Propuesta de inclusión de azitromicina en la Guía Farmacoterapéutica para los pacientes con fibrosis quística.

Susana Clemente Bautista. FIR IIConcepción Barroso. Jefe Servicio de Farmacia. Hospital Materno-infantil Vall d’Hebron.Fecha: Enero 2001

Introducción

Los pacientes con fibrosis quística (FQ) presentan continuas infecciones del tracto respiratorio y un proceso inflamatorio anormal que intervienen de manera crítica en el deterioro de la función pulmonar. En la guía del hospital se encuentran ya incluidos los macrólidos, eritromicina, josamicina y claritromicina. La azitromicina, que es un macrólido al igual que la claritromicina, presenta un amplio espectro antibacteriano que permitirá erradicar algunos de los microorganismos causantes de infecciones de las vías aéreas, además de poseer , según algunos autores, un efecto antiinflamatorio asociado a la administración del fármaco a largo plazo.

Estructura. Mecanismo de acción. Espectro antibacteriano.

La azitromicina y la claritromicina tienen por estructura un anillo lactónico macrocíclico unido a dos azúcares. La azitromicina es un azólido con un átomo de nitrógeno incorporado al anillo lactónico de 15 átomos y la claritromicina posee un anillo lactónico de 14 átomos con un grupo metoxi en el carbono 6 1,2,3.

Estos dos macrólidos inhiben las síntesis de proteínas de las bacterias por unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano 4.

Tienen un espectro antibacteriano moderadamente amplio con acción sobre bacterias Gram-positivas (Staphylococcus aureus sensibles a meticilina, Streptococcus pneumoniae), Gram-negativas (Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp., Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp.), y otros organismos como Mycoplasma pneumoniae, Clamidia spp., Ureaplasma urealyticum, Borrellia burgdorferi, Toxoplasma gondii y Mycobacterium spp5.

Intervalos de CMI90 (mcg/ml) / Evidencia clínica 6

Organismo Azitromici Claritromic

na ina

S. pneumoniae

0,05-0,5 / + 0,015-0,25 /

+

M. catarrhalis

0,03-0,25 / + 0,03-0,5 / +

H. influenzae 0,5-4 / +2-22 / +

S. aureus meticilin sensibles

0,25->128 / + 0,25- >128 /

+

L. pneumophila

0,06-2 / (+) 0,015-0,06 /

(+)

M. pneumoniae

0,002 / +0,008 / +

C. pneumoniae

0,125-0,5 / + 0,03-1 / +

+ evidencia clínica adecuada; (+) in vitro actividad, pero sin evidencia clínica (inadecuada o inexistente)

 

 

Farmacocinética

  Azitromicina 3

(500 mg oral)

Claritromicina 2

(250 mg oral)

Cmax (mg/ml) 0,4-0,45 0,62-0,84

Tmax (h) 2.5 2-3

Biodisponibilidad (%) 37 55

Unión a proteínas plasmáticas (%)

7-50 70

Vd 23-31 L/kg 243-266 L

t1/2 (h) 11-14 2,7

La presencia de alimentos en el estómago influye de manera variable sobre la absorción de los macrólidos, pues mientras que en el caso de azitromicina se reduce hasta un 50% (con la particularidad que la suspensión aumenta la biodisponibilidad), la absorción oral de la claritromicina no se ve modificada significativamente 2,7,8. La t1/2 y el Vd es elevado, acumulándose de manera importante en leucocitos polimorfonucleares y macrófagos, sobre todo en el caso de la azitromicina 3,5. La eliminación de claritromicina se produce por metabolismo hepático (citocromo P-450), dando lugar a un metabolito activo (14-hidroxiclaritromicina) y por excreción renal (20-30% de forma inalterada) 5. En el caso de la azitromicina, la mayor parte del fármaco se elimina inalterado, principalmente en las heces y en menor grado por la orina (4-6%) 3.

Eficacia clínica.

Diversos ensayos clínicos comparan la eficacia de azitromicina (500 mg/día durante 3 días) y de claritromicina (250 mg/12h durante 10 días) en el tratamiento de infecciones respiratorias dando una respuesta clínica igual de eficaz en ambos tratamientos 7. En el único caso donde se prefiere el uso de claritromicina al de azitromicina son en las infecciones producidas por micobacterias 7,9.

