articulo-2--n9 (nuevo)

monográfico: varicocele e infertilidad masculina

Arch. Esp. Urol., 57, 9 (883-904), 2004

FISIOPATOLOGIA DEL TESTICULO INFERTIL. ETIOPATOGENIA DEL VARICOCELE.

Manuel Nistal1,2, Pilar González-Peramato3, Alvaro Serrano4 y Javier Regadera2.

Departamento de Anatomía Patológica1. Hospital Universitario La Paz. Madrid.Departamento de Morfología de Facultad de Medicina2. Universidad Autónoma de Madrid.Servicio de Anatomía Patológica3. Hospital Universitario de Guadalajara. Universidad de Alcalá.Servicio de Urología4. Hospital Universitario de Guadalajara. España.

Resumen.- OBJETIVOS: Revisión de las teorías actua-les sobre la etiología del varicocele y de los mecanis-mos patogénicos que conducen a la alteración progre-siva de la espermatogénesis, en relación con la subfer-tilidad o la infertilidad que pueden presentar estospacientes. Valoración de los conocimientos anatómicosactuales del drenaje venoso normal del testículo y delas variaciones que puedan condicionar recidiva o fra-caso del tratamiento del varicocele. Sistematización delas lesiones anatomopatológicas testiculares en lospacientes con varicoceles. Establecimiento de aquellosfactores que puedan tener un significado pronósticoacerca de la fertilidad postratamiento.

Manuel Nistal Martín de SerranoDepartamento de Morfología. Facultad de Medicina Universidad Autónoma de MadridC/ Arzobispo Morcillo nº 228029 Madrid (España)C

orre

spon

denc

ia

METODOS: Se ha realizado una búsqueda sistemáticaen la base de datos Medline de cada una de las teo-rías etiológicas y patogénicas propuestas sobre el vari-cocele humano. La evaluación de las lesiones anato-mopatológicas testiculares de pacientes con varicoceleprocede del estudio de biopsias testiculares efectuadasen el Hospital La Paz de Madrid durante los últimos 30años.RESULTADOS: En relación con las teorías anatómicasdel varicocele, se consideran como posibles factoresetiológicos, entre otros, la ausencia congénita o incom-petencia valvular de la vena espermática interna, ladificultad del drenaje venoso, el aumento de la presiónhidrostática en la vena espermática interna, la altera-ción del mecanismo de la bomba fasciomuscular y lacompresión del sistema venoso de drenaje.En relación con las posibles teorías patogénicas delvaricocele, se valoran la alteración de la termorregula-ción testicular, la hipoxia, los efectos tóxicos de losmetabolitos renales y adrenales, determinadas altera-ciones endocrinas, la obstrucción de la vía espermáti-ca, las alteraciones del flujo sanguíneo y de la vascu-larización del epidídimo, el estrés oxidativo, las gona-dotoxinas, la apoptosis y por último, el efecto del vari-cocele en el testículo contralateral.CONCLUSIONES: Los datos disponibles apoyan laidea de que la etiopatogenia del varicocele es multi-factorial. Siguen estando vigentes muchos de los facto-res etiopatogénicos clásicos relacionados con la ana-tomía, embriología, obstrucción, hipertermia, a los quese han añadido otros factores relacionados con lasespecies reactivas de oxígenos (ROS) y apoptosis. Sin

884

embargo, aún permanecen sin dilucidar completamen-te numerosos aspectos acerca de la patogenia y lafisiopatología del varicocele. De hecho, ninguno deestos datos, por sí sólo, puede explicar claramente elvariable efecto que tiene el varicocele sobre la esper-matogénesis y la fertilidad del varón. Por ello, es nece-sario establecer los criterios histológicos de probadosignificado pronóstico que permitan detectar la posibleprogresión de las lesiones testiculares después del tra-tamiento.

Palabras clave: Varicocele. Testículo. Infertilidadmasculina. Vascularización testicular.

Keywords: Varicocele. Testicle. Male infertility.Testicular vascularization.

INTRODUCCIÓN

El varicocele es una de las causas de infertili-dad masculina susceptible de tratamiento y su inciden-cia en los varones infértiles varía entre el 19 y el 41%(1), estando implicada esta entidad en el 69-81% delos varones que tienen esterilidad secundaria (2-4);todo ello sugiere que el varicocele es una enfermedadprogresiva que produce un descenso paulatino de lafertilidad. En la actualidad, aún permanecen descono-cidos los mecanismos patogénicos del efecto deletéreoque el varicocele produce sobre la espermatogénesis.En el presente trabajo se recuerda brevemente losconocimientos del drenaje venoso normal del testículoy de sus frecuentes variaciones anatómicas, con el finde precisar aquellas situaciones que pueden condicio-nar un fracaso terapéutico o una recidiva. Asimismo,se revisan los conocimientos actuales acerca de la etio-logía del varicocele y de las diferentes hipótesis etio-patogénicas. También se sistematizan las lesiones ana-tomopatológicas observadas en las biopsias testicula-res y, por último, se evalúan los factores pronósticosdel varicocele en relación al grado de subfertilidad.

VASCULARIZACIÓN ARTERIAL Y VENOSA NORMALDEL TESTÍCULO

a.) Arterias y capilares testicularesEl testículo está irrigado por la arteria testicu-

lar que se origina habitualmente de la aorta abdomi-

Summary.- OBJECTIVES: To review current theoriesabout etiology of varicocele and pathogenic mechanismsleading to a progressive disorder of spermatogenesis inrelation to the subfertility or infertility these patients maypresent with. To evaluate i ts current anatomicalknowledge of the normal venous drain of the testicleand its variations that may condition relapse or failureof the treatment of varicocele. To systematically reviewpathologic testicular lesions in patients with varicocele.To establish factors that may have prognostic significaceon post-treatment fertility.METHODS: We performed a systematic search in theMedline database for each of the proposed etiologicaland pathogenic theories on human varicocele. Theevaluation of pathologic testicular lesions in patientswith varicocele was obtained from the study of testicularbiopsies performed at the Hospital La Paz in Madridover the last 30 years.RESULTS: Regarding the anatomical theories of varicocele,congenital absence or incompetence of the internalspermatic vein valves, difficult venous drain, augmentedhydrostatic pressure of the internal spermatic vein, disorderof the fascial-muscular pump mechanism, and compressionof the venous drainage system are considered, amongothers, potential etiological factors.Regarding possible pathogenic theories of varicocele,we evaluate disorders of testicular thermoregulation,hypoxia, toxic effect of renal and adrenal metabolites,certain endocrine disorders, obstruction of the spermatictract, disorders of blood flow and epididymal vasculature,oxidative stress, gonadotoxins, apoptosis, and lastly theeffect of varicocele on the contralateral testicle.CONCLUSIONS: Available data support the idea thatetiopathogenesis of varicocele is multifactorial. Many

M. Nistal, P. González-Peramato, A. Serrano y cols.

classic etiopathogenic factors related to anatomy,embryology, obstruction, and hyperthermia still prevailin addition to new factors related to oxygen reactivespecies and apoptosis. However, many pathogenicand physiopathologic aspects of varicocele need to beelucidated yet. As a matter of fact, neither of these dataalone may clearly explain the variable effect varicocelehas on spermatogenesis and male fertility. So, it isnecessary to establish histological criteria with provedprognostic significance that allow us to detect possibleprogression of testicular lesions after treatment.

885

nal, aunque en algunos casos puede emerger de lassiguientes arterias: renal, frénica inferior, suprarrenal,lumbares o del grupo medio de las arterias mesonéfri-cas laterales (5,6). En el cordón espermático, la arte-ria testicular da lugar a dos ramas de contorno fle-xuoso que quedan rodeadas por el plexo pampinifor-me (7), lo que determina que la presión arterial en elparénquima testicular sea extraordinariamente baja.Esta peculiar disposición puede explicar, en parte, losintercambios contracorriente entre sangre arterial yvenosa de gases respiratorios, calor, sustancias vaso-activas, testosterona, etc.Al llegar al testículo, las arterias testiculares penetranoblicuamente la albugínea a nivel del polo inferior, sesitúan en la túnica vasculosa subalbugínea y se dirigenpor el borde libre del testículo hacia el polo superior,dando lugar a múltiples arterias que se sitúan en losseptos interlobulillares. Estas arterias se dirigen haciala rete testis -denominadas arterias centrípetas- y en surecorrido emiten ramas que cambian bruscamente dedirección, originando las denominadas arterias centrí-fugas; ambos tipos de arterias intratesticulares centrí-petas y centrífugas, después de la pubertad, presentanun alto grado de espiralización (8,9). De las arteriascentrípetas y centrífugas surgen arteriolas terminales,que dan lugar a capilares que se ramifican alrededoro en el interior de los acúmulos de células de Leydig -denominados capilares intersticiales- y luego se conti-núan con segmentos capilares que rodean parcial-mente a la túnica propia de los tubos seminíferos -

denominados capilares peritubulares- (10-13). Loscapilares testiculares son de tipo continuo, tienen unagruesa lámina basal y una capa incompleta de perici-tos (14); sin embargo, los capilares peritubulares sonparcialmente fenestrados (15). Las células endotelialesde los capilares testiculares tienen escasas vesículas depinocitosis y uniones intercelulares de tipo fascia adhe-rente, semejantes a las de los capilares cerebrales; asímismo, los endotelios de los capilares sanguíneos tes-ticulares expresan intensamente los marcadores inmu-nohistoquímicos CD31, CD34 y Factor VIII de la coa-gulación (16)

b). Drenaje venoso testicularLos capilares testiculares se continúan por

vénulas y venas que siguen los tabiques interlobulilla-res. La mayor parte de la porción central del parén-quima testicular drena a venas centrípetas, quesiguiendo los tabiques interlobulillares llegan almediastino testicular -que está escasamente irrigado-;sin embargo, el tercio externo del parénquima drenapor las denominadas venas centrífugas que se dirigenhacia la albugínea (12,13). Existen varias comunica-ciones arteriovenosas entre el sistema arterial y elvenoso testicular que se establecen entre ramas de lasarterias centrípetas y venas subalbugíneas, y entreramas de arterias centrífugas y venas centrípetas. Lasvenas centrípetas y centrífugas cuando salen del testí-culo se anastomosan para formar el plexo pampinifor-me (Figura 1).

FIGURA 1. Imagen panorámica del testículo y del epi-dídimo en la que se aprecian los vasos del cordónespermático y los vasos parenquimatosos testicularesque confluyen en el mediastino testicular.

FIGURA 2. Imagen macromicroscópica del testículo enla que destaca el plexo venoso subalbugíneo.


886

El retorno venoso procedente del testículo ydel epidídimo drena al plexo pampiniforme. Las venascentrípetas testiculares a nivel del mediastino se unenen dos grupos de venas centrales: uno drena la parteanterior del parénquima y otro la posterior. Fuera deltestículo, las venas ascienden directamente para for-mar el plexo pampiniforme intermedio. No obstante,las venas testiculares centrífugas drenan a un plexo

subalbugíneo y a nivel del hilio se anastomosan conlas venas centrales (Figura 2). Una de estas venascolectoras -la vena marginal del testículo o vena testi-cular polar caudal- se inicia en el polo caudal del tes-tículo, asciende bajo la albugínea próxima al bordeepididimario. Una vez que ingresa en el plexo pampi-niforme se continúa con un grueso tronco venosogeneralmente, situado en la parte posterior del plexo(Figura 3).

En el epidídimo, gran parte del drenaje seefectúa por la denominada vena marginal del epidídi-mo, que discurre por el borde posterior del epidídimoy recibe numerosas vénulas epididimarias. El extremocefálico de esta vena se abre al plexo pampiniformeanterior y se continúa con un grueso tronco conocidocomo vena epididimaria; mientras que, el extremocaudal se une a una rama de la vena testicular polarcaudal para dar origen a la vena espermática exter-na. El epidídimo drena además por el plexo capitalque forma la parte mas anterior del plexo pampinifor-me anterior y que mas cranealmente se unirá a la venaepididimaria, por las venas arciformes epididimarias,que discurren irregularmente paralelas a la vena mar-ginal del epidídimo, y a nivel de la cola del epidídimopor la vena del conducto deferente.

En el cordón espermático se distinguen tresplexos venosos principales: plexo espermático, plexodeferencial y plexo cremastérico.

