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Vol. 22, N 4, diciembre 2010

Hormonoterapia en pacientes premenopusicas - Ana Contreras y col.268

HORMONOTERAPIA EN PACIENTESPREMENOPUSICASCON CNCER DE MAMA

ANA CECILIA CONTRERAS C, NINO FERRI

DEINTERSENONCOLOGA

268

Rev Venez Oncol 2010;22(4):268-277

Recibido: 14/07/2010 Revisado: 01/08/2010Aceptado para publicacin: 12/09/2010

Correspondencia: Dra. Ana Cecilia Contreras. CentroMdico Dr. Rafael Guerra M. Torre D (anexo) piso 5.

Consultorio 50. Urbanizacin Catedral Valencia EstadoCarabobo. Telfono: (241)8584858.

E-mail:[email protected]

INTRODUCCIN

Las pacientes premenopusicas concncer de mama representan uni m p o r t a n t e g r u p o , c o ncaractersticas de alto riesgo derecada, especialmente las msjvenes. Las premenopusicas

tienen requerimientos de hormonoterapiadiferentes a los de las mujeres posmenopusicas.Cuando expresan receptores hormonales tienenla posibilidad de recibir un tratamiento con

hormonas para neutralizar o minimizar el efectodeletreo del estrgeno sobre la clula maligna.

El mecanismo siolgico mediante el cual unapaciente premenopusica obtiene los estrgenosse inicia en el hipotlamo con la produccin dela hormona liberadora de hormona luteinizante(HLHL) secretada y transportada va sanguneapor el sistema portal hipotlamo hiposiario haciael lbulo anterior de la hipsis donde se une a losreceptores de membrana y provoca la liberacin

de hormona luteinizante (HL) y hormona folculo

estimulante (FSH). Estas hormonas intervienenen la maduracin del folculo primario, estimulanla produccin de estrgenos, maduran el cuerpolteo y estimulan la produccin de progesterona.Conocer este mecanismo es importante paraelaborar el protocolo de tratamiento en pacientespremenopusicas con cncer de mama yreceptores hormonales positivos (RH+).

Dos mecanismos han sido utilizados por suaccin antiestrognica

INHIBICIN COMPETITIVAEl tamoxifeno (TAM) es un modulador

selectivo de la produccin de estrgeno y compitecon el estrgeno por el sitio de unin al receptor.Los receptores de estrgeno (RE y RE) seacoplan en el dominio de unin del ligandoliberando protenas (chaperonas) y cambiandola conguracin del receptor. Esto permiteque se una al gen diana y se inicie la actividadreguladora de la funcin de transcripcin ysntesis proteica (1). El RE tiene dos funcionesactivadoras de la transcripcin como parte desu molcula, AF1 y AF2, TAM inhibe solo lafuncin activadora AF2, de manera que AF1puede activar la transcripcin independientede la AF2, y, en consecuencia, el TAM actuaratambin como agonista estrognico, razn porla cual se producen cambios histolgicos en el


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endometrio. En pacientes premenopusicas concncer de mama el tratamiento indicado comoanti-estrgeno es el TAM, modulador selectivode los receptores de estrgeno (SERM), con o

sin supresin de la funcin ovrica (2).

INHIBICIN DE LA FUNCIN OVRICA

La funcin del eje hipotlamo hiposiariopuede inhibirse por agonistas de la gonadotropinaHLHL, no se produce HL ni FSH y, enconsecuencia, habr una disminucin en la

concentracin de estrgenos circulantes. Lasmolculas de goserelin, triptorelina y leuprolidehan sido seleccionadas como agonistas de HLHLen varios estudios de supresin ovrica.

La reunin de Saint Gallen 2005 haestablecido los grupos de riesgo y basados enesta clasicacin se puede orientar el tratamiento.Los Cuadros 1 y 2 expresan las caractersticasde cada grupo de riesgo (Saint Gallen 2005) ylas recomendaciones respectivas (3).

