2008



Conclusiones


- Localizaciones: CPNCP y CCC

- TLD: esofagitis, neumonitis, astenia

mucositis, dermatitis

- Dosis recomendada para estudios fase II

20-30 mg/m2/semama × 6 semanas



CPNCP35 pacientesTxt: 30 mg/m2/semana × 6 semansRt: 64 Gy en 6.5 semanasToxicidad: esofagitis,linfopenia, neumonitisEficaciaRC: 12/35 (34%) RG: 80%RP: 16/35 (46%) Sup. Med: 12 mesesSG (1 año): 60% SLE (1 año): 48%

Koukourakis et al, 1999


Docetaxel y RT. Estudios Fase II

CPNCP

32 pacientes

Txt: 25 mg/m2/ d 1,8 ,22,29

Rt: 50.4 Gy en 6 semanas

Toxicidad: esofagitis, neumonitis

Eficacia

RC: 7/32 (22%) RG: 34%

RP: 4/32 (12%)Sistermanns et al, 1999



CPNCP33 pacientesTxt: 30 mg/m2/semana 5 semanasRt: 50 Gy en 5 semanasToxicidad: esofagitis,linfopeniaEficaciaRC: 8/33 (27%) RG: 50%RP: 7/33 (23%)Superv. Mediana: 13.6 meses

Aamdal et al, 2000



CPNCP33 pacientesTxt: 30 mg/m2/2 semanaCarbo: AUC 3 cada 2 semanasRt: 60 Gy en 6 semanasToxicidad: esofagitis,neutropenia 50% G2EficaciaRC: 6 % RG: 90%RP: 84 %Superv. Mediana: 27 meses

Sakai et al, 2004



Conclusiones CPNCP


- Txt: 30 mg/m2/semana (5-6 semanas)

- Toxicidad: esofagitis, neumonitis, linfopenia

- RG: 34-80%

- SG (1 año): 60%

- Superv. Mediana: 12 meses

Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II

C y C postoperatorio18 pacientes

Txt: 25 mg/m2/ semana

Rt: 60 Gy en 6 semanas

Toxicidad: neutropenia, intolerable tasa de mucositis G3-4 (78%)

dosis 20 mg/m2/semana


Willey et al, 2007

C y C postoperatorioEficacia

CL a 3 años: 82%

SLE 78%

SG: 1 y 2 años 76% y 55%

Cierre precoz por toxicidad

Dosis recomendada: 15 mg/m2/semana


Willey et al, 2007


Multicéntrico: 6 Hospitales

N: 26 pac CyC III-IV

Enero 01-Enero 03


TTO

RT: 70.2 Gy (1.8 Gy/fx)

TXT: 20 mg/m2/semana por 6

Seguimiento: 19 meses (3.3-42.2 m)

Tasa de respuestas: 83.4%

Mediana superv: 26.9 meses

SG a 1 y 2 años de 67% y 57%Biete y cols, 2007


RESULTADOS

Tasa de respuestas: 83.4%

Mediana superv: 26.9 meses

SG a 1 y 2 años de 67% y 57%

Mediana duración respuesta: 15 meses

Biete y cols, 2007


TOXICIDAD

Mucositis G3-4: 88%

Neutropenia 72%

Toxicidad cutánea: 92% (24% G3-4)

Toxicidad tardía G3-4: 31%

Biete y cols, 2007


CONCLUSIONES

�Resultados terapéuticos similares a esquemas de CDDP concomitante.

�La alta tasa de mucositis y toxicidad cutánea G3-4 debe ser considerado un factor limitante en este esquema.

Biete y cols, 2007

Conclusiones C y C

- Txt: 20 mg/m2/semana (5-6 semanas)

- Toxicidad: tasa de mucositis G3-4 de un 80% inaceptable

- Explorar otros esquemas:

- 10-15 mg/m2/semana

- Bajas dosis diarias




Pacientes dx ca de próstata de alto riesgo

n=20

IMRT: 72 Gy (1.8 Gy/fx)

TXT: 20 mg/m2/semana


Toxicidad

� Diarrea G2 (40%)

� Astenia G2 (40%)

� Cistitis G2 (35%)

� Estreñimiento G2 (20%)

� Disgeusia G2 (20%)


Resultados

Mediana seguimiento: 11.7 meses

Todos los pacientes están vivos y sin recidiva bioquímica.

Conclusión

Esquema bien tolerado con aceptable toxicidad.


� Produce bloqueo en G2/M, la fase mássensible a la radioterapia del ciclo celular.

� Inactivación BCL-2

� Incrementa la apoptosis.

� Incrementa la oxigenación tumoral.

� Antiangiogénico


•La testosterona la angiogénesis en la próstata mediada por VEGF/HIF1α

•La castración VEGF en tejido normal y tumoral

Antiangiogénico


Asociación HT + RT: efectos

� Citoreducción del volumen prostático.

� de la hipoxia tumoral radiosensibilidad

� Repoblación celular durante la RT

� Efecto directo: apoptosis

Roach III M. y col. Expert Pin Pharmacother, 2007;8:257-264Roach III M. y col. RTOG 9413 Clin Oncol, 2003;21:1904-11


Hormonoterapia Quimioterapia

Radiosensibilización

HT + QT + RT

Biofarmacología en RT asistencial:Taxanos

Conclusiones

�En base a los estudios publicados podemos decir que los taxanos potencian la acción de la radioterapia.

�La toxicidad aguda de estas combinaciones es más elevada pero manejable.

�En ningún estudio se valora toxicidad y dosis limitante en órganos de riesgo.

Biofarmacología en RT asistencial:Taxanos

Conclusiones

�No se conoce bien la dosis y secuencia óptima de estas combinaciones.

�El porcentaje de respuestas objetivas evaluado en los estudios fase II no es suficiente para documentar el beneficio terapéutico. Se deben realizar estudios fase III en base a estos resultados.

biofarmacología en rt asistencial taxanos › simposios › 2008 › mesa2 › taxanos - a...

Documents