El plexo espermático está constituido por eldrenaje de las venas del testículo y epidídimo y pre-

FIGURA 3. Esquema del drenaje venoso del testículo ydel epidídimo. 1: Plexo pampiniforme posterior. 2:Plexo pampiniforme intermedio. 3: Plexo pampinifor-me anterior. 4: Vena marginal del epidídimo. 5: Venamarginal del testículo. 6: Plexo capital. 7: Colector dela vena caudal. 8: Vena deferencial. 9: Vena cremas-térica o espermática externa. 10: Vena testicular oespermática interna.

1

2

3

4

5

6

10

7

8

9

➞

➞

➞

➞

➞

➞

➞

➞

➞

➞

FIGURA 4. Sección transversal del cordón espermáti-co en el que se evidencias los tres compartimentos:espermático, rodeando a la arteria testicular, deferen-cial, alrededor del conducto deferente y cremastérico,asociado al músculo cremaster.


887

senta dos gruesos troncos: la vena epididimaria, ensituación anterolateral, y la vena testicular o espermá-tica interna, prolongación de las venas que emergendel testículo en situación mas posterior. Además, trasuna disección cuidadosa, se pueden individualizarcuatro plexos: el plexo capital, el plexo pampiniformeanterior, plexo pampiniforme intermedio y plexo pam-piniforme posterior (17). El plexo capital está formadopor 2-5 venas que se originan en la cabeza del epidí-dimo (18). El plexo pampiniforme posterior es la víade drenaje de venas centrípetas que emergen de lamitad caudal del testículo y de la vena testicular cau-dal del testículo. Los plexos anterior e intermedio pro-ceden respectivamente de las venas epididimarias y delas venas que emergen de la parte cefálica del testícu-lo. Todos los troncos venosos del plexo pampiniformeascienden paralelamente dentro del cordón espermáti-co, reduciéndose progresivamente el número devenas. Este plexo espermático drena por la venaespermática interna -vena testicular-, directamente enla vena cava inferior en el lado derecho; mientras que,en el lado izquierdo termina en la vena renal.

El plexo deferencial está formado por la venadel conducto deferente, que se origina a nivel de lacola del epidídimo, bien de venas epididimarias, biende la vena marginal del epidídimo, o bien de unarama de la vena marginal del testículo. La vena defe-rencial asciende asociada al conducto deferente y sedirige a la vena vesical superior, la cual termina en lavena iliaca interna o hipogástrica. Con todo, la venadeferencial es un vaso poco importante en la fisiologíatesticular.

El plexo cremastérico se origina detrás de lacola del epidídimo, en relación con el músculo cre-máster, y está formado por la confluencia de tres ocuatro troncos venosos: ramas del extremo caudal dela vena marginal del epidídimo, vena caudal polar deltestículo y venas que recogen la sangre de las cubier-tas testiculares. Las venas de éste plexo rodean a losfascículos del cremáster y a su fascia y dan origen a lavena cremastérica o espermática externa que desem-boca en la vena epigástrica inferior y ésta, a su vez,en la vena iliaca externa (Figura 4).

Se han descrito numerosas anastomosis veno-sas dentro de los vasos de cada plexo, pero son másescasas entre plexos distintos. La flebografía anteró-grada o retrógrada permite visualizar el gran númerode venas colaterales de la vena espermática interna yevaluar las raíces de drenaje adicional del plexo pam-piniforme (19) (Figura 5); de este modo se ha podido

demostrar que las anastomosis son mas abundantesentre los plexos espermático interno y cremastérico yentre éste y el sistema de venas superficiales que dre-nan escroto y cubiertas testiculares. La vena espermá-tica externa se anastomosa con venas del colon y de lacápsula renal; mientras que, la vena espermática inter-na lo hace con venas ureterales, comunicándose aveces con la vena del lado opuesto (20). Entre la arte-ria testicular y las pequeñas venas del plexo pampini-forme que la rodean en el cordón espermático tambiénhay uniones arteriovenosas (21).

c). Variaciones del drenaje venoso del testículoEl tratamiento correcto del varicocele necesita

de un conocimiento preciso de la complejidad y varia-bilidad anatómica del drenaje venoso del testículo yepidídimo. Estas variaciones anatómicas pueden expli-car la elevada tasa de fracasos que tienen algunasintervenciones de varicocele, por ello es necesariotenerlas presentes con el fin de minimizar las recidivas.

FIGURA 5. Flebografía que muestra importantes vari-cosidades en los vasos del cordón espermático y delepidídimo y una intensa atrofia testicular.


888

En relación con las variantes anatómicas de lavena espermática interna, la repleción retrógrada dela vena espermática interna se hace a través de anas-tomosis con vasos que pueden originarse de la venarenal, de sus ramas intrarrenales o perirrenales, de lacava inferior, de las lumbares o de la ilíaca caudal-mente a las válvulas competentes. La desembocadurade estas colaterales es, en orden decreciente de fre-cuencia, a nivel lumbar alto, lumbar bajo y pélvicoalto, siendo infrecuentes las producidas más distal-mente (22-24). Pero además, estudios recientes handemostrado que el drenaje venoso del testículo es máscomplejo y variable de lo que inicialmente se pensaba,habiéndose encontrado anastomosis con venas penea-nas, crural, ureteral, obturadora, capsular renal y delcolon (25-27).

La vena espermática interna insuficientepuede mostrar uno de los siguientes cinco patrones fle-bográficos (28):•Tipo I. Vena espermática única de trayecto recto, conválvulas insuficientes o ausentes, la vena se bifurcaprofundamente en la pelvis.

•Tipo II. La vena espermática tiene dos aperturashacia la vena renal. A veces hay ramas que se anas-tomosan medialmente con las venas lumbares ascen-dentes, y lateralmente con las venas retroperitoneales.•Tipo III. Es una variante del tipo I; la vena espermáti-ca tiene varias ramas colaterales y paralelas entre losextremos proximal y distal.•Tipo IV. Formación de vasos colaterales sin válvulasentre la vena espermática y las venas renales segmen-tarias o las venas retroperitoneales, constituyéndoseasí la causa principal de insuficiencia venosa. El tron-co principal puede tener válvulas insuficientes (tipoIVa) o suficientes (tipo IVb).•Tipo V. La vena renal tiene dos ramas que a vecesforman un anillo. En la mayoría de los casos ambasramas entran en la vena cava inferior, pero en unospocos terminan en el sistema lumbar ascendente(Figura 6).

Esta clasificación del tipo anatómico de lavena espermática interna resulta útil para planificar eltratamiento del varicocele y evitar las complicacionesdel mismo, tanto en la población adulta (29,30) comoen la pediátrica (31).

ETIOLOGÍA. TEORÍAS ANATÓMICAS DEPRODUCCIÓN DEL VARICOCELE

El varicocele se desarrolla por un flujo san-guíneo retrógrado desde las venas espermáticas inter-nas y venas cremastéricas al plexo pampiniforme. Laetiología del varicocele permanece hoy controvertida.La mayoría de las teorías ideadas para explicar elvaricocele se refieren a las características anatómicaspeculiares de la vena espermática izquierda, dada laalta frecuencia del varicocele en este lado. Pero dadala diversidad clínica de los varicoceles lo más proba-ble es que en el desarrollo del varicocele confluyanvarias etiologías. (Tabla I).

a). Ausencia congénita o incompetencia de válvulasde la vena espermática interna

La anatomía clásica sostiene que la vena tes-ticular posee válvulas; sin embargo, en algunos estu-dios no se han observado válvulas ostiales (26,32);mientras que, en otros estudios, se ha encontrado unaincompetencia o ausencia del par de válvulas ostialesdel lado izquierdo en el 51% de la población, y dellado derecho en el 45%. El porcentaje de pacientescon varicocele en los que la vena espermática presen-

FIGURA 6. Esquema que representa las posiblesvariaciones del drenaje de la vena espermática

interna. (Modificado de Bähren) (28).

Normal Tipo I Tipo II

Tipo III Tipo IV Tipo V


889

ta válvulas ostiales competentes se estima en 17%-19%de los exámenes de flebografía espermática, y a estetipo de situación se la conoce con el nombre de “abe-rrantly fed varicocele”. Con todo, aún es más contra-dictorio el hecho de que el 26,2% de los pacientes conun sistema vascular competente pueden desarrollar unvaricocele (33). Algunos autores creen que la ausenciade válvulas puede contribuir a la patogenia del vari-cocele, pero que ésta no es la causa más importantedel varicocele (33,34); contrariamente, otros autores

creen que la mayoría de los varicoceles están causa-dos por una insuficiencia valvular de la desembocadu-ra de la vena espermática interna en la vena renal(lado izquierdo) o en la vena cava inferior (lado dere-cho).

b). Dificultad de drenaje de la vena espermáticaizquierda

Esta dificultad radicaría en su desembocadu-ra en ángulo recto en la vena renal; lo que ocurre enla mayoría de los casos. Esta situación obviamente nose encontraría en la vena espermática derecha.

c). Anomalías embrionarias del sistema venosoespermático izquierdo

Se ha sugerido que, durante el desarrolloembrionario, ya existe una predisposición para sufrirun varicocele en aquellos casos en los que existen ano-malías en el sistema venoso secundario testicular. Laanomalía se iniciaría entre la 5ª y 7ª semana de vidaintrauterina, momento en que se desarrolla la venagonadal izquierda, derivada de la porción distal de lavena subcardinal izquierda (35). En el feto humano, laformación de la vena renal izquierda es más maleable(33), de ahí la alta frecuencia de varicocele en el ladoizquierdo y su mayor incidencia en jóvenes. Es más, lavariabilidad en la involución del sistema venoso primi-tivo en el lado izquierdo, así como el proceso de evo-lución del mismo, explicarían varias de las manifesta-ciones del varicocele (36).

FIGURA 7. Imagen panorámica de una seccióntransversal de cordón espermático con varicocele enla que pueden apreciarse las venas marcadamente

dilatadas y con pared adelgazada.

FIGURA 8. Sección histológica del testículo de unpaciente con varicocele. Se aprecia la variabilidad

en el diámetro tubular de los tubos seminíferos,algunos con evidente ectasia.


TABLA I. ETILOGÍA DEL VARICOCELE

Teorías anatómicas de producción del varicocele

a) Ausencia congénita o incompetencia de válvu-las de la vena espermática internab) Dificultad de drenaje de la vena espermáticaizquierdac) Anomalías embrionarias del sistema venosoespermático izquierdod) Alteración congénita de la pared vasculare) Aumento de la presión hidrostática de la venaespermática internaf) Alteración del mecanismo de la bomba fascio-muscular g) Compresión del sistema venoso de drenaje

890

d). Alteración congénita de la pared vascularSe ha especulado que el varicocele es el resul-

tado de una “displasia vascular” o de una debilidadhereditaria del tejido conjuntivo.

e). Aumento de la presión hidrostática en la venaespermática interna

La gran longitud de la vena espermáticaizquierda (unos 42 cm) y su trayecto vertical determi-narían, cuando el paciente está en bipedestación, unaumento de presión que se transmitiría retrógrada-mente al plexo pampiniforme, lo cual causaría la típi-ca tortuosidad y dilatación venosa en los pacientes convaricocele (Figuras 6 y 7). Esta hipótesis es plausible sise tiene presente que el varicocele pudiera ser conse-cuencia de la bipedestación, estado casi exclusivo dela especie humana (37).

f). Alteración del mecanismo de la bomba fasciomus-cular

La “bomba fasciomuscular” es una unidadfisiológica constituida por las fascias espermáticasinterna, externa y cremastérica, así como por el pro-pio músculo cremáster (38,39). Estas estructuras des-empeñarían un papel activo en el bombeo de la san-gre venosa desde el testículo. En estudios autópsicos seha observado una atrofia de las fibras del cremáster ya nivel de las fascias una pérdida de fibras elásticas yuna mayor colagenización. Las venas del cordón nocontarían con este tubo elástico que les permitierasoportar un aumento de presión en determinadas cir-cunstancias.

g). Compresión del sistema venoso de drenajeEl varicocele podría originarse por una inver-

sión del gradiente de presión entre la vena renal y lavena cava inferior, debido a la compresión de la venarenal izquierda (40). Esta situación es conocida como“efecto cascanueces proximal” o “efecto compás”. Lacompresión se produciría bien entre la arteria mesen-térica superior y la aorta (pinza aórtico-mesentérica),bien por el anclaje del ligamento de Treitz, o biendebido a la compresión que ejerce sobre la vena renaluna arteria testicular arqueada (41). De hecho, se haobservado una relación directa entre la disminucióndel ángulo formado por la arteria mesentérica supe-rior y el aumento de diámetro de la vena testicular(42). La compresión del drenaje venoso del testículofavorecería, tanto el aumento de presión venosa, comoel drenaje venoso colateral. Hay pacientes en los que

la repleción de la vena espermática interna no se rea-liza exclusivamente por un reflujo reno-espermático,sino que se asocia además un reflujo ilioespermático(43); pero, incluso, el reflujo ilioespermático puede serel único presente (27,44). Por otra parte, dado que laarteria ilíaca común derecha pasa por encima de lavena ilíaca común izquierda, esta vena podría estarcomprimida por la arteria, bien durante su latido fisio-lógico, bien por procesos trombóticos o de otra natu-raleza, constituyéndose así lo que se llama “efectocascanueces distal”. La incidencia de ambos tipos defenómenos de efecto cascanueces proximal y distal esmuy baja (0,7 y 0,5 %, respectivamente), por lo quesería una causa muy poco probable del varicocele(33).

