antivirales y gestación
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Farmacología de los
Antivirales y Embarazo
Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.
Profesor Asociado
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Mayor
de San Marcos
• La existencia de los virus se estableció en 1892, cuando el
científico ruso Dmitry I. Ivanovsky, descubrió unas partículas
microscópicas, conocidas más tarde como el virus del mosaico
del tabaco.
• En 1898 el botánico holandés Martinus W. Beijerinck denominó
virus a estas partículas infecciosas. Pocos años más tarde, se
descubrieron virus que crecían en bacterias, a los que se
denominó bacteriófagos.
• En 1935, el bioquímico estadounidense Wendell Meredith Stanley
cristalizó el virus del mosaico del tabaco, demostrando que estaba
compuesto sólo del material genético llamado ácido ribonucleico
(ARN) y de una envoltura proteica.
• En la década de 1940 el desarrollo del microscopio electrónico
posibilitó la visualización de los virus por primera vez. Años
después, el desarrollo de centrífugas de alta velocidad permitió
concentrarlos y purificarlos.
Historia - Antivirales
Historia - Antivirales
• En el 2009, se cumplen 50 años de que la síntesis de 5-iodo-2´-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral conlicencia para uso clínico fue reportada por Prusoff(1959).
• 50 años después de este reporte, existenaproximadamente 50 antivirales disponibles en elmercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y losotros 25 para el tratamiento de VHS, CMV, VHB, VHC,o influenza.
• En 1955, Frank Horsfall Jr. escribió “la mayor dificultadno ha sido encontrar sustancias que inhiban lareproducción de virus… sino descubrir sustancias querestrinjan la multiplicación de virus en el ser humano sincausar al mismo tiempo daño al paciente”
Historia - Antivirales
• La selectividad de la acción anti viral del aciclovir,fue anunciada en la edición de diciembre de1977 de “Proceedings of the US NationalAcademy of Sciences” (Elion et al.,1977), y supotencial antiviral fue documentado mesesdespués en marzo de 1978 en Nature.
• BVDU (descrito en 1979 en “Proc. Natl. Acad.Sci. USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueronlos primeros antivirales verdaderamenteselectivos.
Virus
“Los virus son parásitos intracelulares
obligados que consisten en ADN o
ARN con cubierta proteica llamada
capside”
• GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF
THERAPEUTICS
Los Virus
Replicación normal :
– No se replican a si mismos.
– Se unen e ingresan a las células del
huésped para reproducirse a traves de
receptores específicos.
– Usan la energía de las células para
sintetizar:
• proteínas, ADN, & ARN
Virus : parásitos obligados
•Su replicación depende de procesos de síntesis en las células del
huésped
• Su replicación máxima puede producirse antes de las
manifestaciones clínicas.
Replicación vírica
•Fase de entrada : adsorción y penetración a la célula del huésped
• Pérdida de la cubierta del ácido nucleico
•Síntesis inicial de proteínas reguladoras ( no estructurales)
•Síntesis de ADN y ARN vírico (síntesis tardía de proteínas
estructurales )
• Autoensamblaje ( maduración ) , liberación de la célula
ADN y ARN CaracterísticasADN
– deoxiribosa
– citosina con guanina
C - G
– adenina con timina
A - T
ARN
– ribosa
– citosina con guanina
C - G
– adenina con uracilo
A - U
Clasificación
Virus DNA
• Poxvirus (viruela)
• Herpesvirus (varicella,
herpes zoster, oral y
genital)
• Adenovirus (conjuntivitis,
dolor de garganta)
• Hepadnavirus (hepatitis B)
• Papillomavirus (verrugas)
Virus RNA
• Rubella virus (German measles)
• Rhabdovirus (rabia)
• Picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfríos, hepatitis A)
• Arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa)
• Flavivirus (West Nile meningoencefalitis, fiebre amarilla, hepatitis C)
• Ortomixovirus (influenza)
• Paramixovirus (sarampion, paperas)
• Coronavirus (resfríos, SARS)
• Retrovirus (HIV)
