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Avances en el manejo
de las complicaciones
del Trasplante
David Valcárcel Hospital Vall d´Hebron (Barcelona)
Complicaciones en el Trasplante (alogénico)
Índice
• Índices de Comorbilidad
• Validación Prospectiva
• Enfermedad Injerto contra receptor
• Biomarcadores
• Novedades en profilaxis
• Infecciones
• VVH-6
• EBV
• Síndrome obstrucción sinusoidal
Modelos de comorbilidad
Sorror, 2005
8115 pacientes (52 años, rango 1-78)
Donante: 47% familiar, 53% No emparentado
Acondicionamiento: 63% Convencional, 37% Intensidad reducida
Fuente Progenitores: SP 83%, MO 17%
Diferentes diagnósticos
733. Prospective Validation of HCT-CI for Allogeneic HCT
outcomes: A CIBMTR Study. Sorror et al
Inclusión del HCT-CI
en los formularios
pre-trasplante
Entrenamiento de
los Data-Manager
RECOGIDA
PROSPECTIVA DE LOS
DATOS DE HCT-CI Y
OUTCOMES POST-
TRASPLANTE
Feb/2007 Dic/2009 Dic/2007
• El HCI-CI es una herramienta eficaz en diferentes enfermedades,
acondicionamientos e insitituciones
• Útil en la indicación de trasplante, desarrollo de ensayos y ajuste de resultados
estadísticos
733. Prospective Validation of HCT-CI for Allogeneic HCT
outcomes: A CIBMTR Study. Sorror et al
HCT-CI 0 (47%) 1 (15%) y 2 (11%) 3 (12%), 4(7%),
5(3%) y 6(4%)
TRM
(28%) 24%
28%
HR 1.12 (1-1.26)
35%
HR 1.47 (1.31-1.65)
SG
(48%) 54%
47%
HR 1.12 (1.03-1.22)
38%
HR 1.36 (1.25-1.48)
Predicción del desarrollo de EICR
Factores Pre-Trasplante Factores Post-Trasplante
Jagasia, Blood 2012
Identidad HLA
Ag Menores histocompat
Fuente progenitores
Edad
Diferencia sexo Do/Re
Acondicionamiento
..........
Harris AC, Blood 2012
Ferrara J, Blood 2011
393 pacientes. Primer Alo-TPH de donante familiar.
2 grupos: Desarrollo y Validación
Objetivo: Predecir el desarrollo de EICR aguda (Especificidad 50%)
463 An Algorithm Combining Clinical Characteristics and Day 7
Biomarkers Predicts Future GvHD. Harris A et al
Sensibilidad 51% Sensibilidad 66%
Sensibilidad 77% (75% en el grupo de validación)
Parámetros Clínicos Biomarkers (día +7)
Edad IL2-Ra
Identidad HLA TNF-R1
Fuente de Progenitores Elafin
Profilaxis EICR REG3a
Acondicionamiento (ICT, Intensidad)
• El uso de un algoritmo incluyendo características clínicas y biomarcadores
es útil para predecir el desarrollo de EICR (y la TRM)
463 An Algorithm Combining Clinical Characteristics and Day 7
Biomarkers Predicts Future GvHD. Harris A et al
Profilaxis de EICR: Incorporación de Rapamicina
Perez-Simón JA, Haematologica 2012, E-Pub
EICR AGUDA
EICR CRÓNICA
Crit Inc: Pacientes de 2-60 años, HLA-id familiares, con LA, SMD y LMC
304 pacientes Alo-TPH incluyendo ICT, edad mediana 44 (rango 13-59)
Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, multicéntrico
739 Tacrolimus/Sirolimus Vs. Tacrolimus/Methotrexate
for Graft-Vs.-Host Disease Prophylaxis. Cutler et al.