Entre otras etiologías del varicocele se hanconsiderado la compresión extrínseca de la venaespermática (por adenopatías o por masas ocupantesde espacio a nivel retroperitoneal), un defecto del des-arrollo del músculo cremáster y la atonía congénita delescroto (39). En el lado derecho, como etiologías rela-cionadas con el varicocele se han incluido la desem-bocadura de la vena espermática derecha directa-mente en la vena renal derecha (en lugar de hacerloen la cava inferior) (45,46), la existencia de una pato-logía retroperitoneal (lesiones ocupantes de espacio) ola presencia de un situs inversus (47,48).

ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LAS LESIONESTESTICULARES EN EL VARICOCELE

Las alteraciones de la circulación venosa en elvaricocele clínico o subclínico influyen negativamentesobre el testículo y el epidídimo ipsilateral, pero tam-bién afectan al testículo contralateral aparentementesano.

a). Lesiones en el testículo ipsilateralLa parada en el crecimiento testicular durante

la pubertad (hipotrofia) o la disminución del tamañotesticular en la edad adulta (atrofia) son los datosmacroscópicos más frecuentemente encontrados en elvaricocele. La incidencia más alta del varicocele en ellado izquierdo determina que el testículo izquierdo seanotoriamente más pequeño en la mitad de los pacien-tes (49). El grado de varicocele se correlaciona con elgrado de hipotrofia testicular; de hecho, a mayor atro-fia, menor número de espermatozoides móviles (50).Aún cuando el varicocele sea izquierdo, también se


891

observa hipotrofia del testículo derecho en la terceraparte de los casos; además, el varicocele subclínicotambién se puede asociar a una disminución del tama-ño testicular (51).

Histológicamente las lesiones del varicoceleson bilaterales, aunque más intensas en el testículoipsilateral con el varicocele. Las lesiones del varicoce-le afectan tanto a los tubos seminíferos como al inters-ticio testicular.

Las lesiones de los tubos seminíferos son difu-sas, pero además la mayoría de los pacientes convaricocele presentan lesiones focales, que afectan agrupos de tubos seminíferos, próximos entre sí, conlesiones mas evolucionadas. Destaca la gran variabili-dad en el diámetro tubular, que se explica por doshechos: la disminución de la altura del epitelio seminí-fero y la mayor cantidad de fluido tubular. En los tubosmas afectados, hay una marcada dilatación de la luz,en una proporción inversa a la atrofia del epitelioseminífero (52) (Figuras 8 y 9). Los tubos con calibremás reducido presentan un engrosamiento de la pared(53,54), pueden contener acúmulos de espermatozoi-des intraluminales y alteraciones de las células deSertoli, que incluyen cambios granulares de las célulasde Sertoli, células de Sertoli asociadas a aisladasespermatogonias. Además, se evidencian infiltradoslinfoides peritubulares e hialinización tubular focal; seconfiguran así las lesiones características de una obs-trucción lobulillar. En los tubos con lesiones más avan-zadas de atrofia del epitelio seminífero, se observa

una progresiva desdiferenciación de las células mioi-des (55) e incremento de divertículos en la pared tubu-lar (56) (Figura 10).

En el epitelio seminífero, la lesión más fre-cuente es la patología del compartimento adluminal,que se manifiesta por una descamación de células ger-minales inmaduras, incluidas espermátidas jóvenes yespermatocitos (53,54,57-59) (Figura 11). La lesión seha descrito en el pasado como parada en la madura-ción (53), maduración incompleta de células germina-les, descamación precoz de células germinales inma-duras. En la luz, además de células inmaduras desca-madas, se pueden observar algunas espermátidasadultas, con anomalías madurativas consistentes en lapresencia de formas de cabeza alargada y base fina.

Las células de Sertoli presentan profundoscambios que se hacen mas patentes en los estudiosultraestructurales. Además de vacuolización del cito-plasma apical -bien evidente en el estudio de la biop-sia con microscopio óptico-, se observa una dilatacióndel retículo endoplásmico liso y alteraciones en loscomplejos de unión Sertoli-células germinales (58),conservándose las uniones Sertoli-Sertoli (60). Se handescrito también la presencia de “annulate lamellae”bien desarrolladas y centriolos en la vecindad delnúcleo (61). Las espermátidas aparecen mal orienta-das en el citoplasma apical de las células de Sertoli ymuestran alteraciones en la distribución de la cromati-na. Los cambios morfológicos de las células de Sertolise correlacionan con datos funcionales, ya que, en los

FIGURA 9. Aumento de la luz tubular y disminuciónde la altura del epitelio seminífero.

FIGURA 10. Tubo seminífero en el que se evidenciaun divertículo que contiene epitelio seminífero con

interrupción de la pared tubular.


892

pacientes con varicocele la transferrina está disminui-da con respecto a los controles y sus valores tienden anormalizarse después de la varicocelectomía.

En el varicocele, también el compartimentobasal de los tubos seminíferos puede terminar dañado,siendo la hipoespermatogénesis con descamación deespermatocitos de primer orden la lesión mas frecuen-temente observada. Por último, la túnica propia de lostubos seminíferos sufre cambios en todas sus estructu-ras, dado que presenta un engrosamiento de la lámi-na basal (62) y un aumento de las células peritubula-res y de las fibras colágenas.

Las lesiones del intersticio testicular en lospacientes con varicocele son muy frecuentes y secaracterizan por una ampliación de los espaciosintersticiales por un edema difuso y un aumento pro-gresivo de fibras colágenas y de reticulina. Además,generalmente se observa éstasis sanguíneo de lamicrocirculación y dilataciones de los vasos linfáticos(63). Los capilares testiculares muestran ultraestructu-ralmente células endoteliales hinchadas y aumento delas vesículas de pinocitosis. Las venas centrípetas ycentrífugas que discurren por los tabiques interlobuli-llares tienen dilatación de la luz, engrosamientos

FIGURA 11. Tubo seminífero en el que se evidencialesión del compartimento adluminal, con descamación

de espermátidas jóvenes a la luz tubular.

FIGURA 12. Parénquima testicular de un paciente convaricocele en el que se aprecia una vena con

marcada dilatación de la luz.

FIGURA 13. Conducto del epidídimo con eliminacióntransepitelial de células leucocitarias y macrófagos.

FIGURA 14. Conducto del epidídimo en el que destacala positividad del marcador macrofágico CD68.


893

excéntricos de la pared y colagenización de la adven-ticia (Figura 12). En las arteriolas se ha descrito este-nosis de la luz, secundaria a una proliferación de célu-las endoteliales (64), las cuales tienen un importanteincremento de filamentos de vimentina. En varicocelesde grado III, ha observado una alteración funcional delas células endoteliales, consistentes en una menor pro-ducción de sustancias vasorrelajantes, con lo que seacentuarían los efectos de las sustancias vasoconstric-toras (65). Así mismo, en varicoceles experimentalesse ha observado que el inicial aumento de permeabi-lidad vascular testicular decrece gradualmente con eltiempo de evolución de la lesión (66).

Las células de Leydig en el varicocele puedenser normales, atróficas o hipoplásicas (53,54) e hiper-plásicas o hipertróficas. Se ha descrito que entre el 4%(67) y el 10% (68) de los casos presentan una atrofiade células intersticiales (54); mientras que, entre el22% (69) y el 39% (67) de los varicoceles muestranuna hiperplasia de células de Leydig; sin embargo,estos datos no ha sido corroborados por otros estudiosque emplean métodos cuantitativos más precisos (70).Además, métodos inmunohistoquímicos han precisadoque en el varicocele existe una disminución en elnúmero de células de Leydig que expresan testostero-na (71); aunque esta baja producción de testosteronaen determinadas células quedaría compensada con elaumento del número de células de Leydig.

La albugínea de los testículos varicosos puedemostrar un engrosamiento, generalmente asociado aun edema de la túnica vasculosa, que contiene venasdilatadas y tortuosas con varicosidades de su pared yuna marcada dilatación de los vasos linfáticos.

El epidídimo de los pacientes con varicocelepoco evolucionado puede ser aparentemente normal,pero frecuentemente puede presentar un aumento deeliminación transepitelial de células leucocitarias ymacrófagos, que pasarían a la luz y contribuirían a unaumento de los ROS en el líquido seminal (Figuras 13y 14).

b). Lesiones en el testículo contralateral al varicoceleLa biopsia del testículo contralateral al que

presenta el varicocele clínico muestra alteraciones his-tológicas en un elevado número de casos (62); no obs-tante, cuando se comparan ambas biopsias, frecuen-temente se observan lesiones mas intensas en el testí-culo ipsilateral al varicocele (53,57), aunque en algu-nas series se ha descrito una similitud entre las lesio-nes de ambos lados (54,67) (Figura 15).

c). Lesiones en el varicocele intratesticularEl varicocele intratesticular es un término acu-

ñado a partir de hallazgos ecográficos (72-74). Sedefine por la presencia de estructuras hipoecóicas bienrectas o serpenteantes en el mediastino testicular quese introducen radialmente en el parénquima testicular.El diagnóstico diferencial debe hacerse con la trans-formación quística de la rete testis. Se ha de sospecharun varicocele intratesticular cuando hay un varicoceleipsilateral. Se confirma el varicocele con ecografíaDoppler color al demostrar que las estructuras dilata-das son venas. El varicocele intratesticular es unhallazgo frecuente en las piezas de autopsia depacientes que habían sido diagnosticados clínicamen-te de varicocele.

TEORÍAS PATOGÉNICAS DEL VARICOCELE

La patogenia y la fisiopatología del varicoce-le aún permanecen sin esclarecerse completamente, locual resulta paradójico, si se tiene en cuenta las bienestablecidas peculiaridades clínicas, ecográficas, his-topatológicas y seminológicas, así como los resultadosde estudios fisiopatológicos desarrollados en numero-sos modelos experimentales animales y humanos(75,76). Con el fin de esclarecer la patogenia del vari-

FIGURA 15. Parénquima testicular contralateral al testi-culo con varicocele en el que se evidencian ligerasalteraciones de los tubos seminíferos, caracterizadasen ectasia tubular y ligera descamación del espermáti-das jóvenes.


894

cocele, recientemente se están incorporando estudiosgenéticos y moleculares que pueden aportar nueva luzacerca de las causas de la infertilidad asociada alvaricocele. En el desarrollo del varicocele probable-mente influyen varios co-factores, asociados o no adeterminadas alteraciones moleculares y/o genéticos(77). En la presente revisión, se comentan las princi-pales teorías patogénicas del varicocele que aún seconsideran vigentes. (Tabla II).

a). Alteración de la termorregulación testicularEstá establecido que la temperatura media del

escroto se eleva en los varones con varicocele, cuandose compara con la encontrada en hombres normales,aunque hay discrepancias acerca de si la temperaturaes distinta en el lado afecto de varicocele (78). Tantoen modelos animales como en humanos (1), se haencontrado que la varicocelectomía uni o bilateral eseficaz en el descenso de la temperatura escrotal; estosdatos apoyarían la hipótesis de que un defecto en latermorregulación testicular contribuiría a la patogeniadel varicocele (79).

