biodisponibilidad.pptx

3.2.1 ANALIZAR LA IMPORTANCIA CLÍNICA DE LA BIODISPONIBILIDAD DE UN FÁRMACO Y ENUMERAR LOS FACTORES QUE PUEDEN AFECTARLA

Barrios Hernández Margarita

Bernal Obregón Alejandro

Martínez Pérez Karla Guadalupe

Orozco López Olga Dayri

Reyes Hernández Nuria Lorena

INTRODUCCIÓN

La eficacia terapéutica de un medicamento depende de la cantidad de principio activo que llega al sitio de acción y la velocidad con la que esto ocurre, para producir la respuesta fisiológica deseada (biodisponibilidad).

La biodisponibilidad, se define como la cantidad y velocidad a la que el principio activo entra en la circulación sistémica (acceso al sitio de acción).

Dr. Basavaraj K. Nanjwade. Drug Bioavailability (2010)

Jennifer Le. Bioavailability (2013). En: http://www.merckmanuals.com/professional/clinical_pharmacology/pharmacokinetics/drug_bioavailability.html

http://www.merckmanuals.com/professional/clinical_pharmacology/pharmacokinetics/drug_bioavailability.html

http://www.merckmanuals.com/professional/clinical_pharmacology/pharmacokinetics/drug_bioavailability.html

La biodisponibilidad de un fármaco está determinada en gran medida por las propiedades de la forma de dosificación, que dependen en parte de su diseño y fabricación.

Las diferencias en la biodisponibilidad entre las formulaciones de un fármaco determinado puede tener importancia clínica; por lo tanto, saber si las formulaciones de fármacos son equivalentes es esencial (bioequivalencia).

Jennifer Le. Bioavailability (2013). En: http://www.merckmanuals.com/professional/clinical_pharmacology/pharmacokinetics/drug_bioavailability.html

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD

Etapas primarias de desarrollo de una forma de dosificación para nuevos fármacos

Determinación de la influencia de los excipientes, los factores relacionados con el paciente y la interacción con otros fármacos sobre la eficacia de la absorción.

Desarrollo de nuevas formulaciones de los fármacos existentes.

Control de la calidad de un medicamento durante las primeras fases de comercialización (determinar la influencia de los procesos de fabricación, almacenamiento y la estabilidad sobre la absorción del principio activo). Dr. Basavaraj K. Nanjwade. Drug Bioavailability (2010)

LOS FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD, SE ENCUENTRAN ATRAVES DE TODO EL PROCESO FARMACOCINETICO DEL MEDICAMENTO, POR LO TANTO ENCONTRAREMOS DIFERENTES FACTORES EN CADA ETAPA DE

LIBERACIÓN

Liberación

Puede incluir: desintegración,

disgregación, o de fusión de la forma de

dosificación, con posterior disolución y

difusión de las moléculas

solubilizadas.

-Afinidad del fármaco por el vehículo.

-Disgregación de la forma de dosificación en

el medioRápida y completa, a fin de favorecer el inicio e

intensidad del efecto terapéutico planeados. A

excepción de los medicamentos diseñados

específicamente para liberación modificada o controlada del principio

activo.

Aspectos biofarmacéuticos de la evaluación de medicamentos, Cárdenas, Hilda L. 1ra Edición, 1996, México, D.F., p.p.45

PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DEL FÁRMACO

PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS

DEL MEDICAMENTO

FACTORES GENERALES QUE MODIFICAN EL PROCESO DE DISOLUCIÓN DE FÁRMACOS


Fármaco puro.

FACTORES FISICOQUÍMICOS DEL FÁRMACO

pK

Estado químico (ácido, base, sal, anhidros,

hidratos)

Estado cristalinos (amorfo,

polimorfos)

Tamaño y forma de partícula.

Aspectos biofarmacéuticos de la evaluación de medicamentos,

Cárdenas, Hilda L. 1ra Edición, 1996, México, D.F., p.p.47

FACTORES FISICOQUÍMICOS DE LA FORMA DE DOSIFICACIÓN

Proceso (o reproceso)

de fabricación.

Edad del medicament

o.Formulación.


La facilidad y rapidez con que se renueva la interfase entre el solido y el liquido, es la base para un proceso que incluye:

ASPECTOS MECÁNICOS Y FISICOQUÍMICOS

Desintegración

Desagregación

Disolución de las moléculas contenidas en las partículas

solidas.