Tac/Sir
151
Tac/MTX
153 p
Inj. Neutrof (días) 14 16 <0.001
Inj. Plaq (días) 16 19 0.03
Estancia
hospitalaria (días) 20 21 0.37
SOS (%) 11 4 0.02
MAT (%) 5 1 0.05
Mucositis (OMAS) 0.7 0.96 0.001
739 Tacrolimus/Sirolimus Vs. Tacrolimus/Methotrexate
for Graft-Vs.-Host Disease Prophylaxis. Cutler et al.
Tac/Sir
151
Tac/MTX
153 p
EICR II-IV (%) 28 34 0.17
EICR III-IV (%) 8 15 0.05
Sup. Libre EICR 67 62 0.38
La combinación de Tacrolimus puede ser una alternativa a Tacro-MTX:
• Similar supervivencia libre de EICR, SG, TRM y SLE
• Menor EICR aguda III-IV pero mayor EICR crónica
• Injerto más rápido y menor mucositis pero mayor daño endotelial (SOS y MAT)
739 Tacrolimus/Sirolimus Vs. Tacrolimus/Methotrexate
for Graft-Vs.-Host Disease Prophylaxis. Cutler et al.
Tac/Sir
151
Tac/MTX
153 p
TRM (%) 7 7 0.4
Recaída a 2 años (%) 27 30 0.81
Sup. Libre Enf. 2 años (%) 53 53 0.76
Sup. Global 2 años (%) 60 61 0.44
EICR crónico (%) 54 43 0.044
Nuevas vías de profilaxis de EICR:
Inhibición Señal Co-Estimuladora
Abatacept:
(CTLA4-Ig)
Abatacept, 10 mg/lg iv (-1, +5, +14, +28) y CsA-MTX
• 10 pacientes, 44 años (17-74). 6 HLA mismtach, 4 HLA 8/8 de DNE
• Acondicionamiento mieloablativo
Todos los pacientes recibieron la medicación del estudio, sin reacciones
infusionales significativas
Sin diferencias en injerto o reconstitución CD 4 vs. control histórico
El uso del fármaco se asoció a una inhibición de la proliferación de CD4
741 A First-in-Disease Trial of in Vivo Costimulation Blockade for Ac
GvHD Prevention: Abatacept + Standard GvHD Proph. Tiwari D et al
741 A First-in-Disease Trial of in Vivo Costimulation Blockade for Ac
GvHD Prevention: Abatacept + Standard GvHD Proph. Tiwari D et al
Nuevas vías de profilaxis de EICR:
Inhibición Histonas Deacitalasa
Choi S and Reddy P. 2011
45 pacientes (58 años). Alo-RIC familiar HLA idéntico
Tacrólimus (+180)+ MMF (+29)+Vorinostat (-10 hasta +100)
Control histórico (Tacrólimus-MMF): 42% II-IV EICR aguda grado II-IV
No toxicidad atribuible a vorinostat
Similar injerto hematopoyético (d+11) y perfil de quimerismo CD33 y
CD3
No diferencias en recidiva ni eventos infecciosos
740 Targeting Histone Deacetylases As a New Strategy
for Graft Versus Host Disease Prevention. Choi S
El grupo de estudio presentó:
Mayor acetilación de histona H3
Mayor acetilación STAT 3
Incremento en Tregs CD4+cd25+cd127-
Menor secrección de TNF-a e IL-6 ante estímulo con LPS
• Este primer estudio en humanos confirma los datos obtenidos en modelos
animales
• La adición de vorinostat a la profilaxis con tacrólimus/MMF podría reducir la
EICR aguda
740 Targeting Histone Deacetylases As a New Strategy
for Graft Versus Host Disease Prevention. Choi S
Infecciones en el trasplante: El Virus Herpes-6
Fallo de injerto
EICR
Fiebre
Rash
Encefaltis
....