El funcionamiento normal del testículo requie-re que éste permanezca constantemente a una tempe-ratura inferior a la del resto del organismo. Se aceptacomo patrón de normalidad el diferencial de tempera-tura de Badenoch de 2,2ºC, si bien, las diferencias

entre la temperatura escrotal y la rectal es general-mente mayor (3,6ºC en el hemiescroto izquierdo y3,8ºC en el derecho). Esta baja temperatura escrotal selogra a través de diferentes mecanismos: a) la emigra-ción de los testículos desde la cavidad abdominal a lasbolsas escrotales, b) la riqueza de glándulas sudorí-paras ecrinas y apocrinas en toda la región perineal,lo que favorece la pérdida de calor por evaporación,c) el complejo de termorregulación “darto-cremastéri-co-venoso” que regula el flujo de sangre dentro de losvasos del cordón espermático y del escroto (80); lacontracción del “tubo fascio muscular” del cordónespermático produce una compresión de las venas delcordón, con la consiguiente disminución del flujo, evi-tando la pérdida de calor por radiación, d) la relaja-ción del músculo dartos con el calor mantiene a los tes-tículos en el fondo de las bolsas; contrariamente, lacontracción del dartos con el frío elevaría al testículo yevitaría la pérdida de calor por radiación, y e) elmecanismo de intercambio de calor de “contracorrien-te” a nivel del cordón espermático, el cual se basa enel principio de transferencia entre fluidos a temperatu-ras diferentes y que discurren por conductos adyacen-tes pero en direcciones opuestas, como ocurre con lasarterias y las venas del cordón espermático (81), deeste modo se enfría la sangre arterial que llega al tes-tículo, descendiendo la temperatura testicular. En elvaricocele se interrumpe este mecanismo normal decontracorriente; de hecho, las varicosidades y elengrosamiento de la pared de las venas del plexopampiniforme podrían reducir la eficacia del sistemade intercambio de calor entre la arteria testicular y lasvenas del plexo pampiniforme en los pacientes convaricocele.

En el varicocele, el mecanismo por el cual lahipertermia afecta a la espermatogénesis permanecesin estar establecido. No obstante, se cree que la tem-peratura elevada podría alterar negativamente elmetabolismo y la división de las células germinales(82,83), aumentando progresivamente su destrucciónpor apoptosis (84); pero además, el incremento de latemperatura testicular podría alterar la función de lascélulas de Sertoli y favorecer el aumento de las comu-nicaciones arteriovenosas, reduciendose el aporte denutrientes y de oxígeno al tejido testicular. Todos estoscambios podrían actuar dañando las proteínas deunión del ARN e inhibiendo la actividad de los enzi-mas que intervienen en la síntesis del ADN (78,85); dehecho, son temperatura-sensibles la actividad de ADNpolimerasa y de los enzimas de la recombinación del


TABLA II. PATOGENIA DEL VARICOCELE

Teorías patogénicas del varicocele

a) Alteración de la termorregulación testicularb) Hipoxiac) Efectos tóxicos de los metabolitos de origen

renal o adrenald) Alteraciones endocrinase) Obstrucción parcial de la vía espermática

proximal f) Flujo sanguíneo alterado g) Alteraciones de la vascularización del

epidídimoh) Estrés oxidativoi) Gonadotoxinasj) Apoptosisk) Efecto del varicocele en el testículo contralateral

895

ADN de las células germinales, con una actividadóptima a 33ºC, siendo óptima la síntesis proteica delas espermátidas redondas a 34ºC (86-88). Se haobservado una menor actividad de los subtipos α y βde la polimerasa del ADN en el 50% de los testículosde varones infértiles con varicocele unilateral, con res-pecto a los testículos de varones normales sin varico-cele (88). La cuantificación de la división de las célu-las germinales, mediante el índice de proliferacióncelular PCNA -que es un cofactor de la delta-polime-rasa, necesario para la síntesis de ADN- ha demostra-do que, en los pacientes con varicocele, ambos testí-culos tienen una síntesis de ADN reducida lo quesugiere una importante alteración de la espermatogé-nesis, previa a la primera división meiotica (89). Esmás, estudios experimentales han demostrado que lahipertermia testicular favorece la apoptosis, afectán-dose principalmente los espermatocitos primarios y lasespermátidas redondas (90).

b). HipoxiaUna baja saturación de oxígeno en el

parénquima testicular, debido al éstasis venoso,podría presentarse en los pacientes con varicocele.Esta hipoxia mantenida provocaría lesiones del epi-telio seminífero. Sin embargo, es poco probable quela elevación de la presión venosa produzca hipoxiatesticular, ya que no se han podido demostrar dife-rencias significativas en el pH, pO2 y pCO2 entre lasangre periférica y la sangre obtenida de la venaespermática varicosa (91,92), ni tampoco cuando secomparan con sujetos normales, o cuando se evalú-an los pacientes con varicocele y seminograma nor-mal con aquellos que tienen seminograma patológi-co (93). Esta aparente paradoja tiene una explica-ción: la mayoría de los varicoceles se producen porreflujo reno-espermático, y la sangre de la venarenal tiene una alta concentración de 02 -ya que elriñón recibe aproximadamente el 25% del volumende eyección cardíaco- y además tiene una baja tasade extracción de 02 por unidad de volumen.

c). Efectos tóxicos de los metabolitos de origen renalo adrenal

La desembocadura de la vena espermáticaizquierda en la vena renal y la desembocaduraenfrentada de la vena suprarrenal y el hecho de quela mayoría de los varicoceles están producidos porreflujo renoespermático sugirieron la posibilidad deque metabolitos renales o adrenales causarían una

disfunción testicular, debido a una vasoconstriccióncrónica, a un efecto tóxico de metabolitos adrenaleso a un reflujo de esteroides adrenales (94). Sinembargo, los estudios son contradictorios: algunosautores han encontrado aumento de catecolaminasen la vena espermática interna (95-97), pero otrosno lo han confirmado (98). Se han observado tam-bién niveles altos de prostaglandinas E y F, F-2 alfay serotonina, en comparación con sangre periférica,pero su significado aún no está esclarecido (49); deotra parte, no se han detectado aumento de los nive-les de renina, dehidroepiandrosterona y de cortisol(96,99). Recientemente se ha descubierto en la venatesticular izquierda niveles altos de suprarrenomedu-lina -un potente péptido vaso-dilatador aislado ini-cialmente de feocromocitomas-, aunque se descono-ce si este péptido alcanza el testículo por el reflujoreno-espermático, si es sintetizado por las célulasendoteliales o si tiene algún efecto sobre la esper-matogénesis (100). Es posible que los efectos vaso-dilatadores de la suprarrenomedulina favorezcan lainterrupción del sistema de intercambio de calor porcontracorriente.

d). Alteraciones endocrinasEn el varicocele se pueden producir alteracio-

nes de la regulación endocrina de las células deLeydig, desencadenándose defectos de la esteroidogé-nesis, y disfunciones de las células de Sertoli que con-lleven alteraciones de la espermatogénesis.

En relación con los defectos intrínsecos de laesteroidogénesis en los pacientes infértiles con varico-cele, la disminución de los niveles de testosterona séri-ca ha sugerido la hipótesis de una disfunción de lascélulas de Leydig con descenso en la producción detestosterona (101). Si bien una correcta espermatogé-nesis precisa de una elevada concentración de testos-terona intratesticular -pero no, de los niveles séricos-,no se han estudiado aún los niveles intratesticulares detestosterona en los pacientes con varicocele. En estapatología, los datos de testosterona sérica son varia-bles: en unos estudios no se han observado diferenciasen el perfil endocrino entre pacientes con varicocele ylos hombres normales (102,103); mientras que enotros, se ha demostrado una reducción de los nivelesde testosterona, tanto en la vena testicular como ensangre periférica, así como un aumento de los valoresséricos de testosterona después de realizar una vari-cocelectomía (104-107). Además, el test de estimula-ción con GnRH y TRH origina dos situaciones diferen-


896

tes en los pacientes con varicocele: unos pacientes tie-nen una excesiva respuesta gonadotrópica y de pro-lactina (PRL) frente al estímulo, respectivamente, conGnRH y TRH; pero otros pacientes con varicocele tie-nen una respuesta normal. Con todo, más del 50% delos pacientes con varicocele tienen test anormales y enestos casos, con respecto al hombre normal, seencuentran niveles de testosterona libre más bajos y deestradiol (E2) más altos; estos hallazgos sugieren undefecto intrínseco en la esteroidogénesis testicular(108). La dihidrotestosterona (DHT) del plasma semi-nal -originada principalmente por la reducción de latestosterona por la actividad del enzima 5alfa-reduc-tasa en el testículo y epidídimo- puede estar disminui-da en los pacientes con varicocele (103), lo cual sugie-re, en ausencia de obstrucción del tracto genital, unaacción androgénica disminuida. Esta hipótesis estáavalada por la existencia de una disminución de larespuesta de testosterona en los pacientes con varico-cele frente a la estimulación con gonadotropina corió-nica humana (hCG) (109). En estos pacientes con vari-cocele, la baja producción de andrógenos determinaun aumento en los niveles de la denominada “Steroidhormone binding gonadal” (SHBG) y posterior reduc-ción de los niveles de testosterona libre; pero además,la baja afinidad de la SHBG por E2 justificaría losvalores elevados de E2 libres. La realización de unavaricocelectomía provoca respuestas imprevisibles delos cambios hormonales, ya que algunos autoresencuentran una corrección de los niveles hormonales ymejoría de los parámetros seminales (106,108,110),mientras que otros no encuentran diferencias significa-tivas después del tratamiento (111).

Las células de Sertoli pueden estar alteradasen muchos pacientes con varicocele. Entre las altera-ciones descritas destacan las siguientes: una disminu-ción de su respuesta a la FSH, niveles alterados deinhibina sérica (112) y de la proteína fijadora de losandrógenos. Las células de Sertoli también puedenpresentar cambios morfológicas del citoplasma adlu-minal, alteración de la secreción de proteínas y delaporte de nutrientes a las células germinales, lo quedetermina una descamación precoz de células germi-nales inmaduras (58). El hierro, es transportado a lascélulas germinales por la transferrina secretada por lascélulas de Sertoli, que es eliminada en su mayor partea través del compartimento adluminal al tubo seminí-fero. Se ha comprobado que, en los pacientes convaricocele, la disminución de la transferrina (113) y dela proteína de unión a los andrógenos interrumpe la

espermatogénesis (114). Después de la varicocelecto-mía, la transferrina del plasma seminal se eleva, locual se correlaciona con una mejoría en la concentra-ción y en la morfología de los espermatozoides (115);también después del tratamiento quirúrgico se elevansignificativamente los niveles séricos de inhibina B, loque se correlaciona con una mejoría de los paráme-tros seminales (116), sugiriéndose una acción reversi-ble sobre la función de las células de Sertoli (117). Noobstante, en el puzzle del gobierno paracrino del tes-tículo es difícil precisar qué célula falla la primera ycómo se sucede la cascada de eventos que conducena la atrofia testicular, o si el proceso es aún más com-plejo y son varias células las que fallan a la vez.

e). Obstrucción parcial de la vía espermática proxi-mal

En el varicocele frecuentemente se desarrollanlesiones focales y múltiples, que determinan unamayor repercusión sobre el epitelio seminífero, y, enocasiones, una alteración irreversible de la función tes-


FIGURA 16. Área central del parénquima testicular quemuestra venas varicosas en el mediastino testicular que

comprimen las cavidades de la rete testis.