ABSORCIÓN

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

Vía enteralVía oralLa forma más fácil y más deseable de administrar medicamentos

Vía sublingual

Fármacos colocados en la boca, mantenidos debajo de la lengua y absorbidos a través de la mucosa a la corriente sanguínea.

VIA BUCAL

Vía Parenteral

Vía intravenosa

•Introducción de un fármaco en solución de forma directa en la circulación de una vena.

•En pacientes en quienes un fármaco resulta irritante para los tejidos diferente vía.

Vía subcutánea

Es la introducción de un compuesto farmacológico debajo de la piel en el tejido subcutáneo, se realiza en la cara externa del brazo o del muslo.

Es la introducción de un compuesto farmacológico en el tejido muscular altamente vascularizado.

Vía Intramuscular

Vía Intradérmica

•Es la inyección de soluciones, en pequeñas cantidades, a nivel de la dermis.

Vía Intraperitoneal

Es la introducción de soluciones en la

cavidad peritoneal

Se realiza para efectuar el método de

diálisis peritoneal.

Los casos de insuficiencia renal,

eliminación de urea y de potasio en

exceso, y en las intoxicaciones por

barbitúricos y salicilatos,

principalmente.

Vía IntracardiacaEs la inyección de soluciones dentro del corazón que

aguja de 10 centímetros de largo en el cuarto espacio intercostal sobre el borde izquierdo del esternón

Se utiliza de manera exclusiva al administrar adrenalina para estimular un corazón detenido, caso de extrema urgencia en que la inyección intravenosa es inoperante por haber cesado la circulación.

Vía Intraarterial

Es la inyección de un fármaco dentro de una arteria; este procedimiento se realiza con los agentes antineoplásicos para tratar tumores localizados.

Vía Subaracnoidea o Intratecal

Es la inyección de fármaco en el líquido cefalorraquídeo, casi siempre por punción lumbar, para ejercer efectos locales sobre la médula espinal, meninges cerebroespinales y raíces raquídeas.

Vía Intraósea Es la administración de soluciones en la médula ósea por punción del esternón en el adulto o de la tibia en el niño pequeño.

Se utiliza cuando está indicada la vía intravenosa, pero no existen venas disponibles.

Vía RectalAdministración de sustancias en forma de supositorio a través del ano en el recto, con el fin de actuar localmente o bien producir efectos sistémicos luego de la absorción.

Vía Inhalatoriaadministración de fármaco vehiculizados por el aire inspirado, con el fin de obtener efectos locales sobre la mucosa respiratoria o generales después de la absorción.

Vía OftálmicaAplicación directa sobre el ojo, ya sea de gotas (colirios) o pomadas.

Vía Vaginal

Consiste en introducir el medicamento en la vagina en forma de óvulos (parecidos a los supositorios) o de pomadas.

Vía TópicaEs la aplicación de fármaco a nivel de la piel y de las mucosas.

Se utiliza para obtener efectos locales

Otras vías de administración

Absorción a través de la placenta o

de la leche materna.

RELACIÓN ENTRE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN CON LA FORMA FARMACÉUTICA Y LA BIODISPONIBILIDAD

FORMAS FARMACÉUTICAS Una forma farmacéutica es el sistema por

el cual un producto se presenta para facilitar su administración.

SÓLIDAS: Polvos. Granulados. Cápsulas. Tabletas. Pastillas. Píldoras. Supositorios. Óvulos.

SEMI-SÓLIDAS: Pomadas. Pastas. Cremas.

LÍQUIDAS: Soluciones. Suspensiones. Emulsiones. Jarabes. Lociones. Inyectables.

FORMAS FARMACÉUTICAS

1.- Facilitar la administración y mejorar la aceptación por el paciente.

2.- Incrementar la seguridad del tratamiento

3.- Hacer el fármaco más eficaz.

4.- Simplificar y racionalizar la posología.

5.- Mejorar la biodisponibilidad del fármaco

Biodisponibilidad.- proporción del fármaco que se absorbe a la circulación general después de la administración de un medicamento y el tiempo que requiere para hacerlo.

Propios del fármaco:-Concentración o dosis-Liposolubilidad-Constante de disociación-Forma farmacéutica

Propios del sitio de absorción:-Superficie de absorción-Irrigación del tejido-pH en el sitio

Factores que modifican la velocidad de absorcion

El principio activo es liberado, separado del excipiente y asimilado por el organismo.

Distribución del fármaco desde el plasma a los tejidos atravesando los capilares.

Transformación de los fármacos para poder ser asimilados, utilizados o eliminados por el organismo.

