aspectosfisiopatologicos

7/25/2019 AspectosFisiopatologicos

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Resumen

Durante los ltimos 20 aos, grandes estudios de la labilidad de la va area en asma se handesarrollado, para entender mejor los diferentes mediadores y las clulas involucradas en la patogeniade esta condicin crnica. La composicin del cuadro es que es una compleja enfermedad, queafecta a sujetos diferentes y en tiempos distintos. En nios, la inflamacin crnica puede ser responsablede cambios irreversibles de la funcin y estructura de la va area, que puede agravar ms tarde laexpresin clnica de la enfermedad.

Palabras Claves: Asma, etiopatogenia, fisiopatologa, inflamacin.

Ramiro Gonzlez, M. Anglica PrezDepartamento de Pediatra. Universidad de Chile Sede SurHospital Exequiel Gonzlez Corts

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl4 9

Correspondencia: Ramiro Gonzlez. Pediatra Broncopulmonar. Departamentode Pediatra. Universidad de Chile Sede Sur. Hospital Exequiel GonzlezCorts E-mail: [email protected]

NEUMOLOGIA PEDIATRICAISSN 0718-3321

Aspectos fisiopatolgicos

ORGENES Y EVOLUCIN

Por dcadas el asma haba sido mirada como una clsica

reaccin de hipersensibilidad de tipo I de Gell y Coombs,

mediada por IgE con liberacin de mediadores celulares que

conducan a la broncoconstriccin intermitente que la

caracteriza. Estos mecanismos son importantes, pero no

explican muchos hechos biolgicos descritos en la enfermedad.

El asma es una compleja entidad caracterizada fisiolgicamente

por una obstruccin variable al flujo areo y patolgicamente

por mltiples anormalidades de la va area, en su epitelio,

lmina propia y submucosa. Los sntomas clnicos de sibilancias,

disnea y expectoracin, reflejan estas anomalas y no pueden

explicarse slo por una alteracin en la reactividad del msculoliso bronquial. Cualquier explicacin fisiopatolgica del asma

debe darse en el contexto que es una enfermedad heredable,

con mltiples fenotipos, que en largo plazo conduce a prdida

de funcin pulmonar, fuertemente asociada a atopia y

actualmente con una prevalencia en aumento.

La inflamacin y remodelacin de la va area son dos

caractersticas del asma que se han estudiado profundamente

en los ltimos 20 aos; el reconocimiento de que la inflamacin

es el hecho clave en el asma, producida por una compleja

interaccin entre clulas inflamatorias y clulas residentes de

la va area, ha llevado a formular hiptesis sobre cul o

cules de stas clulas puedan dirigir este proceso. As

mastocitos, eosinfilos, clulas epiteliales y linfocitos CD4

han sido propuestos cmo las clulas que conducen el procesoinflamatorio. Existe un creciente consenso sobre la teora de

la evolucin del asma, que propone que individuos susceptibles

genticamente y que estn expuestos tempranamente en la

vida a un medio ambiente especfi co, desarrol lan un tipopeculiar de inflamacin linfoctica de la va area que resultaen asma. As, si el feto es programado por la madre en lavida intrauterina y tiene una ausencia relativa de infeccioneso exposicin limitada a los organismos microbianos en laniez, se puede crear un ambiente biolgico por el que seestimule a las clulas de T inmaduras del recin nacido paradiferenciarse hacia un subtipo Th2. Existen evidencias recientesde que las infecciones virales que ocurren el primer trimestrede la vida, pueden tener el mismo efecto (Figura 1).

La secrecin de las citoquinas Th2tales como IL-4, IL-5,e IL-13 en la va area pueden promover la inflamacineosinoflica y por mastocitos y tambin los cambios estructuralestpicos del fenotipo asma. La inflamacin crnica de la vaarea originada de esta manera, puede exacerbarse por losepisodios de inflamacin aguda, causados por exposicionesvirales o alergenos, que se potencian entre s, generandociclos de inflamacin adicionales, que contribuyen a producirremodelacin y a reactividad anormal de la va area. Esta