897

ticular. Estas lesiones focales tienen una distribuciónlobulillar y son secundarias a un mecanismo lesionallocal, semejante al descrito en la obstrucción de lasvías espermáticas proximales; por ello, no es aventu-rado sugerir que en los pacientes con varicocele tieneque existir algún tipo de compresión a nivel de lostubos rectos, rete testis o conductos eferentes. Estahipótesis obstructiva del varicocele ha sido confirmadamediante estudios en piezas de autopsia (118),demostrándose que el nivel del mediastino testicular -por donde emerge la mayor parte de la circulación deretorno venoso testicular-, es una zona que no permi-te una expansión de las estructuras que contiene, porlo que se produce un conflicto de espacio entre víasespermáticas que drenan el fluido testicular y las venascentrípetas que evacuan la mayor parte de la sangredel testículo. Las venas varicosas colapsan selectiva-mente determinados conductos rectos y zonas de lascavidades de la rete testis, pero otros conductos rectos,más alejados de las varicosidades, permanecenindemnes (Figura 16). Los tubos seminíferos que sevacían a través de estos conductos rectos colapsados,hipotéticamente sufrirían un aumento en la presiónhidrostática, el fluido tubular comprimiría progresiva-mente el epitelio seminífero contra la túnica propia,provocándose la atrofia focal de los tubos seminíferos.También los conductos rectos pueden ser desplazadospor las venas dilatadas, lo que no favorece el drenajetesticular. En definitiva, este mecanismo puede produ-cir una obstrucción de la vía espermática parcial y soloactúa cuando la persona se mantiene erecta(118,119).

f). Flujo sanguíneo alteradoEn la fisiopatología del varicocele, el papel

del flujo sanguíneo testicular es objeto igualmente decontroversia, sobre todo cuando se evalúan modelosanimales (1). La presión sanguínea en los capilares yvénulas postcapilares testiculares es muy baja en com-paración con la de otros tejidos. El aumento en la pre-sión venosa testicular que acompaña al varicocelerepercute al final sobre las vénulas postcapilares,resultando un aumento en el volumen de filtración; esteexcesivo fluido intersticial, si no es drenado adecua-damente por los linfáticos, determina un edema cróni-co del intersticio testicular, y, por ello, a una acumula-ción de catabolitos testiculares -entre los que seencuentran los productos intermedios de la biosíntesisy catabolismo de los andrógenos-, y de este modo, losmecanismos de regulación paracrina quedarían gra-

vemente alterados (120,121). En varones con varico-cele, algunos estudios con Doppler-color demuestranuna significativa disminución del flujo sanguíneo arte-rial testicular y una alteración de la microcirculacióntesticular, lo que conllevaría un trastorno en el meta-bolismo energético del testículo. Estos cambios vascu-lares y metabólicos podrían contribuir al defecto de laespermatogénesis presente en el varicocele (122).

g). Alteraciones de la vascularización del epidídimoLa vascularización del epidídimo puede pre-

sentar trastornos semejantes a los descritos en la vas-cularización testicular, lo que podrá desencadenarcambios adicionales en la maduración de los esperma-tozoides y la adquisición de la motilidad progresiva,procesos que fisiológicamente se producen cuando losespermatozoides migran por el conducto epididimario.

h). Estrés oxidativoLa producción por los espermatozoides de

formas de oxígeno reactivo o ROS -aniones superóxi-do, radical hidroxilo, óxido nitroso, ácido hipoclorosoy peróxido de hidrógeno- es un proceso fisiológicoque influye de manera decisiva en varios procesos,incluidos los mecanismos de transducción de señales(123), de regulación de la hiperactivación/capacita-ción espermática y de facilitación de la reacción acro-sómica y unión del espermatozoide al óvulo(124,125). El plasma seminal de los varones normalescontiene agentes antioxidantes que neutralizan losefectos de la producción excesiva de ROS, pero encondiciones patológicas se produce estrés oxidativo,cuando la producción de ROS sobrepasa la capaci-dad neutralizadora de los antioxidantes. En lospacientes con varicocele, se ha observado una forma-ción excesiva e incontrolada de ROS junto con unadisminución de las defensas antioxidantes del plasmaseminal. La formación excesiva de ROS tendría dosorígenes distintos: el elevado número de espermato-zoides con abundantes restos citoplasmáticos y el pasode leucocitos y macrófagos a través del epitelio de lasvías espermáticas al semen. Varios estudios de pacien-tes con varicocele clínico o con varicocele subclínico(126) demuestran una mayor incidencia de estrés oxi-dativo y de niveles elevados de ROS, tanto a nivel localcomo en la circulación general (127-131). Además,en estos pacientes, el aumento de la producción deóxido nítrico (ON) se correlaciona inversamente conlos parámetros seminales (132). El exceso de ROSpuede causar lesión de la cabeza y pieza intermedia


898

de los espermatozoides, debido a la peroxidaciónlipídica de los ácidos grasos poliinsaturados; en estoscasos, los espermatozoides presentan una menormovilidad y viabilidad y un deterioro de la capacita-ción y de la reacción del acrosoma, así como unadificultad en su fusión con el óvulo (133-137). Enpacientes con varicocele y oligospermia, se haencontrado un defecto en la utilización de antioxi-dantes (138); de manera que, el aumento de la sen-sibilidad de los espermatozoides al daño oxidativo sedebería, en parte, a una disminución en la concen-tración intracelular de ciertos antioxidantes(139,140). La corrección del varicocele produciríauna reducción de ROS y un aumento de la concen-tración de antioxidantes en el semen (141). Aún así,las relaciones causa-efecto entre el varicocele y lasformas de oxígeno reactivo todavía no han sido com-pletamente dilucidadas; por ello, recientemente se hautilizado experimentalmente la melatonina -un poten-te agente antioxidante-, ya que previene o retrasa losimportantes daños testiculares en el varicocele (142);sin embargo, aún no hay ensayos cotejables quehayan evaluado los efectos del tratamiento antioxi-dante en hombres con varicocele.

i). GonadotoxinasLas gonadotoxinas actuarían como un cofac-

tor en la patogenia del varicocele (143). Los fumado-res tienen una incidencia de varicocele doble y de oli-gospermia diez veces mayor que los no fumadores.Teóricamente, el efecto gonadotóxico de la nicotina sedebería a varios factores: la liberación de catecolami-nas suprarrenales -que alcanzan el testículo por elreflujo retrógrado-, al cadmio que contienen los ciga-rrillos o a la formación de radicales libres que contri-buyen a las lesiones oxidativas (144-146). El aumentode cadmio en el plasma seminal y en el testículo depacientes con varicocele -aumento que es comparableal que tienen los grandes fumadores (147,148)- se harelacionado con el aumento del flujo testicular. En elhombre, el cadmio produciría un efecto tóxico sobre laespermatogénesis, con un aumento de la apoptosis(148) y del daño endotelial, produciendose edema yaumento de presión intratesticular (149).

j). ApoptosisEn pacientes con varicocele, la apoptosis

puede desencadenar una oligospermia. En modelosanimales, se ha demostrado el aumento de apoptosisen células germinales, después de 28 días de producir

el varicocele (150). En hombres con varicocele, el por-centaje de células germinales en apoptosis aumentahasta un 14.7%, con respecto al 2% observado enhombres normales (85); además, el 10% de los esper-matozoides del eyaculado de pacientes con varicocelemuestran apoptosis, frente al 0,1% en los controles fér-tiles (151). La apoptosis sería, pues, la vía final comúnde varios factores patogénicos que actúan en el vari-cocele, entre ellos el contacto con el cadmio y otrostóxicos, la supresión de los andrógenos, y estrés tér-mico (77).

k). Efecto del varicocele en el testículo contralateralEl testículo contralateral al que presenta el

varicocele, en un gran número de pacientes, tambiénpuede tener lesiones, aunque menos importantes. Estetestículo contralateral se podría afectar por tres meca-nismos: por reflujo directo de la vena testicular dere-cha, por el reflujo de la vena testicular izquierda a tra-vés de comunicantes, o por un aumento en la tempe-ratura, debido a la transferencia de temperatura deltestículo ipsilateral varicoso (152).

En definitiva, desafortunadamente, no esposible señalar un único mecanismo patogénicocomo responsable de la fisiopatología del varicocele,ya que ninguno por sí sólo puede explicar claramen-te el variable efecto que tiene el varicocele sobre laespermatogénesis y la infertilidad del varón. La etio-patogenia del varicocele podría ser multifactorial,incluyendo incluso alteraciones genéticas o molecula-res pre-existentes que, en combinación con otros fac-tores, determinarían el grado de infertilidad y lasposibilidades de reversibilidad de las alteraciones dela espermatogénesis después del tratamiento del vari-cocele. Factores asociados al varicocele -estrés térmi-co, tóxicos y deprivación androgénica- pueden indu-cir apoptosis, la cual sería responsable, junto confactores obstructivos, de la oligospermia presente enalgunos pacientes; así mismo, el exceso de ROS odisfunciones de las mitocondrias podrían ser respon-sables de los defectos de motilidad de los espermato-zoides. En este sentido, nuevas investigaciones expe-rimentales y clínicas delimitarán mejor el conoci-miento de la fisiopatología del varicocele y redunda-rán en un mejor tratamiento de la infertilidad causa-da por el varicocele. Por ello, en la presente revisión,los diferentes mecanismos y factores que intervienenen la fisiopatología del varicocele se integran en unsencillo esquema (Figura 17).


899

FACTORES PRONÓSTICOS DEL VARICOCELE

Entre los factores pronósticos del varicocele,destacan los siguientes: tiempo de evolución, tipo delesión histológica y presencia de alteraciones hormo-nales. (Tabla III).

a). Tiempo de evolución del varicoceleLas lesiones testiculares del varicocele, al

menos en algunos hombres, no son estáticas, sino pro-gresivas y por ello pueden conducir a una progresivapérdida de fertilidad (4).

b). Tipo de lesión histológicaLos estudios histológicos permiten distinguir,

en primer lugar, si las lesiones tienen o no relación conel varicocele. Un 18% de los testículos de los pacientescon varicocele son portadores de lesiones primarias ypor lo tanto no relacionadas con el varicocele; entreestas lesiones primarias destacan la atrofia mixta o laparada en la maduración en espermatogonias o unpatrón de sólo células de Sertoli, lesiones que, por sí

mismas, condicionan un mal pronóstico. En varonescon varicocele, se han encontrado microdeleccionesen cromosoma Y (153) y en la subunidad alfa1 de loscanales del calcio, hechos que sugerirían defectosgenéticos asociados, que determinarían anomalías dela función acrosómica (77).

La evaluación histológica de la biopsia testi-cular pone en evidencia el grado de lesión secundariaal varicocele. Teniendo en cuenta que existe una inte-rrelación entre las células de Leydig y las células deSertoli, cuyo número y morfología podemos conocer,


FIGURA 17. Algoritmo que resume los mecanismos y factores que intervienen en la fisiopatología del varicocele.

VARICOCELE

↓Obstrucción de vías espermáticas

(Rete Testis, C. Eferentes)↓

OLIGO. OBSTRUCTIVA↓

Ectasia ductal de tubos seminíferos↓

Daño en células de Sertoli↓

Alteración maduración de espermatocitos yespermátidas

↓Descamación espermátidas inmaduras

↓Espermatozoides con abundantes

restos citoplasmáticos↓

↑ROS↓

DAÑO DE ESPERMATOZOIDES

↑Temperatura↓

Alteración sistemasenzimáticos de síntesis y

reparación de DNA↓

Apoptosis↓

Alteración deEspermatogénesis

Congestión crónica↓

Edema, ↑cebadas,↑ leucocitos y macrófagos

↓Paso a vías espermáticas de

células leucocitarias↓

Leucocitospermia

TABLA III. FACTORES PRONÓSTICOS DELVARICOCELE

a) Tiempo de evolución del varicoceleb) Tipo de lesión histológicac) Presencia de alteraciones hormonalesd) Tamaño de las venas espermáticas

900

se han hecho diferentes intentos de correlacionar losdatos aportados por la biopsia testicular con otrosparámetros, incluidos la evolución de las determina-ciones hormonales y los cambios observados en elseminograma postratamiento. De este modo, la biop-sia no solo sería una herramienta diagnóstica impres-cindible, sino que permitirá establecer un pronóstico yprecisar si es suficiente el tratamiento quirúrgico, o si,por el contrario, el paciente precisa de un tratamientopostquirúrgico o de técnicas de reproducción asistida.Y en este punto, es fundamental realizar el estudiocuantitativo del epitelio seminífero y valorar el númeroy aspecto de las células de Leydig.

En el varicocele, los pacientes con mejor pro-nóstico son aquellos que muestran únicamente lesioneshistológicas del compartimento adluminal, y dentro dela evaluación de este compartimento, el pronóstico vaempeorando paralelo a la gravedad de la lesión: des-camación de espermátidas jóvenes, descamación tar-día de espermatocitos de primer orden y descamaciónprecoz de espermatocitos de primer orden. El pronós-tico del varicocele empeora cuando las lesiones afec-tan al compartimento basal; en estos casos, las hipo-espermatogénesis aislada o asociada a descamaciónde espermatocitos de primer orden, cuando no songraves, se asocian a ciertas mejoras en el número deespermatozoides; pero, contrariamente, no se obtie-nen mejoras en las hipoespermatogénesis más graves.En la cuantificación de la biopsia testicular, otro datode valor pronóstico es el hallazgo de un número deespermátidas adultas superior al de espermátidasjóvenes, hecho característico de que existe ademásuna lesión obstructiva (154). Sin duda, el marcadoengrosamiento de la pared tubular y la disminucióndel diámetro son lesiones de mal pronóstico (155).