Inserción
Genoma
del
Huésped
VIH
ARN
VIH
mARN
VIH
ARN
VIH
ARN
S. S.
VIH
ADN
VIH
proteínas
precursoras
VIRUS
NUEVO
RIBOSOMAS
VIH LG. PROTEINAS
INTEGRASA
TRANSCRIPTASA
REVERSA
VIRUS
INFECTANTE
CICLO DEL VIH
EMSAMBLAJE
D. S.
VIH
ADN
TRANSCRIPCION
REVERSAINTEGRACION
Inserción
Genoma
del
Huésped
VHB
ADN
VHB
mARN
VHB
ADN
VHB
proteínas
VIRUS
NUEVO
RIBOSOMAS
PROTEINAS
VIRUS
INFECTANTE
VHB
CICLO DEL VHB
EMSAMBLAJE
EN EL RE
INTEGRACION
Core/Pol
Fármacos Antivirales
Características:
– Habilidad para entrar a las células
infectadas con un virus
– Interfiere con la sint/regul. de los ácidos
nucléicos
– Interfiere con la habilidad del virus para
unirse con las células
– Pueden estimular al sistema inmune
Fármacos Antivirales
• Análogos, sintéticos, y nucleósidos de
purina
– sintéticos = hecho químicamente
– nucleósidos de purina = adenina o guanina
– análogos = similares químicamente a purinas
FARMACOS CATEGORIAS
ACICLOVIR B
FAMCICLOVIR B
VALACICLOVIR B
GANCICLOVIR C
FOSCARNET C
ABACAVIR C
AMANTADINA C
RIMANTADINA C
RIBAVIRINA X
ZIDOVUDINA C
DIDANOSINA B
INDINAVIR C
RITONAVIR B
FARMACOS MAS USADOS COMO ANTIVIRALES
Y SUS CATEGORIAS
Antivirales
Infecciones por HSV
• Aciclovir
• Valaciclovir
• Famciclovir
• Penciclovir (uso topico)
• Idoxuridina (uso topico)
• Trifluridina (uso topico)
• Vidarabina (ya no es utilizado)
Infecciones por VZV
• Aciclovir
• Valaciclovir
• Famciclovir
• Brivudina
Infecciones por CMV• Ganciclovir
• Valganciclovir
• Foscanet
• Cidofovir
• Fomivirsen
Antivirales
Infecciones crónicas por
HBV
• Lamivudina
• Adefovir dipivoxil
• Entecabir
• Telvibudina
• Clevudina
• Tenofovir disoproxil
fumarato (TDF)
Infecciones crónicas por
HCV
• Ribavirina + Interferón a-
pegilado
Infecciones por el virus de
la Influenza
• Amantadina
• Rimantadina
• Zanamivir
• Oseltamivir
• Area poco explorada en la literatura médica
• Farmacología de antivirales durante la gestación
• Pasaje a través de la placenta
• Teratogenicidad y efectos adversos sobre la
gestante
• Concentración en leche materna y posibles efectos
sobre lactantes
Farmacología de los antivirales
durante la gestación
Parámetro farmacocinético Efecto durante la gestación
Volumen de distribución aumentado
Eliminación renal aumentado
Vida media aumentado o reducido
Concentración-tiempo (AUC) aumentado o reducido
Biodisponibilidad aumentado o reducido
Fijación a proteínas aumentado o reducido
Circulación enterohepática aumentado o reducido
Metabolismo hepático aumentado o reducido
Farmacología de los antivirales
durante la gestación
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• Mayor volumen de distribución durante la
gestación
– incremento en el volumen plasmático
– clearance más rápido en algunos antivirales
– reducción en la vida media de ciertos antivirales , se
extendería hasta el puerperio
• menor concentración sérica de antivirales
• necesidad de corregir dosis durante la gestación ?
• dosis más altas de algunos antivirales son requeridas para
obtener igual eficacia
Farmacología de antivirales
durante la gestación
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• Poca información en relación con importantes
parámetros farmacocineticos relacionados con
eficacia, como:
– perfil concentración-tiempo
– pico/MIC
– AUC/MIC
– tiempo de concentración sérica sobre MIC
Farmacología de antivirales
durante la gestación
Aciclovir
• 200:1 TK HSV>TK
mamíferos
• ACV-TP 41-100 veces más
en células infectadas
• Micofenolato de Mofetilo
acción anti HSV al dGTP
• Mecanismos de resistencia
• Biodisponibilidad oral: 10 –
30%
Aciclovir
• t1/2eliminación plasmática
2.5 horas, rango 1.5 – 6 h
en pacientes con FR
normal
• Eliminación es por FG y ST
principalmente
• Se distribuye ampliamente
en los fluidos corporales,
incluyendo fluido vesicular,
humor acuoso y fluido
cerebroespinal.
USOS
APROBADOS
Tratamiento de HSV
• Herpes Labial
• Herpes Zoster
• Encefalitis HSV
• HSV Neonatal
• HSV Mucocutánea en inmunocomprometidos
• Varicella-Zoster
EN INVESTIGACIÓN
Prevención de reactivación de HSV:
• En HIV Positivos
• Durante períodos de neutropenia en pacientes con leucemia aguda.
• En Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
Valaciclovir
• Se transforma rápida y
completamente en
aciclovir luego de la
administración oral.