En cuanto al tratamiento con macrólidos en FQ, no se han publicado ensayos clínicos controlados. Existen tres estudios abiertos no aleatorizados publicados 10,11,12 donde se apunta una mejoría significativa en la función respiratoria en los pacientes con FQ tratados con azitromicina. Demuestran como un tratamiento prolongado (mayor de tres meses) con azitromicina mejora parámetros de la función pulmonar. Sugieren que el efecto de los macrólidos sobre P. aeruginosa es más antiinflamatorio que antibacteriano, a pesar que el mecanismo de acción exacto es todavía desconocido. Las diferentes hipótesis explican este mecanismo como una reducción de los niveles de interleukina-8 y de neutrófilos en el lavado broncoalveolar, una reducción de inmunocomplejos, una disminución del mucus secretado por el tejido de las vías aéreas y una menor adherencia de P. aeruginosa.

Por tanto, las razones teóricas, por las cuales los macrólidos, y sobre todo la azitromicina, utilizados en tratamientos prolongados aportan un beneficio en los pacientes con FQ, se atribuyen mayoritariamente a la reducción de factores de virulencia de P. aeruginosa 5,13, como es

su capa mucoide que le protege de las defensas del organismo humano, y a sus propiedades antiinflamatorias.

Reacciones adversas

En general son escasas y de poca importancia. En niños, las reacciones adversas asociadas a azitromicina son de un 7,6%, mientras que con claritromicina son de un 29%. Estas reacciones obligan a suspender el tratamiento de azitromicina de manera precoz en un 0.3% y en un 1,7% en el caso de la claritromicina 8.

Azitromicina y claritromicina tienen como reacción adversa más frecuente los desórdenes gastrointestinales leves, seguidos de trastornos del sistema nervioso central y periférico (cefaleas, mareos) y de efectos dermatológicos. También pueden dar lugar a incrementos de parámetros bioquímicos (transaminasas) y hematológicos; y de sordera cuando han sido administrados a dosis elevadas y durante un largo período de tiempo

Con claritromicina se han dado casos de colitis pseudomenbranosa, en cambio con azitromicina por el momento no hay ningún caso documentado 3,5,6,8.

Interacciones

La mayoría de interacciones se producen por reducción por parte de los macrólidos del metabolismo hepático por enzimas del citocromo P-450. No obstante, la capacidad potencial para producir interacciones es variable para los diferentes macrólidos, siendo medianamente importante para claritromicina y casi nula para azitromicina. Se han descrito casos de interacción de claritromicina con terfenadina, carbamazepina, teofilina y ciclosporina entre otros. Azitromicina interacciona con antiácidos que contengan aluminio y magnesio, reduciéndose así su concentración máxima, y según algunos autores con ciclosporina 3-8. Una interacción importante es la que se produce entre la -dornasa y los macrólidos durante la hidrolisis del ADN en terapias de larga duración. Azitromicina será el macrólido que presente mayor efecto inhibitorio sobre la -dornasa 14.

Posología. Coste.

El uso de azitromicina no está recomendado en niños menores de 6 meses. Se administran 10 mg/kg/día, el primer día, seguido de 5 mg/kg/día durante 4 días más, o bien 10 mg/kg/día, durante 3 días. En pacientes con insuficiencia renal no será necesario la modificación de la posología y en pacientes con insuficiencia hepática tan sólo se modificará en tratamientos prolongados o en insuficiencias graves 5,8.

El uso de claritromicina tampoco ha sido establecido en niños menores de 6 meses. Se administran 7,5 mg/kg/12 h hasta un

máximo de 500 mg/12 h, durante 5-10 días. Una reducción de la dosis es recomendada en pacientes con un aclaración de creatinina inferior a 30 ml por minuto. No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática5,8.

 

 Posología recomendada

Coste/día *

Azitromicina 10 mg/kg/día 125,7 pta

Claritromicina 7.5 mg/kg/12 h 107,04 pta

* El coste/día se ha calculado teniendo en cuenta el precio de un envase clínico de una suspensión para un paciente de 10 kg.

Conclusiones

En el hospital se dispone de claritromicina para el tratamiento de las infecciones respiratorias recurrentes. El uso de azitromicina en tratamientos prolongados parece tener un efecto beneficioso en la función pulmonar en los pacientes afectados de FQ, aunque no hay estudios concluyentes. La administración en una única toma al día facilita el cumplimiento del tratamiento, sobre todo en patologías que requieren múltiples fármacos como es el caso de la FQ.

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