El estudio de la proliferación del epitelio semi-nífero, mediante el uso del anticuerpo PCNA demues-tra que los pacientes con varicocele tienen menor índi-ce de PCNA que los controles, lo que indicaría unadisminución en la síntesis de ADN, que podría estar enrelación con la disminución en la espermatogénesis enestos pacientes. Se ha sugerido que el índice de PCNApodría ser un marcador clínico que ayudará a prede-cir el resultado de la cirugía reparadora del varicoce-le (156).

Como factores pronósticos del varicocele tam-bién participan el estado de las células de Leydig -atrofia o hiperplasia- y su proporción por tubo seminí-fero, en relación con las tasas hormonales y el núme-

ro de espermatozoides del seminograma. Considerandoestos datos, se han clasificado las biopsias de pacientescon varicocele en cuatro grupos (157):•Grupo I. Se caracteriza por la presencia de célulasde Leydig atróficas. Hay una disminución de la pro-porción de células de Leydig por tubo (3,7) y tasas detestosterona bajas, asociada a valores normales deFSH y LH. Se incluyen aquí el 25% de los pacientes convaricocele. Los pacientes de este grupo son los quedesarrollarán los mejores recuentos de espermatozoi-des postratamiento.•Grupo II. En el intersticio hay dos tipos de células deLeydig: oscuras y pálidas. La proporción de células deLeydig es normal (6.0). Las células de Leydig muestranun intento de reparación. La testosterona, la FSH y laLH son normales. Tienen esta imagen histológica el36% de las biopsias practicadas en pacientes con vari-cocele.•Grupo III. Hay una hiperplasia e hipertrofia de célu-las de Leydig. La proporción de células de Leydig esmuy elevada (11,9). Las tasas séricas de FSH y LH sonaltas y las de testosterona también relativamente estánelevadas. El 36% de los casos presentan este tipo delesión. •Grupo IV. Las biopsias muestran un aumento delnúmero de células de Leydig por sección tubular, peroestas células de Leydig muestran signos de atrofia.Estas alteraciones se asocian a tubos seminíferos quemuestran preferentemente células de Sertoli. Lospacientes tienen niveles altos de FSH y LH y relativa-mente bajas de testosterona. Es el grupo menos nume-roso (2,5%) en los pacientes con varicocele.

c). Presencia de alteraciones hormonalesEn pacientes infértiles con varicocele, la res-

puesta a la estimulación con GnRH puede predecir unresultado favorable del tratamiento quirúrgico (158).Los pacientes con respuesta normal a GnRH no expe-rimentan mejoras en los parámetros seminales, por loque se podría hablar de un varicocele incidental, coin-cidiendo con otras causas de esterilidad (159). Lamayoría de las mejoría postquirúrgicas se producenen los pacientes que muestran una respuesta excesivade gonadotropinas a la estimulación con GnRH, apesar de tener niveles circulantes de testosterona totaly E2 normales (108,160).

d). Tamaño de las venas espermáticasEl diámetro de las venas espermáticas inter-

nas, evaluadas en el momento de la intervención,


901

NAUGHTON, C.K.; NANGIA, A.K.; AGERWAL, A.:“Pathophysiology of varicoceles in male infertility”. Hum.Reprod. Update, 7: 473, 2001.SAYPOL, D.C.; HOWARDS, S.S.; TURNER, T.T. y cols.:“Influence of surgical induced varicocele on testicular bloodflow, temperature, and histology in adult rats and dogs”.J.Clin. Invest., 68: 39, 1981.GORELIK, J.I.; GOLDSTEIN M.: “Loss of fertility in menwith varicocele” Fertil. Steril., 59: 613, 1993.WITT, M.A.; LIPSHULTZ, L.I.: “Varicocele: A progressiveor static lesion?” Urology, 42: 541, 1993.ÖNDEROGLU, S.; YÜKSEL, M.; ARIK, Z.: “Unusual bran-ching and course of the testicular artery”. Anat. Anz., 175:541, 1993.OZAN, H.; GÜMÜSALAN, Y.; ÖNDEROGLU, S. y cols.:“High origin of gonadal arteries associated with other varia-tions”. Anat. Anz., 177: 156, 1995.JAROW, J.P.; OGLE, A.; KASPAR, J. y cols.: “Testicularartery ramification within the inguinal canal”. J. Urol., 147:1290, 1992.KORMANO, M.; SUORANTA, H.: “Microvascular organi-zation of the adult human testes”. Anat. Rec., 170: 31, 1971.REGADERA, J.; NISTAL, M.; PANIAGUA, R.: “Testis, epi-didymis, and spermatic cord in elderly men. Correlation ofangiographic and histologic studies with systemic arterioscle-rosis”. Arch. Pathol. Lab. Med., 109: 663, 1985.TAKAYAMA, H.; TOMOYOSHI, T.: “Microvascular archi-tecture of rat and human testes”. Invest. Urol., 18: 341, 1981.SUZUKI, F.; NAGANO, T.: “Microvasculature of the humantestis and excurrent duct system. Resin-casting and scanningelectron-microscopic studies”. Cell. Tissue Res., 243: 79,1986.ERGÜN, S.; STINGL, J.; HOLSTEIN, A.F.: “Segmentalangioarchitecture of the testicular lobule in man”.Andrologia, 26: 143, 1994.ERGÜN, S.; STINGL, J.; HOLSTEIN, A.F.:”Microvasculature of the human testis in correlation toLeydig cells and seminiferous tubules”. Andrologia, 26: 255,1994.FAWCETT, D.W.; LEAK, L.V.; HEIDGER, P.M.: “Electronmicroscopic observations on the structural components of theblood-testis barrier”. J. Reprod. Fertil., 22 (suppl 10): 105,1979.ERGUN, S.; DAVIDOFF, M.; HOLSTEIN, A.F.: “Capillariesin the lamina propia of human seminiferous tubules are partlyfenestrated”. Cell. Tissue Res., 286: 93, 1996.COBO P, MARTINEZ-GARCIA F, REGADERA J.“Microvessels in the human cryptorchid testis”. In: FranciscoMartínez-García and Javier Regadera, eds.: MaleReproduction: A Multidisciplinary Overview. p: 265.Churchill Comunications Europe España, Madrid, 1998.GAUDIN, J.; LEFÈVRE, C.; PERSON, H. et al.: “Thevenous hilum of the testis and epididymis: anatomic aspect”.Surg. Radiol. Anat., 10: 233, 1988.

**1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

*8.

*9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

KORMANO, M.; REIJONEN, K.: “Microvascular structureof the human epididymis”. Am. J. Anat., 145: 23, 1976.TAUBER, R; PFEIFFER, D; BRUNS, T: “Phlebography:why it is important to study radiological imaging of sperma-tic veins”. Arch. Ital. Urol. Androl., 75: 62, 2003WISHAHI, M.M.: “Anatomy of the venous drainage of thehuman testis: testicular vein cast, microdissection and radio-graphic demonstration. A new anatomical concept”. Eur.Urol., 20: 154, 1991.ERGÜN, S.; BRUNS, T.; SOYKA, A. et al.:“Angioarchitecture of the human spermatic cord”. Cell.Tissue Res., 288: 391, 1997.COMHAIRE, F.; KUNNEN, M.; NAHOUM, C.:“Radiological anatomy of the internal spermatic vein(s) in200 retrograde venograms”. Int. J. Androl., 4: 379, 1981.SIGMUND, G.; BÄHREN, W.; GALL, H. et al. “Idiopathicvaricoceles: feasibility of percutaneous sclerotherapy”.Radiology, 164: 161, 1987.MARSMAN, J.W.P.; BRAND, R.; SCHATS, R. et al.:“Clinical and subclinical varicocele: a useful distinction?”.Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 60: 165, 1995.COOLSAET, B.L.: “The varicocele syndrome: venographydetermining the optimal level for surgical management”. J.Urol., 124:.833, 1980.WISHAHI, M.M.: “Detailed anatomy of the internal sperma-tic vein and the ovarian vein. Human cadaver study and ope-rative spermatic venography: clinical aspects”. J. Urol., 145:780, 1991.BECK, E.M.; SCHLEGEL, P.N.; GOLDSTEIN, M.:“Intraoperative varicocele anatomy: a macroscopic andmicroscopy study”. J.Urol., 148: 1190, 1992.BÄHREN, W.; LENZ, M.; PORST, H. y cols.:“Nebenwirkungen Komplikationen und Kontraindicationender perjutanen Skelerotherapie der V. Spermatica interna zurBehandlung der idiopathischen Varikocele. Fortschr. Geb.Röntgenstr. Nuklearmed., 138: 172, 1983.LENZ, M.; HOF, N.; KERSTING-SOMMERHOFF, B. ycols.: “Anatomic variants of the spermatic vein: importancefor percutaneous sclerotherapty of idiopathic varicocele”.Radiology, 198: 425, 1996.SALERNO, S.; CANNIZZARO, F.; LO CASTO, A. y cols.:”Anastomosis between the left internal spermatic andsplanchnic veins. Retrospective analysis of 305 patients”.Radiol. Med., 99: 347, 2000.GAREL, L.; DUBOIS, J.; RYPENS, F. y cols.: “Anatomicvariations of the spermatic vein and endovascular treatmentof left varicoceles: a pediatric series”. Can. Assoc. Radiol. J.,55: 39, 2004.DENNISON, A.R.; TIBBS, D.J.: “Varicocele and varicoseveins compared. A basis for logical surgery”. Urology, 28:211, 1986.BRAEDEL, H.U.; STEFFENS, J.; ZIEGLER, M. y cols.: “Apossible ontogenic etiology for idiopathic left varicocele”. J.Urol., 151: 62, 1994.SHAFIK, A.; MOFTAH, A.; OLFAT, S. y cols.: “Testicularveins: anatomy and the role in varicocelogenesis and otherpathologic conditions”. Urology, 35: 175, 1990.FORTE, F.; LATINI, M.; FOTI, B.N. y cols.: “Bahren typesIII and IVa testicular veins anomalies as a reason for failurein left idiopathic varicocele retrograde sclerotherapy.Ontogenic discussion and clinical implications”. Surg.Radiol. Anat., 23: 427, 2001.GIOFFRE, L.; BOSCO, M.R.; MELONI, V.: “Ruolo dellaembriogenesi della vena renale sinistra e delle vene spermati-che nella etiopatogenesi del varicocele idiopatico”. G. Chir.,22: 325, 2001.TURNER, T.T.: “Varicocele: still an enigma”. J. Urol., 129:695, 1983.SHAFIK, A.; KHALIL, A.M.; SALEH, M.: “The fasciomus-cular tube of the spermatic cord. A study of its surgical ana-

18.

19.

*20.

21.

*22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

*34.

*35.

36.

37.

38.

BIBLIOGRAFIA y LECTURASRECOMENDADAS (*lectura de interés y**lectura fundamental)

reflejaría la reversibilidad del daño testicular despuésde la varicocelectomía, encontrándose diámetrosmayores en pacientes cuyos parámetros seminales nomejoran o incluso empeoran después del tratamientoquirúrgico (161).