• Metabolismo de primer
paso-hidrólisis
• Biodisponibilidad
relativa de ACV hasta
70%
Usos Valaciclovir
Aprobados
• Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmunocomprometidos
• Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio.
• Tratamiento para supresión de Herpes Genital recurrente y reducción de la transmisión heterosexual de Herpes Genital en pacientes inmunocomprometidos.
• Supresión de Herpes Genital en infectados con HIV.
• Tratamiento de Herpes Labial.
Aciclovir y Valaciclovir
Efectos adversos
• Aciclovir, generalmente bien
tolerado.
– Poca frecuencia: nauseas,
diarrea, rash o dolor de cabeza.
• Dosis de Valaciclovir, asociado con
confusión, alucinaciones,
nefrotoxicidad.
• Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR
reversible en 5% pacientes.
Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes.
La Hemodialisis podría ser útil en
casos severos.
Interacciones
• Zidovudina + Aciclovir:
somnolencia severa y
letargo
• Ciclosporina + Aciclovir:
riesgo de nefrotoxicidad
• Aciclovir depuración
renal de drogas que se
eliminan por secreción
renal activa como
Metrotexate
Ganciclovir y Valganciclovir
• Valganciclovir
prodroga de
ganciclovir
– Biodisponibilidad
oral GCV: 6 a 9%
con alimentos
– Luego de la
administración oral
de VGCV: 61% GCV
Ganciclovir y Valganciclovir
• Mecanismo de acción: GCV
inhibe la síntesis de DNA
– GCV-MP HSV-TK o
fosfostransferasa codificada
por UL 97 en la infección por
CMV
– GCV-DP y GCV-TP se
forman por enzimas celulares
– GCV-TP se incorpora al DNA
– Al menos 10 veces es la
Conc. de GCV-TP en células
infectadas que en las no
infectadas
• t1/2 de eliminación intracelular>
24 horas
• 90% de GCV se elimina intacto
por secreción renal por medio de
Filtracion Glomerular y secrecion
tubular.
• Efectos adversos:
Mielosupresión principalmente
– Neutropenia: 15 a 40% pacientes
– Trombocitopenia: 5 a 20%
– Tx Neutropenia con G-CSF
(Filgrastim)
• VGCV oral
– Se asocia con dolor de cabeza y
molestias GI + neutropenia
USOS DEL GANCICLOVIR
Aprobados
Parenteral: Tx de retinitis CMV en inmuno comprometidos incluidos pacientes con SIDA.
Profilaxis de infección por CMV en pacientes trasplantados.
Oral: Alternativo a formulación IV para mantenimiento de tx de retinitis de CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos pacientes con SIDA.
Implante: Tx de retinitis por CMV
En Investigación
En combinación con Foscarnet en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.
USOS DEL VALGANCICLOVIR
Aprobados
• Tratamiento del CMV
• Retinitis en pacientes con SIDA
• Prevención de enfermedad por CMV en
pacientes de alto riesgo (trasplante de
riñón, corazón, riñón/páncreas)
Hayden F. N Engl J Med 2006;354:785-788
Mecanismo de Accion of Amantadina y Desarrollo de Resistencia a Inhibidores M2
ADAMANTANOS
• Activas con virus de influenza A.
• Mecanismo de acción: unión a M2 y bloqueo de los
canales iónicos. Impide el desnudamiento (no permite la
disminución del pH en el interior de la partícula viral
contenida en endosoma (función controlada por M2),
que es esencial para inducir cambios conformacionales
en la HA para permitir la fusión de membranas
(envoltura viral-membrana del endosoma) y liberación de
ribonucleoproteína al citoplasma.
AMANTADINA
• Buena absorción
• Biodisponibilidad: 86-90%
• Unión a proteínas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodiálisis ~ 59%
• Vida media de eliminación: Func Renal normal 16 ±6h, Enfermedad renal de último estadío
• Metabolismo: No apreciable.
• Excreción: Orina (80-90% sin cambios) por filtración glomerular y secreción tubular.
• INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los anticolinérgicos. Trimetroprim.
USOS
Aprobados:
• Profilaxis y Tratamiento de infección por
influenza tipo A.
• Tx de Parkinson
– Altera dopamina, propiedades como
anticolinérgico, pero más importante es el bloqueo
de receptores NMDA.
• Tx para síntomas extrapiramidales inducidos
por drogas.
RIMANTADINA
• Vida media de eliminación: 25,4h
• Metabolismo: Hepático
• Excreción: Orina (<25% sin cambios)
INTERACCIONES:
• Aumentan el efecto: Cimetidina
• Disminuyen el efecto: Acetaminofén.