Figura 1.- Orgenes y evolucin del asma segn S. Holgate

Inflamacin aguda Mediadores

Sntomas

Remodelacintisular

AlergenosVirus

PolucinDieta

Citoquinas

Citoquinas

Citoquinas

Inflamacincrnica

Genes desuceptibilidad

Desviacininmunea Th2

Ambiente en infanciaAlergenos (+)

Infecciones (-)

Polucin ()

Factores decrecimiento

Riesgo deenfermedad

Induccin a laenfermedad

Consolidacinde la enfermedad

Progresinde la enfermedad


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Aspectos fisiopatolgicos 5 0

teora del origen y de la evolucin del asma tiene basesepidemiolgicas y experimentales. Se han hecho estudiosdetallados de clulas y de mediadores individuales, en modelos

de asma alrgica en ratas y en estudios clnicos en pacientesasmticos incluyendo anlisis de las secreciones y del tejidode la va area por medio de biopsias. Estos estudios hanvalidado en gran parte la hiptes is que la clula CD4 es laorquestadora de la inflamacin de la va area en asma y quelos eosinfilos, mastocitos, basfilos y los linfocitos B sonclulas efectoras importantes; sin embargo, estos estudiostambin demuestran que los acontecimientos inflamatoriosen la va area son dinmicos y que las clulas tales comoclulas epiteliales de la va area, las del msculo liso delcartlago y fibroblastos, previamente consideradas solo comoclulas blanco, cuando son estimuladas, responden conliberacin de mediadores y tienen su rol propio en la cascadainflamatoria.

BASES CELULARES Y DE MEDIADORES

Descripcin de mecanismos inmunes en asma

La investigacin en los ltimos 10 aos ha demostrado quela respuesta inmune de la va area en el asma esprobablemente la responsable de las manifestaciones clnicasde la enfermedad. La inflamacin alrgica de la va areacomienza con la presentacin y el procesamiento de losalergenos inhalados (aeroalergenos) por las clulaspresentadoras de antgeno tales como clulas dendrticas ymacrfagos. El contexto en el cual el antgeno es procesadoy presentado a las clulas de T, influye de modo determinanteen la naturaleza de la inflamacin posterior. Dependiendo delas citoquinas que actan en las clulas T precursoras y eltiempo de presentacin del antgeno, se diferencian enefectoras, que pueden ser Th1o Th 2. Las fuentes de estascitoquinas, que afectan la diferenciacin de la clula de T, demodo tan crtico son muchas, incluyendo las propias clulasT, las clulas presentadoras de antgeno (especialmente lasdendrticas), las clulas epiteliales de la va area, eosinfilos,mastocitos, macrfagos, y quizs clulas del msculo liso yfibroblastos . Los tipos de citoquinas liberadas durante lapresentacin del antgeno, y as el tipo de clula de T efectoras,se pueden determinar en parte por infecciones concomitantesy la naturaleza de los alergenos, con las implicancias para elasma. Los patrones de la secrecin de citoquinas de las clulasTh1y Th 2son enteramente distintos. Solamente el patrntipo Th2 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13) se asociaa asma, las citoquinas tipo THI (IFN , el factor de necrosistumoral alfa (TNF ), linfotoxina y la IL-2) contrarrestan las

citoquinas tipo 2 y atenan la inflamacin alrgica.

La investigacin para establecer el mecanismo por el cualla hiperreactividad de la va area y otras caractersticasfenotpicas del asma son mediadas por los linfocitos Th2 esten curso. Una posibilidad es que las citoquinas Th2, talescomo IL-4 e IL-5 acten indirectamente a travs de las clulasefectoras, tales como clulas B, mastocitos y eosinfilos. Eneste panorama la clula de B, los mastocitos y los eosinfilos

juegan un rol importante en la expresin de la enfermedad.

Otra posibilidad es que los productos de las citoquinas de las

clulas Th2, tales como IL-13 e IL-4, acten directamente

para intervenir parcialmente o totalmente en el fenotipo delasma. En este panorama, las clulas B, los mastocitos y

eosinfilos pueden tener un rol que aumenten o intervengan

en las caractersticas del asma encontradas en algunos

individuos, pero pueden ser no indispensables para la

expresin de la enfermedad.