902

tomy and relation to varicocele. A new concept for the patho-genesis of varicocele”. Br. J. Urol., 44: 147, 1972.SHAFIK, A.: “The cremasteric muscle. Role in varicoceloge-nesis and in thermoregulatory function of the testicle”. Invest.Urol., 11: 92, 1973.SAYFAN, J.; HELEVY, A.; OLAND, J. y cols.: “Varicoceleand left renal vein compression”. Fertil. Steril., 41: 411, 1984.NOTKOVITCH, H.: “Testicular artery arching over renalvein”. Br. J. Urol., 27: 267, 1955.GRAIF, M.; HAUSER, R.; HIRSHEBEIN, A. y cols.:“Varicocele and the testicular-renal venous route: hemodyna-mic Doppler sonographic investigation”. J. Ultrasound. Med.,19: 627, 2000.SAYFAN, J.; ADAM, Y.G.; SOFFER, Y.: “A new entity invaricocele subfertility: the “cremasteric reflux”. Fertil. Steril.,33: 88, 1980.HILL, J.T.; GREEN, N.A.: “Varicocele: a review of radiolo-gical and anatomical features in relation to surgical treat-ment”. Br. J. Surg., 64: 747, 1977.ETRIBY, A.A.; IBRAHIM, A.A.; MAHMOUD, K.Z. y cols.:“Subfertility and varicocele. I. Venogram demonstration ofanastomoses sites in subfertile men”. Fertil. Steril., 26: 1013,1975.COMHAIRE, F.; ZALATA, A.; SCHOONJANS, F:“Varicocele: indications for treatment”. Ant. J. Androl., 18(suppl 2): 67, 1995.GRILLO-LOPEZ, A.J.: “Primary right varicocele”. J. Urol.,105: 540, 1971.PREZIOSI, P.; MIANO, R.; BITELLI, M. y cols.: “Rightvaricocele associated with inferior vena cava malformation insitus inversus: percutaneous treatment with retrograde sclero-therapy”. J. Endourol., 15: 1001, 2001.COCKETT, A.T.; TAKIHARA, H.; COSENTINO, M.J.:“The varicocele”. Fertil. Steril., 41: 5, 1984.SIGMAN, M.; JAROW, J.P.: “Ipsilateral testicular hypo-trophy is associated with decreased sperm counts in infertilemen with varicoceles”. J. Urol., 158: 605, 1997.ZINI, A.; BUSCKSPAN, M.; BERARDINUCCI, D. y cols.:“The influence of clinical and subclinical varicocele on testi-cular volume”. Fertil. Steril., 68: 671, 1997.CAMERON, D.F.; SNYDLE, F.E.: “Ultrastructural surfacecharacteristics of seminiferous tubules from men with varico-cele”. Andrologia, 14: 425, 1982.ETRIBY, A.; GIRGIS, S.M.; HEFNAWY, H. y cols.:“Testicular changes in subfertile males with varicocele”.Fertil. Steril., 18: 666,1967.DUBIN, L.; HOTCHKISS, R.S.: “Testis biopsy in subfertilemen with varicocele”. Fertil. Steril., 20: 51, 1969.SANTAMARÍA, L.; MARTIN, R.; NISTAL, M. y cols.: “Theperitubular myoid cells in the testes from men with varicoce-le: an ultrastructural, immunohistochemical and quantitativestudy”. Histopathology, 21: 423, 1992.NISTAL, M.; SANTAMARIA, L.; REGADERA, J. y cols.:“Diverticula of human seminiferous tubules in the normal andpathologic testis”. J. Androl., 9: 55, 1988.IBRAHIM, A.A.; AWAD, H.A.; EL-HAGGAR, S. y cols.:

“Bilateral testicular biopsy in men with varicocele”. Fertil.Steril., 28: 663, 1977.CAMERON, D.F.; SNYDLE, F.E.; ROSS, M.H. y cols.:“Ultrastructural alterations in the adluminal testicular com-partment in men with varicocele”. Fertil. Steril., 33: 526,1980.WANG, Y.X.; LEI, C.; DONG, S.G. y cols.: “Study of bilate-ral histology and meiotic analysis in men undergoing varico-cele ligation”. Fertil. Steril., 55: 152, 1991.CAMERON, D.F.; GRIFFIN, F.C.: “Ultrastructure of Sertoli-Germ Cell Interactions in the Normal and Pathologic Testis”.In: Francisco Martínez-García and Javier Regadera, eds.:Male Reproduction: A Multidisciplinary Overview. p: 229.Churchill Comunications Europe España, Madrid, 1998.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

OZGUR, H.; KAYA, M.; DORAN, S. y cols.: “Ultrastructureof the seminiferous tubules in human testes before and aftervaricocelectomy”. Anat. Embryol., 207: 343, 2003.SPERA, G.; MEDOLAGO-ALBANI, L.; COIA, L. y cols.:“Histological, histochemical and ultrastructural aspects of theinterstitial tissue from the contralateral testis in infertile menwith monolateral varicocele”. Arch. Androl., 10: 73, 1983.CHAKRABORTY, J.; HIKIM, A.P.; JHUNJHUNWALA,J.S.: “Stagnation of blood in the microcirculatory vessels inthe testes of men with varicocele”. J. Androl., 6: 117, 1985.HOFMANN, N.: “Kallikrein-test”. Andrologia, 13: 265,1981.YILDIZ, O.; GUL H.; OZGOK, Y. y cols.: “Increased vaso-constrictor reactivity and decreased endothelial function inhigh grade varicocele; functional and morphological study.Urol. Res., 31: 323, 2003.SALAMA, N.; BERGH, A.; DAMBER, J.E.: “The changesin testicular permeability during progression of the experi-mental varicocele”. Eur. Urol., 43: 84, 2003.AGGER, P.; JOHNSEN, S.G.: “Quantitative evaluation oftesticular biopsies in varicocele”. Fertil. Steril., 19: 52, 1978.EGLOFF, H.; HENABESSIERE, P.:”La biopsie testiculairechez le suject infertile porteur de varicocele. In G. Arvis, J.P.Dadoune, eds.: La biopsie testiculaire. p. 72. SIMEP, Lyon,1984.McFADDEN, M.R.; MEHAN, D.J.: “Testicular biopsies in101 cases of varicocele”. J. Urol., 119: 372, 1978.WEISS, D.B.; RODRIGUEZ-RIGAU, L.; SMITH, K.D. ycols.: “Quantization of Leydig cells in testicular biopsies ofoligospermic men with varicocele”. Fertil. Steril., 30: 305,1978.SIRVENT, J.J.; BERNAT, R.; NAVARRO, M.A. y cols.:“Leydig cell in idiopathic varicocele”. Eur. Urol., 17: 257,1990.WEISS, A.J.; KELLMAN, G.M.; MIDDLETON, W.D. ycols.: “Intratesticular varicocele: sonographic findings in twopatients”. Am. J. Roentgenol., 158: 1061, 1992.MORVAY, Z.; NAGY, E.: “The diagnosis and treatment ofintratesticular varicocele”. Cardiovasc. Intervent. Radiol., 21:76, 1998. POURBAGHER, M.A.; GUVEL, S.; POURBAGHER, A. ycols.: “Intratesticular varicocele: Report of two cases”. Int. J.Urol., 10: 231, 2003.REDONDO, E.; REGADERA, J.; NISTAL, M. y cols.:“Etiopatogenia e histopatología del varicocele”. Med. Clin.(Barc.), 92: 309, 1989.FRETZ, P.C.; SANDLOW, J.I.: “Varicocele: current conceptsin pathophysiology, diagnosis, and treatment”. Urol. Clin.North. Am., 29: 921, 2002. MARMAR, J.L.: “The pathophysiology of varicoceles in thelight of current molecular and genetic information”. Hum.Reprod. Update, 7: 461, 2001.MIEUSSET, R. BUJAN, L.: “Testicular heating and its possi-ble contributions to male fertility: a review”. Int. J. Androl.,18: 169, 1995.WRIGHT, E.J.; YOUNG, G.P.; GOLDSTEIN, M.:“Reduction in testicular temperature after varicocelectomy ininfertile men”. Urology, 50: 257, 1997.SHAFIK, A.: “Thermoregulatory apparatus of the testicles. Areview”. Urology, 41: 473, 1974.DAHL, E.V.; HERNICK, J.F.: “A vascular mechanism formaintaining intratesticular temperature by counter-currentexchange”. Surg. Gynecol. Obstet., 108: 697, 1959.HIENZ, H.A.; VOGGENTHALER, J.; WEISSBACH, L.:“Histological findings in testes with varicocele during child-hood and their therapeutic consequences”. Eur. J. Pediatr.,133: 139, 1980. ZORGNIOTTI, A.W.: “Testis temperature, infertility, and thevaricocele paradox”. Urology, 16: 7, 1980.SHIKONE, T.; BILLIG, H.; HSUEH, A.J.W.:

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

**76.

*77.

*78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

903

“Experimentally induced cryptorchidism increases apoptosisin rat testis”. Biol. Reprod., 51: 865, 1994.SIMSEK, F.; TURKERI, L.; CEVIK, I. y cols.: “Role ofapoptosis in testicular tissue damage caused by varicocele”.Arch. Esp. Urol., 51: 947, 1998.FUJISAWA, M.; YOSHIDA, S.; MATSUMOTO, O. y cols.:“Deoxyribonucleic acid polymerase activity in the testes ofinfertile men with varicocele”. Fertil. Steril., 50: 795, 1988.FUJISAWA, M.; YOSHIDA, S.; MATSUMOTO, O. y cols.:“Decrease of topoisomerase l activity in the testes of infertilemen with varicocele”. Arch. Androl., 21: 45, 1988.FUJISAWA, M.; YOSHIDA, S.: KOJIMA, K. y cols.:“Biochemical changes in testicular varicocele”. Arch.Androl., 22: 149, 1989.TANAKA, H.; FUJISAWA, M.; OKADA, H. y cols.:“Assessment of germ-cell kinetics in the testes of patientswith varicocele using image analysis of immunostained pro-liferating cell nuclear antigen”. Br. J. Urol., 78: 769, 1996.YIN, Y.; HAWKINS, A.P.; DEWOLF, W.C. y cols.: “Heatstress causes testicular germ cell apoptosis in adult mice”. J.Androl., 18: 159, 1997.DONOHUE, R.E.; BROWN, J.S.: “Blood gases and pHdeterminations in the internal spermatic veins of subfertilemen with varicocele”. Fertil. Steril., 20: 365, 1969.TURNER, T.T.; JONES, C.E.; RODDY, M.S.: “Experimentalvaricocele does not affect the blood-testis barrier, epididymalelectrolyte concentrations, or testicular blood gas concentra-tions”. Biol. Reprod., 36: 926, 1987. RODRIGUEZ-NETTO, N. Jr.; LEMOS, G.C.; De GOES,G.M.: “Varicocele: relation between anoxia and hyposperma-togenesis”. Int. J. Fertil., 22: 174, 1977.MacLEOD, J.: “Seminal cytology in the presence of varico-cele”. Fertil. Steril., 16: 735, 1965.COMHAIRE, F.; VERMEULEN, A.: “Varicocele sterility:cortisol and catecholamines”. Fertil. Steril., 25: 88, 1974.COHEN, M.S.; PLAINE, L.; BROWN, J.S.: “The role ofinternal spermatic vein plasma catecholamine determinationsin subfertile men with varicoceles”. Fertil. Steril., 26: 1243,1975.BAKER, H.W.G.; BURGER, H.G.; De KRETSER, D.M. ycols.: “Testicular vein ligation and fertility in men with vari-coceles”. Br. Med. J., 291: 1678, 1985.STEENO, O.; KNOPS, J.; DECLERCK, L. y cols.:“Prevention of fertility disorders by detection and treatmentof varicocele at school and college age”. Andrologia, 8: 47,1976.YORK, J.P.; KLUMP, R.; SMITH, J.J. y cols.: “The role ofthe adrenal in the rat varicocele model”. In Vivo, 4: 145,1990.OZBEK, E.; YUREKLI, M.; SOYLU, A. y cols.: “The role ofadrenomedullin in varicocele and impotence”. B. J. U. Int.,86: 694, 2000.WORLD HEALTH ORGANIZATION. “The influence ofvaricocele on parameters of fertility in a large group of menpresenting to infertility clinics”. Fertil. Steril., 57: 1289,1992.SWERDLOFF, R.S.; WALSH, P.C.: “Pituitary and gonadalhormones in patients with varicocele”. Fertil. Steril., 26:1006, 1975.HUDSON, R.W.; HAYES, K.A.; CRAWFORD, V.A.; y cols.:“Seminal plasma testosterone and dihydrotestosterone levelsin men with varicoceles”. Int. J. Androl., 6: 135, 1983.ANDO, S.; GIACCHETTO, C.; COLPI, G. y cols.: “Plasmalevels of 17-OH-progesterone and testosterone in patientswith varicoceles”. Acta Endocrinol. (Copenh.)., 102: 463,1983.ANDO, S.; GIACCHETTO, C.; BERALDI, E. y cols.:“Progesterone, 17-OH-progesterone, androstenodione andtestosterone plasma levels in spermatic venous blood of nor-mal men and varicocele patients”. Horm. Metab. Res., 17: 99,1985.

85.

86.

87.

88.

89.

90.

91.

92.

93.

94.

95.

96.

97.

98.

99.

100.

101.

102.

103.

104.

*105.