Expulsión al exterior de las sustancias no asimilables por vía renal, biliar, pulmonar, salival, gástrica, cutánea, lacrimal, o vía mamaria.

Paso del principio activo, desde el lugar donde ha sido liberado, hasta la sangre.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS

ADMINISTRACIÓN ORALLa absorción es irregular y depende de:

•La forma farmacéutica•Liposolubilidad del fármaco•Presencia de alimentos•Velocidad de vaciamiento gástrico.•pH del medio

VELOCIDAD DE ABSORCIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA , ADMINISTRACIÓN ORAL

Solución Suspensión Capsulas Comprimidos Grageas v

elo

cid

a

d

ADMINISTRACION SUBLINGUAL Fármacos muy liposolubles son rápidamente

absorbidos por la mucosa sublingual. Ésta via protége al farmaco de la acción de

enzimas digestivas Inconveniente: principio activo puede tener sabor

desagradable y/o ser irritante de las mucosas.

ADMINISTRACION AP. RESPIRATORIO

Esta vía permite la administración de: Fármacos gaseosos y líquidos volátiles. Rápida absorción por la gran superficie, alto flujo

sanguíneo y delgada membrana que separa el alvéolo de la circulación sistémica.

Fármacos sólidos en suspensión (aerosoles) La absorción depende del tamaño de la partícula:Tamaño < 3 micras: alta velocidad de absorción y

rápido equilibrio entre la concentración en el aire inspirado y en el capilar alveolar: EFECTO SISTEMICO.

Tamaño entre 4 y 10 micras: quedan atrapadas en el árbol bronquial: EFECTO LOCAL.

SUBCUTANEA Permite administración de fármacos en forma de

depósito: PELLETS, SUSPENSIÓN O CRISTALES. La absorción, limitada por el flujo sanguíneo, es

variable. No permite la administración de grandes

volúmenes

INTRAMUSCULAR La velocidad de absorción está influenciada

por el vehículo utilizado para inyectar el fármaco: AGUA o ACEITE.

Solución acuosa: Rápida absorción del fármaco ya que difunde en el intersticial alcanzando un mayor número de vasos sanguíneos.

Solución oleosa: Fármaco permanece en el sitio de la inyección y se absorbe lentamente.

En ambos casos el masaje y/o la aplicación de calor pueden aumentar la velocidad de absorción.

INTRAVENOSA Se evitan los problemas relacionados con la

absorción del fármaco. Se obtienen niveles plasmáticos muy

rápidamente: Vía de gran utilidad en caso de emergencia. Aumentan los riesgos de efectos adversos. Se pueden administrar grandes volúmenes

FACTORES TECNOLOGICOS Factores formulación pueden afectar directamente la biodisponibilidad

biológica de los fármacos en una forma farmacéutica. Coadyuvantes Diluyentes Desintegrantes Aglutinantes Lubricantes

Pueden contribuir a retardar en mayor o menor grado la liberación del fármaco.

La granulación

Tamaño del granulado

Fuerza de compresión

Son factores que ejercen una enorme influencia en la velocidad de disolución de los fármacos en los fluidos del tracto gastrointestinal. Debido a la relación directa que existe entre la biodisponibilidad y la velocidad de disolución. Esto explica por qué en varios reglamentos oficiales ya se ha incluido el ensayo de disolución para evaluar la biodisponibilidad in vitroFACTORES FISIOLÓGICOS QUE INFLUENCIAN LA BIODISPONIBILIDAD DE MEDICAMENTOS

Edda Costa, Marianne Lutz

FACTORES FISIOLOGICOS

Edad Sexo Alimentación Estrés Trastornos (insuficiencia cardiaca)

FACTORES FISIOLÓGICOS QUE INFLUENCIAN LA BIODISPONIBILIDAD DE MEDICAMENTOSEdda Costa, Marianne Lutz

ALIMENTACIÓN

Cambios en la acidez del medio, que afectan principalmente la velocidad de absorción.

Cambios en la velocidad de vaciamiento gástrico

Ciertos nutrientes o no-nutrientes pueden afectar la absorción de fármacos. Es el caso de los productos lácteos, que pueden impedir la absorción de tetraciclinas a través de su complejación con el calcio.


FACTORES DE ORDEN FISIOLÓGICO Factores fisiológicos del tracto gastrointestinal.

- -pH - - Tensión superficial

- Agentes complejantes - Vaciamiento gástrico - Motilidad - Metabolismo de fármacos en el tubo gastrointestinal - Interacción de fármacos con alimentos - Metabolismo hepático.