Cuadro 1. Denicin de categoras de riesgo para pacientes con cncer de mama operado

Categoras de riesgo(3)

Bajo Riesgo a Ganglios negativos y cada una de las siguientes caractersticas: pT 2 cm. y Grado 1b, y Ausencia de invasin vascular peri-tumoralc, y Gen HER2/neu ni sobre expresado ni amplicadod, y Edad 35 aos

Riesgo intermedio eGanglios negativos y al menos una de las siguientes caractersticas: pT >2 cm, o Grado 2-3b, o

Presencia de invasin vascular peri-tumoral c, o Gen HER2/neu sobre expresado o amplicado d, o Edad < 35 aos Ganglio positivo (1-3) y Gen HER2/neu ni sobre expresado ni amplicadod

Alto riesgo Ganglio positivo (1-3) y Gen HER2/neu sobre expresado o amplicadod

Ganglio positivo (4 o ms ganglios comprometidos)

a. Algunos miembros del panel vieron los tumores pT1a y pT1b (pT


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Cuadro 2. Recomendaciones para el tratamiento de tumores sensibles a la hormonoterapia.

Grupo de riesgo Premenopusicas

Bajo TAM, o nada, o GnRHA

Intermedio TAM ( SFO) ( QT), o QTTAM ( SFO), o TAM slo, o SFO

Alto riesgo QTTAM o QTTAM+ SFO, o QT(IA + SFO)

Parntesis () indican las preguntas abiertas actualmente bajo investigacin en estudios clnicosIA, Inhibidor de Aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestane); QT, Quimioterapia; GnRHA,anlogo de la hormona liberadora de Gonadotronas (goserelin); SFO, supresin de la funcin ovrica;TAM, Tamoxifeno.

Pestalozzy B, Castiglione M. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Primary Breast Cancer:ESMO Clinical RecommendationsGroup. Primary Breast Cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow up. AnnOncol. 2008;19(Suppl 2):ii7-ii10.

Las pacientes de bajo riesgo se observarn otratarn con hormonoterapia (TAM), pacientesde riesgo intermedio pueden tratarse con TAM,anlogos LHRH o con quimioterapia y luego

TAM con o sin supresin de la funcin ovrica(SFO) y, las de alto riesgo con Quimioterapia+ TAM con o sin SFO, Cuadro 1 y 2. Enresumen, TAM o TAM con SFO, durante 5 aoses el estndar para mujeres en la categora deenfermedad respondedora endocrina (4).

Saint Gallen 2009 consider denir lascategoras de acuerdo a su implicacin enla seleccin del tratamiento, de manera quelas categoras previas de no respondedores,respondedores inciertos y pobres respondedores

se simplican al considerar candidatas a la terapiaendocrina a pacientes con alguna positividad(tincin) en los receptores de estrgeno. Elpanel, en su mayora estuvo a favor de indicar laproporcin de clulas con tincin positiva en elreporte de patologa en vez de usar puntuacin.La tincin 50 % de los RH en las clulas

tumorales se ha visto como indicador de tumorcon alta respuesta endocrina (5).

La supresin de la funcin ovrica(ooforectoma con anlogos de HLHL) sola

o la ablacin quirrgica sola, se considerancomo opcin teraputica solo en circunstanciasextraordinarias.

En caso de usar supresin ovrica debe hacerseun seguimiento de los niveles de estradiol paratener la certeza de que hemos logrado nivelesde supresin adecuados.

PERFIL GENTICO

La clasificacin reciente del cncer demama en Luminal A, Luminal B, HER2/neu,y el subtipo Basal (6), ha ayudado a esclarecerla heterogeneidad de esta enfermedad y haconducido a cambios significativos en laevaluacin del riesgo de recurrencia sistmicay en la seleccin de los tratamientos sistmicos.

Diversos test para la evaluacin del perl


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gentico han contribuido a establecer unpatrn de categoras de riesgo de recurrenciapara determinar el tratamiento sistmico msadecuado: el perl de expresin en 21genesOncotype (7), el perl de expresin de 70 genes:MammaPrint, AgendiaBV, Amsterdam, theNetherlands (8)y, el perl de expresin gnicade 50 genes: PAM50, University Genomics, StLouis, MO(9).

En el caso de premenopusicas con receptoreshormonales positivos y ganglios negativos estainvestigacin del perl biolgico nos sealarel riesgo de recurrencia si indicamos solohormonoterapia o si indicamos quimioterapia yluego hormonoterapia.