SU, L-M.; GOLDSTEIN, M.; SCHLEGEL, P.N.: “The effectof varicocelectomy on serum testosterone levels in infertilemen with varicoceles”. J. Urol., 154: 1752, 1995.YOUNES, A.K.: ”Low plasma testosterone in varicocelepatients with impotence and male infertility”. Arch. Androl.,45: 187, 2000.HUDSON, R.W.: “Free sex steroid and sex hormone-bindingglobulin levels in oligozoospermic men with varicoceles”.Fertil. Steril., 66: 299, 1996.SCHOLLER, R.; NAHOUL, K.; CASTANIER, M. y cols.:“Testicular secretion of conjugated and unconjugated steroidsin normal adults and in patients with varicocele. Baselinelevels and time course response to hCG administration”. J.Steroid. Biochem., 20: 203, 1984.CAYAN, S.; KADIOGLU, A.; ORHAN, I. y cols.: “Theeffect of microsurgical varicocelectomy on serum follicle sti-mulating hormone, testosterone and free testosterone levels ininfertile men with varicocele”. B. J. U. Int., 84: 1046, 1999.SEGENREICH, E.; RIEBER, P.; BAEUERLE, P.A.:“Andrological parameters in patients with varicocele and fer-tility disorders treated by high ligation of the left spermaticvein”. Int. J. Fertil., 31: 200, 1983.PLYMATE, S.R.; PAULSEN, C.A.; McLACHLAN, R.I.:“Relationship of serum inhibin levels to serum follicle stimu-lating hormone and sperm production in normal men and inmen with varicoceles”. J. Clin. Endocrinol. Metab., 74: 859,1992.YOSHIDA, K-I.; NAKAME, Y.; UCHIJIMA, Y.: “Seminalplasma transferrin concentration in normozoospermic fertilemen and oligozoospermic men associated with varicocele”.Int. J. Fertil., 33: 432, 1988.LI, H.; DUBOCQ, F.; JIANG, Y. y cols.: “Effect of surgicallyinduced varicocele on testicular blood flow and Sertoli cellfunction”. Urology, 53: 1258, 1999.KOSAR, A.; SARICA, K.; OZDILER, E.: “Effect of varico-celectomy on seminal plasma transferrin values: a comparati-ve clinical trial”. Andrologia, 32: 19, 2000.BALLESCA, J.L.; BALASCH, J.; CALAFELL, J.M. y cols.:“Serum inhibin B determination is predictive of successfultesticular sperm extraction in men with non-obstructive azo-ospermia”. Hum. Reprod., 15: 1734, 2000.PIERIK, F.H.; Van GINNEKEN, A.M.; DOHLE, G.R. ycols.: “The advantages of standardized evaluation of maleinfertility”. Int. J. Androl., 23: 340, 2000.NISTAL, M.; PANIAGUA, R.; REGADERA, J. y cols.:“Obstruction of the tubuli recti and ductuli efferentes by dila-ted veins in the testes of men with varicocele and its possiblerole in causing atrophy of the seminiferous tubules”. Int. J.Androl., 7: 309, 1984.GALMES-BELMONTE, I.; NISTAL, M.: “Partial obstruc-tion of the seminal path, a frequent cause of oligozoospermiain men”. Hum. Reprod., 13: 3402, 1998.HSU, H.S.; CHANG, L.S.; CHEN, M.T. y cols.: “Decreasedblood flow and defective energy metabolism in the varicoce-le-bearing testicles of rats”. Eur. Urol., 25: 71, 1994.HSU, H.S.; WEI, Y.J.; LI, A.F.: “Defective mitochondrial oxi-dative phosphorylation in varicocele bearin testicles.Urology, 46: 545, 1995.TARHAN, S.; GUMUS, B.; GUNDUZ, I. y cols.: “Effect ofvaricocele on testicular artery blood flow in men colorDoppler investigation”. Scand. J. Urol. Nephrol., 37: 38,2003.SCHRECK, R.; RIEBER, P.; BAEUERLE, P.A.: “Reactiveoxygen intermediates as apparently widely used messengersin the activation of NF-kappa ß transcription factor and HIV-1. EMBO J. 10: 2247, 1991.De LAMIRANDE, E.; GAGNON, C.: “Human sperm hype-ractivation in whole sperm and its association with low supe-roxide scavenging capacity in seminal plasma”. Fertil. Steril.,59: 1291, 1993.

106.

107.

108.

109.

110.

111.

112.

113.

114.

115.

116.

117.

*118.

*119.

120.

121.

122.

123.

124.

904

AITKEN, R.J.; FISHER, H.: “Reactive oxygen species gene-ration and human spermatozoa: the balance of benefits andrisk”. Bioassays, 16: 259, 1994.CHEN, S.S.; CHANG, L.S.; WEI, Y.H.: “Oxidative damageto proteins and decrease of antioxidant capacity in patientswith varicocele”. Free Radic. Biol. Med., 30: 1328, 2001.HENDIN, B.N.; KOLETTIS, P.N.; SHARMA, R.K. y cols.:“Varicocele is associated with elevated spermatozoal reactiveoxygen species production and diminished seminal plasmaantioxidant capacity”. J. Urol., 161: 1831, 1999.MAZZILLI, F.; ROSSI, T.; MARCHESINI, M. y cols.:“Superoxide anion in human semen related to seminal para-meters and clinical aspects”. Fertil. Steril., 62: 862, 1994.PASQUALOTTO, F.F; SHARMA, R.K.; KOBAYASHI, H. ycols.: “Oxidative stress in normospermic men undergoinginfertility evaluation”. J. Androl., 22: 316, 2001.KISA, U.; BASAR, M.M.; FERHAT, M. y cols.: “Testiculartissue nitric oxide and thiobarbituric acid reactive substancelevels: evaluation with respect to the pathogenesis of varico-cele”. Urol. Res., 32: 196, 2004.TÜRKYILMAZ, Z., GÜLEN, S., SÖNMEZ, K. y cols.:“Increased nitric oxide is accompanied by lipid oxidation inadolescent varicocele”. Int. J. Androl., 27: 183, 2004.AKSOY, Y.; OZBEY, I.; AKSOY, H. y cols.: “Seminal plas-ma nitric oxide concentration in oligo- and/or asthenozoos-permic subjects with/without varicocele”. Arch. Androl., 48:181, 2002.AITKEN, R.J.; CLARKSON, J.S.: “Cellular basis of defec-tive sperm function and its association with the genesis ofreactive oxygen species by human spermatozoa”. J. Reprod.Fertil., 81: 459, 1987.ALVAREZ, J.G.; TOUCHSTONE, J.C.; BLASCO, L. y cols.:“Spontaneous lipid peroxidation and production of hydrogenperoxide and superoxide in human spermatozoa: superoxidedismutase as major enzyme protectant against oxygen toxi-city”. J. Androl., 8: 338, 1987.SHARMA, R.K., AGARWAL, A.: “Role of reactive oxygenspecies in male infertility”. Urology, 48: 835, 1996.SIKKA, S.C.: “Oxidative stress and role of antioxidants innormal and abnormal sperm function”. Front. Biosci., 1:78,1996.GRIVEAU, J.F.; LeLANNON, D.: “Reactive oxygen speciesand human spermatozoa: physiology and pathology”. Int. J.Androl., 20: 61, 1997.MEUCCI, E.; MILARDI, D.; MORDENTE, A. y cols.:“Total antioxidant capacity in patients with varicoceles”.Fertil. Steril., 79 (Suppl 3): 1577, 2003.MANCINI, A.; CONTE, G.; MILARDI, D. y cols.:“Relationship between sperm cell ubiquinone and seminalparameters in subjects with and without varicocele”.Andrologia, 30: 1, 1998.SHARMA, R.K.; PASQUALOTTO, F.F.; NELSON, D.R. ycols.: “The reactive oxygen species-total antoxidant capacity(ROS-TAC) score is a new measure of oxidative stress to pre-dict male infertility”. Hum. Reprod., 14: 1801, 1999.MOSTAFA, T.; ANIS, T.H.; EL-NASHAR, A. y cols.:“Varicocelectomy reduces reactive oxygen species levels andincreases antioxidant activity of seminal plasma from inferti-le men with varicocele”. Int. J. Androl., 24: 261, 2001.SEMERCIOZ, A.; ONUR, R.; OGRAS, S. y cols.: “Effects ofmelatonin on testicular tissue nitric oxide level and antioxi-dant enzyme activities in experimentally induced left varico-cele”. Neuroendocrinol. Lett., 24: 86, 2003.

125.

*126.

127.

128.

*129.

130.

131.

132.

133.

134.

135.

136.

137.

138.

139.

140.

141.

142.

PENG, B.C.; TOMASHEFSKY, P.; NAGLER, H.M.: “Thecofactor effect: varicocele and infertility”. Fertil. Steril., 54:143, 1990.KLAIBER, E.L.; BROVERMAN, D.M.; VOGEL, W.:“Increased incidence of testicular varicoceles in cigarettesmokers”. Fertil. Steril., 34: 64, 1980.KLAIBER, E.L.; BROVERMAN, D.M.; POKOLY, T.B. ycols.: “Interrelationships of cigarette smoking, testicular vari-coceles, and seminal fluid indexes”. Fertil. Steril., 47: 481,1987.CHIA, S.E.; XU, B.; ONG, C.N. y cols.: “Effect of cadmiumand cigarette smoking on human semen quality”. Int. J.Menopausal Stud., 39: 292, 1994.BENOFF, S.; HURLEY, Li.; BARCIA, M. y cols.: “A poten-cial role for cadmium in the etiologyu of varicocele-associa-ted infertility”. Fertil. Steril., 67: 336, 1997.HURLEY, I.R.; COOPER, G.W.; NAPOLITANO, B. y cols.:“High testicular cadmium (Cd 2+) levels in varicocele asso-ciated infertility (VAI). Andrologia, 32: 190, 2000.SETCHELL, B.P.; WAITES, G.M.H.: “Changes in permeabi-lity of the testicular capillaries and the blood-testis barrierafter injection of cadmium chloride in the rat”. J. Endocrinol.,47: 81, 1970.BARQAWI, A.; CARUSO, A.; MEACHAM, R.B.:“Experimental varicocele induces testicular germ cell apopto-sis in the rat”. J. Urol., 171: 501, 2004.BACCETTI, B.; COLLODEL, G.; PIOMBONI, P.:“Apoptosis in human ejaculated sperm cells (notulae semino-logicae 9)”. J. Submicrosc. Cytol. Pathol., 28: 587, 1996.GOLDSTEIN, M.; EID, J.F.: “Elevation of the intratesticularand scrotal skin surface temperature in men with varicocele”.J. Urol., 142: 743, 1989.PRYOR, J.L.; KENT-FIRST, M.; MAULLEN, A. y cols.:“Microdeletions in the Y chromosome of infertile men”. N.Engl. J. Med., 336: 534, 1997.NISTAL, M.; GONZALEZ-PERAMATO, P.; PANIAGUA,R.: “Diagnostic value of differential quantification of sper-matids in obstructive azoospermia”. J. Androl., 24: 721, 2003.TELLALOGLU, S.; TUNC, M.; KADIOGLU, T.C. y cols.:“Prediction of fertility in patients with varicocele accordingto histopathological changes”. Prog. Reprod. Biol. Med.Basel., 16: 124, 1994.SALAMA, N., TSUJI, M.; TAMURA, M. y cols.:“Proliferating cell nuclear antigen in testes of infertile menwith varicocele—preliminary results of interrelationship withsperm count before and after varicocelectomy”. Scand. J.Urol. Nephrol., 37: 48, 2003.HADZISELIMOVIC, F.; LEIBUNDGUT, B.; DA RUGNA,D. y cols.: “The value of testicular biopsies in patients withvaricocele”. J. Urol., 135: 707, 1986.DELLA MORTE, E.; FORTUNA, F.F.; GEREVINI, G. ycols.: “Evaluation of FSH and Leydig cells function inpatients with varicocele”. Arch. Ital. Urol. Androl., 74: 152,2002.HUDSON, R.W.: “The endocrinology of varicoceles”. Fertil.Steril., 49:199, 1988.FUJISAWA, M.; HAYASHI, A.; IMANISHI, O. y cols.: “Thesignificance of gonadotropin-releasing hormone test for pre-dicting fertility after varicocelectomy”. Fertil. Steril., 61: 779,1994.SHIRAISHI, K.; TAKIHARA, H; NAITO, K.: “Internal sper-matic vein diameter and age at operation reflect the responseto varicocelectomy”. Andrologia, 33: 351, 2001.

143.

144.

145.

146.

147.

148.

149.

150.

151.

152.

*153.

154.

155.

156.

*157.

158.

159.

*160.

161.

articulo-2--n9 (nuevo)

Documents