- Área o superficie absorbente - Permeabilidad - Flujo sanguíneo - Factores genéticos - Función hepática


PH DE LOS FLUIDOS GASTROINTESTINALES

Los rangos de pH en los fluídos presentes en los segmentos del tracto gastrointestinal son:

Estómago, pH 1 a 3 Intestino delgado pH 5 a 7 Intestino grueso, pH 8. La influencia del pH es uno de los factores más

importantes en la absorción de fármacos. La mayoría de los fármacos que son ácidos o bases débiles se absorben en mejores condiciones en su forma no ionizada.

El grado de ionización de un fármaco depende de su constante de disociación o pKa y del pH del medio bases débiles-intestino


FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR EL PH DE LOS FLUIDOS GASTROINTESTINALES SE PUEDEN MENCIONAR:

Estado de ayuno, período en el cual el pH del fluido gástrico varía entre 1 y 2.

Ingestión de alimentos, causa más frecuente de cambios en la acidez, lo que provoca un aumento del pH a 3 o más en individuos normales.

Otros factores son los estados emocionales, fármacos (antiácidos, anticolinérgicos, etc.) y patologías gastrointestinales.


VACIAMIENTO GÁSTRICO

La mayoría de los fármacos se absorbe mejor en el intestino delgado, de allí que el vaciamiento gástrico tenga gran importancia, pudiendo ser el factor limitante del proceso de absorción

Entre los factores que pueden modificar el vaciamiento gástrico destacan:

- El volumen de líquido ingerido aceleran el vaciamiento gástrico.

- La presencia de alimentos, tempertura en el estómago modifican el vaciamiento gástrico.

- La ingestión de algunos medicamentos (anticolinérgicos, alcohol, analgésicos, narcóticos) reducen el vaciamiento gástrico.


ÁREA O SUPERFICIE ABSORTIVA

Existen regiones en el tracto gastrointestinal donde la absorción es óptima, entre las cuales el intestino delgado es de importancia, debido a la presencia de microvellosidades que producen un gran incremento de la superficie absortiva.

La superficie disponible para la absorción en el estómago e intestino grueso es bastante limitada.


EFECTOS A NIVEL INTESTINAL

En el intestino delgado se produce la mayor parte de la absorción de fármacos, cuanto más prolongada sea su permanencia, más favorable será el proceso.

Si la motilidad aumenta, la permanencia es corta y los procesos de disolución y absorción pueden ser incompletos.

Algunos alimentos y fármacos estimulan el flujo y secreción biliares. Las sales biliares pueden ejercer una influencia pronunciada sobre la absorción de fármacos aumentando la velocidad de disolución o pueden forman complejos insolubles (neomicina, kanamicina y estreptomicina).


La mucosa del tracto gastrointestinal está cubierta por mucina, la cual puede complejar algunos fármacos e inhibir su absorción. Es el caso de la estreptomicina, dihidroestreptomicina, anticolinérgicos e hipotensores del tipo amonio cuaternario.

Las enzimas presentes en el tracto gastrointestinal pueden degradar ciertos fármacos, por ejemplo, peptídicos (insulina, oxitocina). Por el contrario, en ocasiones, estas enzimas inducen la formación de un metabolito activo.


METABOLISMO HEPÁTICO

Los fármacos que se absorben a través del tracto gastrointestinal pasan primero por el hígado donde pueden experimentar procesos de metabolización y/o excreción biliar antes de ingresar a la circulación sistémica. Este proceso conocido como efecto de "primer paso" hepático representa un parámetro cinético primordial que afecta de manera fundamental la Biodisponibilidad de los medicamentos administrados por vía oral.

Cuando un fármaco está sometido a este efecto hay una pérdida de una fracción de la dosis administrada, lo que disminuye su Biodisponibilidad.


FLUJO SANGUÍNEO

La disminución del flujo sanguíneo puede modificar la velocidad de absorción de fármacos fundamentalmente de dos maneras:

- Se reduce la velocidad de absorción de fármacos que requieren difusión pasiva.- Se disminuye el aporte de oxígeno a las zonas donde se ubican los sistemas transportadores de fármacos que se absorben por transporte activo.

La absorción de fármacos liposolubles y difusibles a través de los poros de la membrana, es altamente influenciada por el flujo de sangre. Por el contrario, la absorción de sustancias que poseen baja permeabilidad a través de la membrana, es muy poco influenciada por el flujo sanguíneo.