TRATAMIENTO ADYUVANTE

El TAM es la droga recomendada comoestndar en estas pacientes operadas, con unaduracin de 2 a 3 aos con o sin supresino ablacin ovrica (NCCN 2010 BINV-I).Saint Gallen 2009 recomienda TAM o TAM+ SFO durante 5 aos como estndar enpremenopusicas RH+ (10). El metanlisis delEarly Breast Cancer Trialists Collaborative

Grouppublicado en 1998 (11)demostr que la

administracin de TAM disminuye en 47 %el riesgo de recurrencia y de cncer de mamacontralateral a los 5 aos y redujo la mortalidaden 26 % a los 5 aos de terapia con TAM.Estos resultados han sido evaluados durante unseguimiento de 10 aos y son independientes dela edad y del estado menopusico. El tratamientoadyuvante con TAM por 2 aos a pacientespremenopusicas reduce en 50 % la incidenciade cncer contralateral (12).

El TAM es una pro-droga del endoxifeno,

metabolito con mayor anidad que el TAMpor el receptor de estrgeno. La produccinde endoxifeno est catalizada por la enzimaCYP2D6, perteneciente al grupo citocromo p450y cuya actividad ha calicado a los pacientesen diferentes fenotipos: metabolizadoresextensivos, metabolizadores intermedios y

pobres metabolizadores de la enzima. Estosltimos carecen de la enzima funcional pordefecto o deleccin gentica. Existe evidenciade que los metabolizadores pobres e intermedios

estn asociados con altas tasas de recurrencia(13). Sin embargo, en Saint Gallen2009 no huboconsenso para la evaluacin farmacogentica delestatus del metabolismo del TAM como examende rutina en pacientes seleccionadas para estaopcin teraputica. Por lo pronto podemosevitar, en lo posible, el uso de inhibidores fuerteso intermedios de CYP2D6 (14).

Numerosos estudios han tratado de demostrarla necesidad de asociar supresin de la funcinovrica (SFO):

S U P R E S I N O V R I C A S I NQUIMIOTERAPIA

El estudio ZIPP (Figura 1) mostr laventaja de asociar esta modalidad en pacientespremenopusicas con cncer de mama yRH positivo (Goserelina vs. no Goserelina).Goserelina se administr en un grupo de pacientespara suprimir la funcin ovrica. El objetivoprincipal en este estudio fue la supervivencia librede progresin y uno de los objetivos secundarios

fue lograr ventaja en la supervivencia global,ambos se alcanzaron en forma signicativa.Tambin se demostr reduccin signicativa encncer de mama contralateral.

En el anlisis del grupo ZIPP se concluyque la ablacin ovrica en mujeres menores de50 aos de edad produce una reduccin en larecurrencia y en la mortalidad del 30 % (15).

S U P R E S I N O V R I C A C O NQUIMIOTERAPIA

Estudios ZEBRA (16), GROCTA 02 (17) yIBCSG VIII (18), compararon la supervivencialibre de enfermedad en el grupo que recibiCMF (ciclofosfamida, metotrexate y uoracilo)con los que se sometieron a supresin ovrica:los resultados fueron equivalentes, la supresin


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ovrica fue similar en trminos de supervivencialibre de enfermedad al esquema CMF. En elensayo ABCSG AC05 la combinacin de cidozolendrnico ms TAM fue signicativamentems ecaz que CMF con respecto a supervivencia

libre de recidiva y supervivencia libre de recidivalocal (19)(Figura 2).

Metanlisis sobre el efecto de la supresin de lafuncin ovrica en premenopusicas con tumorespositivos para receptores de estrgeno demostrque la administracin de agonistas LHRH reducela tasa de recurrencia en 5,4 % y disminuye lamortalidad despus de recurrencia en 1,8 % enmujeres premenopusicas. Esta ooforectomaqumica es equivalente a quimioterapia conCMF si analizamos la supervivencia libre de

enfermedad(20)

.La ablacin (extirpacin quirrgica de

ovarios) es irreversible y puede ser una opcinpara las pacientes premenopusicas que nodesean fertilidad. La supresin de la funcinovrica con agonistas LHRH es reversible y

pudiera ofrecerse a las pacientes que deseanprocrear.

Es muy importante advertir a estas jvenespacientes acerca de los efectos deletreos de estos

medicamentos, especialmente en lo que respectaa la prdida de densidad mineral sea (21).

CNCER DE MAMA METASTSICO

El tratamiento estndar para las pacientespremenopusicas con enfermedad metastsica esla ooforectoma quirrgica o mdica combinadacon TAM, como primera lnea de tratamiento.

La paciente que presente progresin de suenfermedad y se encuentre en estado menopusicopor causa de la ooforectoma tiene la opcin de

elegir entre los agentes antiaromatasa de tercerageneracin: anastrozol, letrozol y exemestano (22).