MECANISMOS INMUNES

Clulas dendrticas, presentacin del antgeno, clulas Ty citoquinas

Aunque muchas clulas (incluyendo las clulas epitel iales y

los macrfagos) pueden presentar antgenos, las clulas

dendrticas son las clulas presentadoras de antgeno ms

importante y las ms potentes en iniciar y la inflamacin. Lasclulas dendrticas o clulas de Langerhans se encuentran en

y debajo del epitelio, idealmente situadas para recibir, procesar

y presentar el antgeno. Estas clulas tienen un perodo de

vida cor to (


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Gonzlez R, et al.5 1

Otras clulas T como la gama-delta y las CD8 puedentener importantes roles regulatorios de la inflamacin, lo cualconfirma la existencia de mltiples caminos que conducen al

fenotipo del asma.

Rol del epitelio de la va area

Las clulas epiteliales de la va area tienen funciones que vanms all de las de barrera proteccin, secrecin del moco ydel clearancemucociliar, necesarias para la defensa del husped.Otras funciones defensivas del husped incluyen la modulacinde respuestas inmunes locales y la limitacin de procesosinflamatorios por degradacin o inhibicin de mediadoresproinflamatorios y protenas. El epitelio puede responder auna gama de estmulos proinflamatorios produciendomediadores biolgicamente activos que tambin puedeninfluir en la inflamacin de la va area. Estos mediadoresincluyen citoquinas y quemoquinas que actan en el transporte

y activacin de las clulas inflamatorias, as como de losmediadores lipdicos y pptidos (incluyendo metabolitos delcido aracquidonico), endotelina-1, xido ntrico y especiesoxgeno reactivas. As, con una comprensin mejorada de labiologa de las clulas epiteliales de la va area en sanos yenfermos, el concepto clsico del epitelio como barrera fsicaentre el husped y el ambiente ha sido sustituido por unconcepto ms complejo, en el cual las clulas epitelialestambin actan como moduladores centrales de la respuestainflamatoria. Los mediadores inflamatorios, generados por elepitelio de la va area tienen consecuencias mltiples,incluyendo el reclutamiento de leucocitos circulantes, regulacindel tono, de las secreciones y promocin de la actividadantimicrobiana y antiviral.

Los mecanismos responsables de la activacin de la clulaepitelial no estn bien entendidos; pero un nmero deestmulos incluyendo los agentes contaminantes del aire, losvi rus respiratorios, los aeroalergenos, los productosbacterianos, los eosinfilos y neutrofilos, y las citoquinas Th2pueden activar las clulas epiteliales directamente oindirectamente. Las clulas epiteliales de la va area y delintestino tambin expresan un canal del cloro (Gob-5) quees esencial para la hipersecrecin del mucus y el hiperrespuestade la va area. Interesantemente, la expresin del factor detranscripcin STAT6 en las clulas clara habilita la induccinIL-13-dependiente de hiperrespuesta de la va area y demetaplasia de las clulas mucosas. Adems, las clulas clara,secretan su protena (CCSP), una de las protenas msabundantes de la va area y un inhibidor potente de lainflamacin alrgica. Estos resultados indican que las clulasepiteliales de la va area subespecializadas desempean roles

distintos en controlar los aspectos importantes del fenotipodel asma. Otras respuestas potencialmente protectoras delepitelio incluyen la secrecin de IL-10 y del factor beta decrecimiento (TGF), citoquinas que inhiben muchas respuestasinflamatorias.

Clulas B, Mastocitos, Basfilos e IgE

La reaccin de hipersensibilidad de tipo I se considera una

causa importante de las exacerbaciones agudas del asma ypuede contribuir a la inflamacin crnica de la va area. Enestas reacciones, un antgeno unido a la IgE (y quizs otrasclases del anticuerpo) rodea a los receptores de alta afinidaden los mastocitos o basfilos. Esta unin cruzada activa a lasclulas para elaborar una variedad de productos, incluyendola histamina, triptasa, quimasa, leucotrienos, factor activadorde plaquetas y varias citoquinas (IL-4, IL-5, TNF) quealternadamente promueven la hiperrespuesta de la va area,la hiperproduccin de mucus, la activacin de fibroblastos yla degradacin de neuropptidos. La activacin mediada porIgE de mastocitos y basofilos y la presentacin IgE facilitadadel antgeno a las clulas T se consideran los mecanismosimportantes de la fase temprana y de las respuestas de latarde-fase tarda al alergeno inhalado.