Niño: absorción: p H

elevado vac. Gástrico prolongado, inmadurez de las mucosas, absorción cutánea.

Distribución:˂ unión a pp

Metabolismo: más lento, inmadurez de las enzimas

Anciano absorción: función

hepática disminuida, renal. Vaciamiento gástrico disminuido

Distribución: disminución de albumina.

Metabolismo: disminución de oxidantes.


Primer Paso Metabólico

Puede ocurrir en la pared intestinal, en el sistema porta y en el hígado.

Cuando hay una alta tasa del primer paso, habrá baja disponibilidad y viceversa.


FACTORES QUE AFECTAN EL VOLUMEN APARENTE DE

DISTRIBUCION

Factores

Vías de administración

Unión de proteínas

Flujo sanguíneo regional

Sitios de almacenam

iento

Barreras especiales

Excreción

EL VOLUMEN REAL EN QUE SE DISTRIBUYEN LOS FÁRMACOS DEPENDE DE:

Introducción a la biofarmacia/Milo Gibaldi

DISTRIBUCIÓN

Permite el acceso de los fármacos a los organismos donde debe actuar y a los organismos que los van a eliminar.

Principales compartimientos del organismo

Agua plasmática (5% peso corporal) Agua intersticial (16% peso corporal) Agua intracelular (35% peso corporal) Grasa (20 % peso corporal)


A) VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

B) UNIÓN A LAS PROTEÍNAS DEL PLASMA

Muchos fármacos se unen a las proteínas plasmáticas (albumina) y forman complejos excesivamente grandes como para atravesar el endotelio capilar, por tanto, no pueden salir de la circulación para alcanzar los tejidos y células- dianaIntroducción a la biofarmacia/Milo Gibaldi

C) FLUJO SANGUÍNEO REGIONAL

La cantidad de flujo de sangre que recibe un tejido determina que reciba mayor o menor porción de fármaco.

El corazón, el hígado , los riñones y el cerebro reciben mayor aporte sanguíneo.

La piel, tejido adiposo y los huesos reciben menos.


E) BARRERAS ESPECIALES

PLACENTARIA

HEMATOENCEFALICA

DISTRIBUCIÓN A TRAVÉS DE LA BHE

La barrera hematoencefalica (BHE) es una barrera entre los vasos sanguíneos y el sistema nerviosos central.

Medicamentos hidrófilos: no atraviesan BHE Medicamentos muy lipófilos: acceden al

cerebro con rapidez ejerciendo un efecto intenso pero corto (ej. Tiopental)

Medicamentos lipófilos: acceden al cerebro de manera escalonada ejerciendo un efecto mas duradero.


BARRERA PLACENTARIA (PB)

Separa y une a la medre con el feto. Mecanismo: difusión lipidica. La

liposolubilidad de fco así como su grado de ionización es esencial para atravesar la BP.

El p H fetal es menor que el de la madre. el diazepam atraviesa la BP. Causa síndrome

del lactante blando.


D) SITIOS DE ALMACENAMIENTO

FARMACOSLIPOSOLUBLES

FARMACOSHIDROSOLUBLES


FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN DE

FÁRMACOS

Factores que influyen en la distribución de

fármacos

Fisiológicos.

Patológicos

Genéticos

Farmacológicos

Farmacéuticos


Fisiológicos

• Edad• Nutrición/Hábitos• Flujo sanguíneo• Tejidos de reserva• Gasto cardiaco• Permeabilidad capilar• Contenido de lípidos• Unión a proteínas

plasmáticas

ED

AD

• Vejez: ↑ grasa corporal ↓ agua, mayor distribución para los fármacos liposolubles y menos para los hidrosolubles. El gasto cardiaco y la perfusión tisular se encuentran reducidos y también la afinidad de los fármacos por la albúmina.

• Infancia: Primer año de vida las concentraciones de albúmina y alfa- glicoproteína en sangre son bajas y ocasiona aumento en el volumen de distribución del fármaco. Por otra parte los niños tienen una mayor proporción de agua y menor de grasa; la gran permeabilidad de las membranas.

• Alimentación: competencia por la unión a la albúmina plasmática. Malnutrición proteica se produce hipoalbuminemia.

• Tabaco y alcohol: aceleramiento del metabolismo y disminución de la albúmina plasmática.

Nutrición/Hábitos


•Flujo sanguíneo

El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a favor del gradiente de concentración


Velocidad de distribución

• Depende de la perfusión del órgano:

• Los órganos menos irrigados: piel, hueso, tejido graso, musculo en reposo reciben menos sangre que otros como el cerebro hígado o riñón.