Como terapia de tercera lnea se puedenutilizar el TAM si no se ha usado y despuslos progestgenos (acetato de megestrol),andrgenos (uoxymesterona) o los estrgenos a

Figura 1. cido zolendrnico (AZ) 3,6 mg en pacientes premenopusicas ZIPP anlisis combinado.


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dosis altas (etinil- estradiol). La hormonoterapiade tercera lnea no cuenta con evidencia de altonivel que apoye la seleccin de una determinadamodalidad teraputica (23).

PRESERVACIN DE FERTILIDAD

Embarazo tras diagnstico de cncer de mamano ha demostrado impactar negativamente elpronstico (5).

Existen opciones para preservar la fertilidad.

No se ha mostrado ventaja signicativa en losmtodos de preservacin de fertilidad, aunque losagonistas LHRH se han usado ocasionalmente(24).Crio preservacin y trasplante de tejido ovricoson experimentales.

PAPEL DEL CIDO ZOLEDRNICO (AZ)El AZ es un inhibidor de la actividad

osteoclstica indicado para tratamiento dehipercalcemia y metstasis seas (25). Se haadministrado en pacientes con lesiones seassecundarias a metstasis por su actividadregenerativa sea. Tambin se ha recomendadosu uso en pacientes con osteoporosis quienesreciben tratamiento con inhibidores de aromatasacomo hormonoterapia para posmenopusicas concncer de mama y RH+ (26).

La accin antitumoral del AZ es conocida:estimula los linfocitos T, favorece la apoptosis,inhibe la angiognesis e incrementa la actividadtumoral de las drogas antineoplsicas (27).

En el Congreso Americano de OncologaMdica (ASCO) en 2008, Gnant y col. (28)

Figura 2. AZ 3,6 mg como tratamiento adyuvante en mujeres premenopusicas con cncer de mama temprano.


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presentaron la evaluacin del AZ cada 6 mesesen premenopusicas con RH positivo asociado aanastrozol (inhibidor de aromatasa) o a TAM. Dosgrupos de pacientes recibieron anastrozol solo y

TAM solo. El resultado en cuanto a supervivencialibre de enfermedad fue la disminucin notable dela recurrencia (36 %) en pacientes que recibieronAZ asociado a TAM o anastrozol despus dela ciruga, siendo este valor superior al que seconsigue con la hormonoterapia sola. El riesgode eventos relativos a la supervivencia libre derecurrencia disminuy un 35 % (P = 0,015) conAZ, en comparacin con la hormonoterapia sola(28). Los resultados de este diseo han estimuladola investigacin para evaluar el papel del AZ

en 3 360 pacientes pre y posmenopusicas concncer de mama Estadio II y III. Este ensayo(AZURE) se dio a conocer en el 31stAnnualSan Antonio Breast Cancer Symposium conun anlisis preliminar el cual demostr quecuando el AZ se asocia con quimioterapia enneoadyuvancia, disminuye signicativamente eltamao del tumor primario. Coleman presentlos resultados de un subgrupo de 205 pacientesa quienes se realiz un anlisis patolgicoretrospectivo. Los hallazgos en este subgruposugieren que asociar AZ a quimioterapia conduce

a una reduccin mayor del tumor primario en laspacientes que recibieron la terapia combinada(AZ + quimioterapia), comparada con ladisminucin del tumor en las que recibieronslo quimioterapia (20,5 mm vs. 30,0 mm) consignicacin estadstica: P=0,02

La respuesta completa patolgica fuesignicativamente mayor en mujeres del grupocombinado (P = 0,02). Los resultados muestranun benecio antitumoral potencial al combinarel AZ con quimioterapia neoadyuvante en el

tratamiento del cncer de mama(29)

.

INHIBIDORES DE AROMATASA

El estradiol y la estrona se originan en elmetabolismo de androstenediona, de origensuprarrenal, mediante la intervencin de la

enzima aromatasa. La inhibicin o inactivacinde esta enzima provoca la supresin de estrgenosde origen suprarrenal, principal fuente de origende estrgenos en la menopausia.

Los agentes antiaromatasa, esteroides de accinirreversible como exemestano, o no esteroideosde accin reversible como anastrozol y letrozoljuegan importante papel en el tratamiento depacientes posmenopusicas con cncer de mamaRH+. En estadios iniciales o metastsico (30,31)handisminuido signicativamente las recurrenciasy, en algunos casos han incrementado lasupervivencia global (32).