USOS
Aprobados:
• Profilaxis (adultos y niños mayores de
un año) y tratamiento por infección viral
→ Influenza tipo A.
Inhibidores de Neuraminidasa
• Todos los virus de la gripe presentan en su superficiedos glicoproteínas: una hemaglutinina y unaneuraminidasa, que son los antígenos que definenun tipo particular de virus de la gripe.
• Sin la acción de la neuraminidasa, la infección viralquedaría limitada a una sola replicación del virus,insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.
• Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y Balterando la agregación y liberación de la partículaviral.
Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373
Mecanismo de Accion de los Inhibidores de Neuraminidasa
Historia - Antivirales
ZANAMIVIR
• Absorción: Inhalación:4-17%
• Unión a Proteínas: Plasma: <10%
• Vida media de eliminación: 2,5-5,1h
• Metabolismo: Ninguno
• Excreción: Orina y heces
• Interacciones:
• Disminuye el efecto terapéutico de la vacuna viva atenuada del virus de influenza
USOS
Aprobados
• Tx de enfermedad aguda no
complicada debido a virus de la
influenza A y B.
• Profilaxis contra virus influenza A y B
OSETALMIVIR
• Buena absorción
• Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato.
• Unión a proteínas: Osetalmivir carboxilato (3%),Osetalmivir (42%)
• Vida media de eliminación: Osetalmivir (1-3h),Osetalmivir carboxilato (6-10h)
• Metabolismo: Hepático (90%)
• Excreción: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato,heces
• Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna delvirus de influenza
USOS
Aprobados
• Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a
influenza A y B en niños mayores de un año y en adultos
que han manifestado síntomas por más de dos días.
• Profilaxis contra virus influenza A y B en niños mayores de
un año y adultos.
• Se ha convertido en el tratamiento de elección en:
– Gripe aviar
– Gripe por influenza A H1N1
Profilaxis
• La profilaxis con antivirales se dará solo en casos
muy calificados y previa valoración médica y
epidemiológica:
– Contactos cercanos de casos confirmados que
pertenecen a un grupo de alto riego
– Trabajadores de salud que no utilizaron el
equipo adecuado y estuvieron en contacto con
un caso confirmado o probable.
Interferón a-PEG y
Rivabirina
• Interferón descubierto en 1957 por Isaacs y
Lindenmann
• Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et
al. en 1976
• Actualmente la terapia estándar contra HCV
se basa en la combinación de Interferón a-
PEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)
Interferones
• Potentes citoquinas
– Antiviral
– Inmunomodulación
– antiproliferación
• PEG
– Enlentece la absorción
– Disminuye el
aclaramiento
– Concentraciones
séricas mayores y mas
prologadas
• Efectos Adversos:
– Pseudoinfluenza
– Dosis limitante:
mielosupresión con
agranulocitosis y
trombocitopenia;
neurotoxicidad
Inserción
Genoma
del
Huésped
VIH
ARN
VIH
mARN
VIH
ARN
VIH
ARN
S. S.
VIH
ADN
VIH
proteínas
precursoras
VIRUS
NUEVO
RIBOSOMAS
VIH LG. PROTEINAS
INTEGRASA
TRANSCRIPTASA
REVERSA
VIRUS
INFECTANTE
CICLO DEL VIH
EMSAMBLAJE
D. S.
VIH
ADN
TRANSCRIPCION
REVERSAINTEGRACION
PRINCIPIOS DE LA TERAPIA
EN EL HIV
1. Quimioterapia antiviral mata solamente virus en replicación
2. Sistema inmune mata solo a células con virus en replicación.
3. Células con infección latente no son susceptibles a la terapia
4. Inmunoterapia promueve replicación viral vía citoquinas
5. Inmunoterapia promueve citolísis vía citoquinas
Antiretrovirales Análogos Nucleósidos Sintéticos
Inhibitores de la Transcriptasa Reversa
Zidovudina (AZT)
Didanosina (ddI, o dideoxi-inosina)
Zalcitabina (ddC, o dideoxicitidina)
Stavudina (d4T)
Lamivudina (3TC)
Antiretrovirales Análogos No Nucleósidos
Inhibidores de la Transcriptasa Reversa
Nevirapina (Viramune)
Delavirdina (Rescriptor)
Antiretrovirales Inhibitores de Proteasas
Saquinavir (Invirase)
Ritonavir (Norvir)
Indinavir (Crixivan)
Nelfinavir (Viracept)
Toxicidad Asociada con el
HAART
• Lipoatrofia o lipodistrofia
• Acumulacion anormal de grasa
• Hiperlipidemia
• Resistencia a la Insulina
• Perdida ósea
• Supresion medular
• Pancreatitis
• Hepatitis
• Nefropatia
• Neuropatia