Gasto Cardíaco• Se define como el volumen de sangre

expulsado por cada ventrículo en un minuto

• GC= Vsistolico x fcardiaca

• Disminuye un 1% por año a partir de los 30 años, lo cual hay peor perfusión hepática y renal y por lo tanto pérdida de capacidad metabólica y aclaramiento del fármaco.


Per

mea

bil

idad

p

lasm

átic

aA mayor permeabilidad, mayor distribución.En presencia de inflamación, aumenta la permeabilidad.

Co

nte

nid

o d

e lí

pid

os Los fármacos muy liposolubles quedan atrapados en tejidos grasos y no pueden ser distribuidos.


Locus I Locus II

WarfarinaDicumarolClorotiazidaFurosemidaBumetanidaSulfonamidasAcido NalidixicoFenitoinaAcido ValproicoAcido SalicilicoFenilbutazonaOxifenbutazonaSulfinpirazonaIndometacinaNaproxenoClorpropamidaGlibenclamidaTolbutamida

BenzodiacepinaIbuprofenoAcido salicilicoNaproxenoAcido FlufenámicoAcido EtacrínicoDicloxacilinaProbenecidTolazamida

LOCUS ESPECÍFICOS PARA LA UNIÓNDE FÁRMACOS A LA ALBÚMINA

Disminuyen Aumentan

Abscesos hepáticosCirrosis hepáticaCirugíaEdadEmbarazoEnfermedades gastrointestinalesFibrosis quísticaHistoplasmosisInsuficiencia renalLepraMalnutrición graveMieloma múltipleNeoplasias malinasNeumonía bacterianaPancreatitis agudaQuemadurasSíndrome nefróticoTraumatismos

Ejercicio EsquizofreniaHipotiroidismoNeurosisParanoiaPsicosisTumores benignos

Factores que alteran la albúmina plasmática

Patológicos

Enfermedades renales

Enfermedades cardiacas

Enfermedades hepáticas

Otras


Riñón: órgano fundamental que regula los fluidos corporales y balance electrolítico, así

como la eliminación de sustancias endógenas y exógenas como los fármacos.

Acidosis, alteraciones funcionales de la albúmina, aumento de los competidores, etc.,

que reducen la fijación de los fármacos provocando el aumento de concentración de

este en forma libre


Esta enfermedad provoca una reducción del flujo sanguíneo que llega a los tejidos, con lo cual disminuye el volumen de distribución

El aumento del tono simpático: reduce el flujo sanguíneo de la piel, pero preserva el riego cerebral y cardíaco. La reducción de la distribución puede producir niveles séricos demasiado altos, que pueden llegar a ser tóxicos para el SNC o el miocardio, por lo que deben administrarse lentamente.


Enfermedad hepática

Disminución de grasa, y un aumento del líquido corporal.

Hipoproteinemia, por disminución de síntesis de proteínas plasmáticas, e hipoalbuminemia, con lo que disminuye la unión de los fármacos a ellas.

Hiperbilirrubinemia (que compite con la albúmina en la unión a algunos fármacos) y

disminución de α1-glucoproteína ácida (también disminuyen la unión a proteínas del plasma).


Aumento de gasto cardíaco, volumen sanguíneo, de masa de

varios órganos, de la masa adiposa.

Modificación en proteínas de transporte como albúmina, α-1-Glicoproteína y lipoproteínas.

Hipoproteniemia: modifica el volumen aparente de

distribución

Estado hipermetabólico que produce alteraciones en la distribución de fármacos


La unión de un medicamento a proteínas plasmáticas :

FACTORES FARMACOLÓGICOS

• Concentración en los tejidos y en su sitio de acción.

• Filtración glomerular del medicamento.

• Cambia la concentración de fracción libre en el plasma.

Limita

• Secreción tubular renal.

• Biotransformación.No limita


“Competencia” de fármacos para unirse a proteínas plasmáticas

Aumentar o disminuir su fracción libre.

Ocurre Continuamente

Relevancia clínica en fármacos con una afinidad por las

proteínas

> 90-95% Estrecho margen

terapéutico

Warfarina

Afinidad a proteínas: 98%

En caso de tomarse con otro fármaco que le desplace de las

proteínas, aumentará su capacidad de anticoagulación

persona en riesgo de sufrir hemorragias.