Agentes antiaromatasa solos estncontraindicados en premenopusicas. Si la

paciente tiene contraindicacin para recibirtamoxifeno, estos inhibidores o inactivadoresde aromatasa se pueden administrar apremenopusicas asociados a SFO. Esimportante mantener el nivel de supresin de lafuncin ovrica a niveles posmenopusicos enpacientes premenopusicas menores de 60 aosque reciben agentes antiaromatasa (5).

La paciente premenopusica con cncer demama RH+ sometida a tratamiento hormonaly que adquiere el estatus menopusico

puede ser tratada con estas drogas. Es muyimportante conocer las caractersticas del estadomenopusico denido por NCCN (33):

Menopausia es el cese permanente de lamenstruacin y de la sntesis de estrgenos deorigen ovrico en cualquiera de las siguientessituaciones:

Ooforectoma bilateral previa

60 aos o ms

Menores de 60 aos y amenorrea por unperodo mnimo de 12 meses en ausencia de

quimioterapia, TAM, toremifeno o supresinovrica y valores de FSH y estradiol dentrode rangos considerados menopusicos.

Las pacientes pueden presentar amenorreadespus de quimioterapia sin que signique que


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estn menopusicas. Pacientes en tratamientocon anlogos LHRH no deben considerarsemenopusicas.

Tres estudios con gran nmero de pacientes sehan diseado para identicar la contribucin delos agentes antiaromatasa en la terapia hormonalde las pacientes premenopusicas.

TEXT (TAM and Exemestan Trial)

Nmero de pacientes: 1 845. Compara si laspremenopusicas RH+ se comportan mejor, entrminos de ecacia con TAM o con Exemestano(EXE) estando ambos grupos bajo supresinovrica con Triptorelina. La SFO inicia la

terapia adyuvante, asociada o no a quimioterapia;despus de un perodo de al menos seis semanasse aade TAM o EXE (34).

PERCHE (Premenopausal EndocrineResponsive Chemotherapy Trial). Nmero depacientes: 1 750.

Este trabajo puede despejarnos la duda acercade si el grupo de pacientes premenopusicastratadas con supresin ovrica asociada aTAM o EXE se beneciar de un esquema con

quimioterapia.El interrogante acerca de si la quimioterapiaes necesaria en las pacientes premenopusicascon enfermedad hormono-sensible constituyeel objetivo del estudio (PERCHE). En este secompara la SFO ms quimioterapia, seguidade TAM o EXE, con la SFO ms TAM o EXEsin quimioterapia. Los tumores de todas lasparticipantes de este estudio expresan receptoreshormonales (34).

SOFT(Suppression of Ovarian Function

Trial) Nmero de pacientes: 3 000.

Evala la alternativa de tratar pacientes consupresin de la funcin ovrica de inicio y asociarcon TAM o EXE y comparar con TAM comotratamiento estndar. Nos permitir saber si laSFO con EXE es superior la SFO con TAM.

Tambin compara supresin de la funcin ovricay EXE vs. supresin + TAM (34).

An no tenemos evidencia de benecios enel tratamiento combinado con EXE y agonistasde LH-RH (estudios TEXT, SOFT y PERCHE).

EFECTOS ADVERSOS

TAM

Especialmente los relacionados con el reaginecolgica, hiperplasia endometrial y cncerendometrial. Alta incidencia de trombosis venosaprofunda y embolismo pulmonar (35).

ABLACIN/SUPRESIN OVRICA

Pacientes sometidas a ooforectoma qumicao quirrgica estn expuestas a los efectos de unamenopausia precoz y esto debe ser comunicadoa las pacientes.

CONCLUSIONES

1. Pacientes premenopusicas con cncerde mama RH+ tienen varias opciones detratamiento hormonal.

2. TAM con o si supresin ovrica es eltratamiento estndar.

3. Solo en casos de menopausia documentadapueden indicarse agentes antiaromatasa.

4. No conocemos el impacto de la terapiacombinada TAM, supresin de la funcinovrica y quimioterapia.

5. El papel de los agentes antiaromatasacombinados con supresin ovrica, tamoxifenoy quimioterapia an no est denido.

6. TAM tiene efectos adversos especialmente

en el rea ginecolgica.7. La supresin y ablacin ovrica provoca los

efectos de la supresin de la funcin ovrica.

8. El AZ increment la supervivencia librede enfermedad en un grupo de mujerespremenopusicas RH+.


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