Eosinfilos

Los eosinfilos secretan gran cantidad de mediadoresinflamatorios incluyendo, protenas, enzimas proteolticas,mediadores lipdicos, metabolitos y citoquinas. Estosmediadores son capaces (directa o indirectamente) de causarbroncoespasmo, hiperreactividad de la va area y lahipersecrecin de mucus. Los eosinfilos han sido consideradospreviamente cmo la clula efectora ms importante en elasma, ya que su nmero aumenta dramticamente en lasvas areas de los pacientes asmticos, 4 a 24 horas posteriora la exposicin de alergnos en aerosol y coincide con eldesarrollo de la fase tarda de la respuesta asmtica. Ensegundo lugar, el nmero de eosinfilos tambin aumentaen las secreciones de la va area durante las exacerbacionesdel asma inducidas por el retiro de los corticoesteroides y enlas secreciones y en la pared de la va area en casos fatalesde asma. En tercer lugar, hay una relacin entre la eosinofilia

de la va area y la severidad del asma. Finalmente, los efectosbeneficiosos de los corticoesteroides en asma se presumese debe a los efectos eosinofilopnicos de estas drogas.Aunque los productos secretados por los eosinfilos talescomo la protena bsica mayor, la protena catinica deleosinfilo, y peroxidasa pueden inducir hiperrespuesta de lava area bajo algunas condic iones; numerosos estudiosdemuestran que los eosinfilos tienen poca o nada contribucinde hiperrespuesta de la va area o a la metaplasia de lasclulas epiteliales. As, los datos actuales de modelosexperimentales indicaran que los eosinfilos pueden potenciarel asma, pero no se requeriran para la expresin de laenfermedad.

NeutrfilosEl papel de los neutrfilos en la inflamacin de la va areaen asma ha sido clarificado por estudios recientes. El nmerode los neutrfilos esta aumentado en las secreciones y biopsiastanto en el asma aguda cmo en el asma crnica. La elastasade los neutrofilos, la catepsina G, y la proteinasa 3 sonsecretados por neutrofilos y son mediadores importantes delas clulas epiteliales y de la degranulacin submucosa. As,


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los neutrfilos pueden potenciar el asma, particularmenteexacerbaciones agudas, induciendo la hipersecrecin yposiblemente aumentando permeabilidad broncovascular. Laacumulacin anormal de neutrofilos en las vas areas duranteexacerbaciones agudas puede ser mediada por la secrecinde IL-8 de las clulas epiteliales de la va area activadas porla exposicin del virus o del antgeno. Las molculas deadhesin como el VCAM-1, ICAM-1 y ciertas integrinas sonfundamentales en el trfico de leucocitos hacia la va area.

Macrfagos

Los macrfagos pueden estar implicados en la induccin yen la fase efectora de la respuesta inmune en asma. En la fasede la induccin, los macrfagos podran funcionar de variasmaneras, incluyendo el procesamiento, la presentacin deantgenos y la secrecin de hormonas immunoestimula-torias.En la fase efectora, los macrfagos podran funcionar como

las clulas citotxicas y como las clulas efectoras capaces desecretar una gran cantidad de mediadores proinflamatoriosincluyendo citoquinas, metabolitos del cido araquidonico yproteasas. Los macrfagos alveolares de pacientes asmticosson activados fenotpica y funcionalmente, pero lasconsecuencias de esto para la inflamacin aguda y crnica dela va area en el asma no estn totalmente aclaradas. Laevidencia de la importancia de los macrfagos activados enla va area es indirecta y viene de los estudios que handemostrado que los efectos beneficiosos de corticoesteroidespueden ser mediados por la regulacin de ellos. Losmacrfagos de sujetos asmticos pueden ser estimulados poralergenos especficos para aumentar la proliferacin de las

clulas T y para aumentar la secrecin de IL-5 por las clulasperifricas de la sangre CD4. Esto es lo opuesto a lo queocurre en condiciones normales. As, las hiptesis proponenque existira una a falla en la regulacin de la clula T mediadapor macrfagos y sera un factor importante en la proliferacinde la clula T y en la activacin del asma. El papel exacto delmacrfago en la disregulacin inmune del asma an no seconoce.