La liga o fijación de fármacos a proteínas plasmáticas no es muy selectiva, y por ello muchos productos con características fisicoquímicas similares pueden competir entre sí; también sustancias endógenas.

Desplazamiento de la bilirrubina por acción de las sulfonamidas u otros aniones orgánicos.

Incrementa el peligro de encefalopatía por bilirrubina en el neonato.


pka Expresa el grado de disociación (ionización) que tiene una

substancia (fármaco). Depende del pH del medio.

FACTORES FARMACÉUTICOS

El grado de ionización indica la liposolubilidad

e hidrosolubilidad.

Capacidad de un fármaco para absorberse,

distribuirse y eliminarse.


Coeficiente de partición (P) Cociente entre las concentraciones de una sustancia en las

dos fases de la mezcla formada por dos disolventes inmiscibles en equilibrio.

Indica el carácter hidrófilo o hidrófobo de una sustancia (mayor o menor tendencia a disolverse en disolventes polares o apolares).

Los disolventes mas usados son agua y octanol Pow

Estimar la distribución de fármacos.

Fármaco

P bajo

P alto

Entornos hidrofóbicos

Bicapas lipídicas

Entornos hidrofílicos

Plasma sanguíneo

FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS

CLASIFICACIÓN

Factores

Químicos

Genéticos

Fisiológicos

Farmacológicos

Patológicos

QUIMICOS -HIDRÓLISIS Los enzimas de la sangre, los microsomas hepáticos

los riñones entre otros son capaces de hidrolizar los ésteres y amidas.

Ésteres: La esterasa es la acetilcolinesterasa, que hidroliza a la acetilcolina y presenta cierta actividad frente a la acetil -metilcolina.

Cuando tienen impedimento estérico se hidrolizan más lentamente y pueden aparecer inalterados en la orina.

Amidas: Son más estables a la hidrólisis que los ésteres, y pueden encontrarse excretadas en su mayor parte inalteradas.

Se pueden originar uno o varios de los siguientes cambios:

- disminución de la actividad farmacológica (desactivación).

- aumento de la actividad farmacológica (activación).

- aumento de la toxicidad (intoxicación). - alteración de la actividad farmacológica

GENÉTICOS

Diferencia entre

especies

Diferencia dentro de una misma

especie

RAZA

EEUU (raza blanca, raza negra) 50 %Europeos 60-70 %Asiáticos 5-10 %

FISIOLÓGICOSEdad

Ejemplo: La administración de cloranfenicol a recién nacidos y prematuros esta contraindicada, por el déficit de glucuroniltransferasa (enzima microsomal) no pueden conjugar este fármaco y sobreviene un cuadro clínico de evolución mortal denominado síndrome del niño gris del recién nacido

el sistema enzimático metabolizador de fármacos esta disminuido en el feto y aumenta en el recién nacido. Alcanzando los niveles del adulto al cabo de 8 semanas.

La especial vulnerabilidad de los ancianos a ciertos fármacos no se ha investigado todavía a fondo; sin embargo, el sistema microsomal sufre un evidente desgaste con la edad

La actividad de muchas enzimas depende del estado nutricional.

NUTRICIÓN

Desnutrición

Dietas ricas en carbohidratos

Inducen a una disminución de la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas y un incremento de la fracción libre.

Disminuyen el metabolismo de los fármacos ó xenobióticos por que disminuyen el contenido de citocromo P450.

Dieta vegetariana

Puede alterar el metabolismo de los fármacos, en especial si su contenido proteico es bajo, por que reduce la eliminación de los Xenobióticos.

Preparado de alimentos

El asado de carnes a la brasa con carbón vegetal forma hidrocarburos aromáticos policíclicos que se comportan como inductores enzimáticos

Sexo: Las mujeres son mas sensibles a la acción de los fármacos que los hombres.

Gestación: Aumenta la vulnerabilidad a los fármacos; este fenómeno se ha relacionado con la elevación de las cifras de progesterona, que in vitro inhibe las enzimas glucoronil-transferasa y sulfocinasa, y los procesos de hidroxilación aromática y N-desalquilación.

Hormonas: el tratamiento prolongado con hormonas tiroideas acelera el metabolismo de los fármacos.

FARMACOLÓGICOS

Vía de administración

Dosis

Unión a proteínas plasmáticas

pH urinario

Inducción enzimática

Inhibición enzimática

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Muchos fármacos que se administran por vía oral , al

ser rápidamente metabolizados , son inactivos o poco activos. Por vía parenteral. Estos mismo fármacos resultan eficaces.