125 pts(edad 42 años (1-69) monitorizados mediante RT-PCR para HHV-6
117 (95%) reactivaron HHV-6 a una mediana de +20 días (10-59)
Pico de viremia día +23 (12-62), duración viremia 10 días (1-60)
Carga viral mediana 7600 copias (100-160.000)
• Encefalitis por HHV-6: 2 pacientes (1.6%) (13000 y 118.000 copias).
• 4 pacientes VVH-6 en BAL, pero no criterios de pneumonitis.
• No asociación de la reactivación de HHV-6 (>10.000 o 25.000 copias) con
ninguno de los outcomes estudiados : Injerto, EICR, CMV, TRM, recidiva o
supervivencia global.
459. Frequent HHV-6 Viremia but low Incidence of
Encephalitis in double-unit CBT without ATG. Olson A
• La reactivación por HHV-6 es muy frecuente, pero la afectacion tisular es
poco habitual en estos pacientes.
• A diferencia de otros estudios con resultados contrarios, en esta población
no se utilizó ATG en el acondicionamiento
461. Prophylactic Foscarnet and Suppression of Pre-
Engraftment Immune Reaction in HHV-6.Asano-Mori et al. 308 pacientes Alo-SCU:
PCR para HHV-6 (N=280) y foscarnet (N=234) según decisión médica
• Encefalitis por HHV-6 (11%): Alt neurológica + detección HHV-6 en LCR.
• Pre-engraftment Imm React (EIR): Fiebre, rash, edema y aumento de peso
•La Encefalitis por HHV-6 se asocia tanto al desarrollo de EIR como a la
positivización de HHV-6 en plasma.
•El uso profiláctico de foscarnet podría resultar beneficioso
% DEL TOTAL DE
PACIENTES
ENCEFALITIS POR HHV-6
HR (IC 95%), P
EIR 43%
Mediana +22 días (11-49) 3.13(1.52-6.44) P=0.002
PCR HHV-6 (+) De un total de 280 pts
32%
>10.000 cop/ml
3.29 (1.79-9.30) P=0.024
Pfx Foscarnet 234 pacientes (75%) 0.27(0.09-0.77), P=0.015
193 ptes (Allo T-cell depleted (Campath 89%, ATG 6%) o SCU)
Pre-emptive rituximab siempre que EBV +
Inc Acum Reactivación a 2 años: 41%, mediana +120 días (IQR: 77-198 días)
Alta carga: 18%
PTLD: 10 casos, (4 cofirmados por biopsia)
• F. de Riesgo para reactivación:
Edad avanzada
ATG
No uso de Rituximab
Diagnóstico de LNH.
460. Pre-Transplant Rituximab Reuces EBV
Reactivation Following Allo-SCT. Burns et al
•El uso de Rituximab pre-trasplante se asocia a una menor incidencia de
reactivación por EBV.
333 pts con VOD (criterios de Baltimore), 80% alogénico. Edad
mediana 16 (0.1-70)
VOD severo: Asociado con fallo multiogánico.
Tratamiento: Defibrotide 6.25 mg/kg cada 6 horas durante >21 días.
Objetivos:
Remisión completa:Bb <2 mg/dl y resolución fallo multiórganico.
Supervivencia a 100 días
738. Prospective Study of Defibrotide in the Treatment of VOD
in HSCT. Richardson P et al
Remisión Completa Supervivencia 100 días
VOD 30% 50%
VOD severo 26% 45%
Remisión Completa Supervivencia 100 días
Defibrotide 29% 49%
Control Hist 9% 25%
738. Prospective Study of Defibrotide in the Treatment of VOD
in HSCT. Richardson P et al
ESTUDIO COMPARATIVO CON CONTROL HISTÓRICO
Mejores Resultados:
La edad inferior a 16 años
Inicio precoz del tratamiento precoz (< 2 días)
• El uso de defibrotide en pacientes con VOD mejora los resultados (en
comparación con controles históricos)
• El inicio de tratamiento precoz se asocia a mejores resultados
P=0.0019 P=0.0016