MUSCULO LISO E HIPERREACTIVIDAD

Las medidas de la tensin isomtrica en tejido del msculoliso de la va area de pacientes asmticos no han demostradoevidencia de aumento de la fuerza, sino que las pocas medidasisotnicas que se han hecho han demostrado acortamientoaumentado de esos tejidos. Tales aumentos en el acortamientoisotnico podran resultar de alteraciones en el aparato

contrctil o matriz extracelular. Los cambios en geometra dela va area como la hiperplasia e hipertrofia del msculo lisoy el edema de la mucosa pueden producir un aumento mayorde su resistencia frente a un mismo acortamiento. Los estudiosde las clulas del msculo liso de la va area en cultivos hanidentificado varios mitgenos potenciales. Las clulas cultivadasdel msculo liso de la va area del fenotipo secretor-proliferativo secretan citoquinas, incluyendo GM-CSF, yexpresan molculas de adhesin tales como ICAM-1 y

VCAM-1. Estos efectos, pueden contribuir a l a persistenciade la inflamacin crnica en asma. La relajacin del msculoliso bronquial en el asma frente a los B2 adrenrgicos esta

disminuida por efecto del aumento en la expresin de laprotena G, inducido por las citoquinas.

Mecanismos de la hipersecrecin del mucus

La hipersecrecin del mucus en asma representa los efectoscombinados de la hipersecrecin de las glicoprotenas de lasclulas epiteliales de la va area y de las clulas submucosa,de la prdida excesiva de protenas del plasma hacia lavasculatura bronquial , acumulacin de productos de la lisisde la clula (ej:DNA y actina) y clearance mucociliar anormal.Se han medido las concentraciones aumentadas de lasprotenas del plasma en secreciones de la va area depacientes con asma. El clearance mucociliar est anormalmentereducido en los pacientes asmticos y la causa es multifactorial,

esto exacerba las consecuencias de la hipersecrecin delmucus.

Nervios y mediadores neurognicos

Los pulmones estn altamente inervados y mediadores, hayevidencia que hay puntos de interaccin importantes entremecanismos neurales e inmunolgicos de inflamacin y asmediadores peptidrgicos, colinrgicos, adrenrgicos y otrosneurognicos y sus receptores pueden contribuir a modularel tono e incluso la inflamacin de la va area. En las vasareas, la inflamacin neurognica produce en respuestas ala liberacin de taquininas que actan en receptores especficosdel sistema no-adrenrgico no-colinrgico (NANC). Losefectos excitatorios de NANC (eNANC) son mediados porla liberacin de taquininas tales como neurokinina A y sustanciaP que actan en los receptores NK1 y NK2. En general, losreceptores NK1 median en la secrecin de las glndulasmucosas, la extravasacin del plasma, la vasodilatacin, y laadherencia del leucocito, mientras que los receptores NK2median la contraccin del msculo liso de la va area. Losefectos inhibitorios de NANC (iNANC) son mediadosprincipalmente por el Pptido Vasoactivo Intestinal y el xidontrico. La evidencia para la participacin del sistema de NANCen el asma, viene de los estudios que demuestran que lospacientes asmticos desarrollan broncoconstriccin despusde inhalar neuroquinina A o la sustancia P. Estas taquininasson degradadas por la endopeptidasa neutral (NEP), que esactiva en el epitelio de la va area. Un desbalance entre laactividad de la taquinina y la actividad del NEP se ha postuladocomo mecanismo fisiopatolgico del asma. La infeccin porVirus Sincicial respiratorio altera drsticamente el desarrollodel sistema NANC, favoreciendo la expresin de sus funcionesexitatorias.