DOSIS La fracción de dosis de un fármaco sujeta a

biotransformación por una determinada vía metabólica puede variar si se modifica la dosis

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

La combinación fármacos vs proteínas plasmáticas reduce su eliminación renal y la velocidad de su biotransformación, especialmente la acetilación.

La excreción de los fármacos ácidos y básicos están en función del pH urinario; F. ácidos se eliminan fácil en medio alcalino y las sustancias básicas a pH ácido. Si la eliminación se dificulta por modificar el pH urinario, el fármaco tiene mas oportunidades de ser metabolizado y conjugado.

pH urinario

INDUCCIÓN ENZIMÁTICALos inductores incrementan la capacidad del metabolismo, por lo que disminuyen las concentraciones de fármaco en sangre, aumentan su depuración y disminuyen la semivida de eliminación.

Consiste en el aumento de la síntesis de enzimas y no en la activación de las enzimas existentes.

Todas las enzimas que participan en el metabolismo de los fármacos son susceptibles de ser inducidas, las más estudiadas y conocidas son las CYP, las UGT (uridinadifosfato

glucuroniltransferasa) y las GST.(glucation-s- transferasa)

Ocurre en el hígado, pero también se produce en otros órganos relacionados con la excreción, como son el pulmón, el riñón, la piel o el epitelio intestinal.

Se distinguen 3 tipos de inducción enzimática:

• Inducción enzimática de tipo fenobarbital.

• De tipo hidrocarburos policíclicos.

• De tipos de esteroides anabolizantes.

INDUCCIÓN DE ENZIMAS CONJUGANTES

Las enzimas conjugantes de la fase II también pueden ser inducidas por agentes xenobióticos, incluidos los fármacos .

Los que inducen solo a enzimas de la fase I (p.ej. CYP) se llaman monofuncionales.

Mientras los que inducen las 2 fases se llaman bifuncionales (flavonoides de frutas y verduras)

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA INDUCCIÓN ENZIMÁTICA

1. Cuando el metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción enzimática produce una disminución de la intensidad y/o duración del efecto del fármaco cuyo metabolismo es inducido, con el consiguiente empeoramiento de la enfermedad que se esta tratando.

• Si la inducción es sobre su propia enzima biotransformante, aparece la tolerancia farmacocinética (p. ej. Barbitúricos).

• Se dan 2 fármacos , A y B, A es el inductor del metabolismo de B, cuando se suspenda la administración de A aparecerá un aumento de la actividad farmacológica de B con el posible riesgo de toxicidad.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA INDUCCIÓN ENZIMÁTICA

2.Si el metabolito es la forma activa terapéutica del fármaco, su inducción enzimática provocara un aumento de dicha actividad, y si el metabolito produce un efecto toxico, la inducción aumentara su toxicidad.

3. Un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endógena

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA

Los inhibidores disminuyen la capacidad del metabolismo, por lo que aumentan las concentraciones de fármaco en sangre, disminuyen su depuración y aumentan la semivida de eliminación.

Es relevante tanto en el metabolismo microsómico (citocromo P450) como en el no microsómico.

La consecuencia de la inhibición suele ser una acumulación del fármaco que puede provocar mayor intensidad de los efectos pero también toxicidad.

Si se forma un metabolito activo, la inhibición tendrá como resultado la disminución de la intensidad y/o duración del efecto.

CLASIFICACIÓN

La inhibición reversible es transitoria y la función normal del CYP se restablece una vez que la sustancia inhibidora desaparece del organismo.

En la inhibición irreversible se origina la inactivación de la enzima por que se produce una unión covalente del metabolito intermedio al grupo hem del CYP , y aunque el complejo así formado no destruye la enzima, es tan estable que impide la participación en la reacción de metabolización.

La inhibición es dependiente de la dosis

Inhibición competitiva, la unión del inhibidor evita la unión del sustrato al sitio activo de la enzima, es decir, el inhibidor se comporta como sustrato de la enzima, esta inhibición se vence aumentando la concentración de sustrato.

En la inhibición no competitiva , el inhibidor no se une al sitio activo de la enzima, si no que forma un complejo con ella e impide que se pueda unir al sustrato.

PATOLÓGICOS

En el estrés se produce un incremento de la biotransformación debido a la liberación de glucocorticoides inductores de la biosíntesis proteica.

En la insuficiencia y el cáncer hepáticos existe una inhibición de la biotransformación, al igual que la insuficiencia renal.

GRACIAS

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