REMODELACION DE LA VA AREA

La remodelacin de la va area es un trmino que describe



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cambios estructurales en la va area (Tabla 1). Estos cambiosincluyen la metaplasia de clulas epiteliales, el depsito decolgeno en el espacio subepitelial, la hiperplasia del msculo

liso de la va area y la proliferacin de glndulas submucosas.El resultado neto de estos cambios es engrosamiento de lapared de la va area, e implica vas areas mayor y perifrica.El engrosamiento de la va area es evidente en estudiosanatomopatolgicos y en estudios radiogrficos (Figura 2).

Una amplia gama de mediadores y factores del crecimientohan estado implicados en la patognesis de la remodelacinde la va area en el asma. Particularmente las citoquinascomo IL-4, IL-5, IL-9, IL-11, o IL-13 seran responsables demuchos de los cambios patolgicos tpicos del asma. El patrndel cambio patolgico vara con cada citoquina. Los cambiosen las clulas mucosas del epitelio son prominentes con lasobre expresin de IL-4, 5, 9 y 13; mientras que el depsitode colgeno y la hipertrofia de la musculatura se deberan aIL-11 y 13. Adems, entre las citoquinas TH2 la IL-13 es la

ms potente y pleotrpica en causar el fenotipo asmtico.Se han hecho progresos significativos en la determinacin delmecanismo de la hiperplasia de las clulas mucosas epiteliales;segn lo observado IL-9 e IL-13 han emergido como factoresimportantes y estas molculas se han demostrado queinteractan con el receptor del factor de crecimientoepidrmico (EGFR) para mediar sus efectos.

La remodelacin en el asma, puede tener por lo menostres consecuencias distintas. Primero, un engrosamientomoderado de la pared bronquial, que tienen poco efecto enla resistencia basal de la va area, puede afectar profundamenteel estrechamiento la va area causado por el acortamientodel msculo liso y contribuir a la hiperrespuesta bronquial.En segundo lugar, por este mecanismo se puede explicar laocurrencia de obstruccin bronquial persistente e

incompletamente reversible en un subgrupo de pacientesasmticos. Tercero, la vascularidad aumentada de la paredde la va area, junto con la hiperplasia de las clulas mucosasepiteliales y la hipertrofia de las clulas submucosa puedenamplificar la secrecin del mucus y la salida de la protena delplasma responsable de la formacin de tapones mucus queobstruyen comnmente los bronquios en las exacerbacionesseveras del asma.

Los efectos del tratamiento del asma en la va arearemodelada son en gran parte desconocidos porque losresultados de la remodelacin son difciles de medir. La biopsiaestudia solamente cambios en las vas areas grandes y eslimitada por ser invasiva. Hay un inters creciente en lastcnicas radiogrficas para medir calibre de la va area. ElHelium 3 hiperpolarizado es un agente gaseoso de contrasteque proporciona una nueva tcnica para la proyeccin deimagen en resonancia magntica en asma. Los estudiospreliminares han demostrado que este mtodo puede detectarbroncoconstriccin inducida por metacolina, y puede ser tilpara determinar los efectos del tratamiento en elestrechamiento de la va area secundaria a la remodelacin

Tabla 1.- Mediadores de los cambios estructuralesde la va area en el asma

EGF: Epidermal growth factor; EGFR: Epidermal growth factor receptor;HB-EGF: Heparin-binding epidermal growth factor; IGF: Insulin-like growthfactor; PDGF: Platelet-derived growth factor; VEGF: Vascular endothelial

growth factor.

Metaplasia e EGFR ligands (EGF, HB-EGF,

hiperplas ia de las amphiregul in, TGF), IL-4,clulas mucosas IL-5, IL-9, IL-13

Angiognesis bFGF, VEGF, TNF, EGF

Hipertrofia e EGF, tryptase, lysophosphatidichiperplasia del acid, endothelin-1,msculo liso bronquial leukotriene D4 , histamine,

5-hydroxytryptamine,thrombin, IL-1, IL-11

Fibrosis subepitel ial TGF1, TGF2, bFGF, PDGF,endothelin-1, IGF-1, IL-4,IL-11, IL-13, GM-CSF

Gonzlez R, et al.

Msculo

Figura 2.- Va area remodelada

Clulascaliciforme

Glndulasubmucosa

Epitelio

Cartlago

Vaso sanguineo

Fibrosissubepitelial


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aspectosfisiopatologicos

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