Histamina, bradicinina y sus antagonístas.

Histamina o beta-aminoetilimidazol es una molécula hidrófila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno.

La histamina es un “autacoide”que contribuye a la respuesta inflamatoria.

El término autacoide procede del griego autos, propio y akos, agente medicinal o remedio.

El término histamina con base en la raíz griega histos, que significa tejido.

Los autacoides son sustancias que se liberan localmente con una vida media breve y que tienen sus efectos locales produciendo inflamación; en respuesta a ciertos estímulos como ser: lesiones, inmunitarios etc.

Los autacoides poseen actividades fisiológicas y farmacológicas diversas.

La histamina posee funciones paracrinas en la regulación de la secreción de ácido gástrico y no es una hormona paracrina como la gástrina.

La histamina (acción vasodepresora), interviene respuesta alérgica inmediata, reguladora secreción ácida en estómago, neurotransmisor del SNC.

Actúa en 3 clases de receptores diferentes: H1, H2, H3.

La histamina puede ser ingerida (contaminación bacteriana del pescado genera histamina) o formada por bacterias de vías gastrointestinales.

Es metabolizado en hígado y excretado a nivel renal (los metabolitos excretados tienen poca o nula actividad) N- metilhistamina.

N-metilhistamina MAO ácido N-metilimidazol acético.

Funciones Interviene en las respuestas de hipersensibilidad

inmediata y alérgicas (piel, músculo de bronquios y vasos sanguineos)

Interviene regulación de ácido gástrico.Como neurotransmisor en el SNC (hipotálamo) intensifica

el estado de vigilia (H1).

¿Cómo se libera la histamina de las células? Cébadas, basófilos.

¿Cómo se libera la histamina de las células?

1. Reacción antígeno anticuerpo (IgE)

2. Daño tisular: mecánico, químico, eléctrico, etc.

3. Se libera histamina por drogas: antibióticos (vancomicina), venenos, luz solar, medios de contraste etc.

Reacción antígeno anticuerpo

La fracción FC se une al receptor de membrana de células sensibilizadas (cebada) se activan tirosincinasas (LYN y SYK) y hay fosforilación de sustratos proteínicos; luego se metabolizan los fosfolípidos de inositol y se libera ión calcio de reservas intracelulares (aumento del calcio citosólico) el cual desencadena extrusión (salida) de granulos secretores por exocitosis. ( se libera histamina y toda una gama de mediadores de la inflamación.

La estimulación de los receptores IgE activa fosfolipasa C y la hidrólisis de los fosfolípidos de inositol, activa la fosfolipasa A2 liberando sustancias que se derivan del ácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos, PAF. Leucotrieno D4 (es un constrictor potente del musculo liso bronquial); también se liberan cininas. Las células cebadas secretan diversos compuestos.

Efectos de la respuesta alérgica:Hipotensión arterial.Formación de edema.Producción de moco bronquialHipersecreción de ácido clorhídrico.Constricción bronquial.

signos y sintomas

Urticaria (zona eritematosa pruriginosa en piel). En epidermis prurito y en dermis dolor.

Dermografismo.Hiperemia facial.Efectos gastrointestinales como úlcera péptica.Disnea, sibilancias, hiperreactividad bronquial

(broncoespasmo).Disminución de la PA (signos de hipotensión) (shock)

vasodil permeabilidad edema volumen sanguíneo efectivo retorno venoso GC PA.

La histamina intensifica el estado de vigilia. (H1) hipotálamo.

Hiperproducción de HCl (H2).

Vasodilatación = participan receptores H1 y H2 Hiperpermeabilidad capilar = vasos finosVenillas poscapilares = edema.

Respuesta triple = rubor, hiperemia y pápula.La influencia espasmógena de los receptores H1

predominan en el músculo bronquial .En sujetos normales el efecto es mínimo y en asmáticos el

efecto es mayor.

La histamina contrae mm liso en intestino (receptores H1)Y también contrae mm del corazón (arritmias) (receptores

H1 y H2)

Mecanismo de acciónCélulas blanco (tejidos) Ej. Músculo liso: vasos,

bronquios.Los receptores H1 y H2 están acoplados fosfolipasa

C y su activación (histamina) forma IP3 (inositol 1,4,5 trifosfato ) y diacilgliceroles a partir de la membrana celular; la IP3 ocasiona liberación rápida de iones de calcio desde el retículo endoplásmico.

Los diacílgliceroles (y el calcio) activan la proteincinasa c El calcio activa la proteincinasas que dependen del calcio/calmodulina y también la fosfolipasa A2 en la célula blanco, luego se genera la respuesta característica.

Los H2 guardan relación con la estimulación de la adenilciclasa proteincinasa cAMP

Antagonistas de los receptores H1Son inhibidores competitivos reversibles de interacción de

la histamina con los receptores H1.

A semejanza de la histamina, muchos de los antagonístas de receptores H1 contienen una fracción etilamina

sustituida, a diferencia de la histamina que posee un anillo aromático, casi todos los antagonístas de receptores H1 tienen un grupo amino terciario unido por una cadena de 2 o 3 átomos a 2 sustitutivos aromáticos

Formula general Ar = anillos aromáticos.

X = átomo de C, N o ester.

N =grupo amino terciario.

Se dividen en varias familias

I. Fármacos de primera generación. Etanolaminas: prototipo difenhidraminaPoseen actvidad antimuscarinica. Sedación

intensa. 50% de pacientes muestran somnolencia. Pocos efectos gastrointestinales. Puede usarce en cinetosis.

Etilendiaminas: prototipo pirilaminaProduce somnolencia (sedación), son comunes

los efectos adversos en vías gastrointestinales.

Alquilaminas: clorfeniraminaen algunos presentan sedación y en otros no.

piperazinas:Clorciclizina = mas antiguo (menos somnolencia)Hidroxizina=alergias cutaneas,acción

antipruriginosa.Ciclizina y meclizina = utilizado en cinetosis,

también se usa la prometazina y defenhidramina. Más eficaz = escopolamina.

Fenotiazinas = prometazinaTienen actividad anticolinergica, genera efectos

sedantes y sus congéneres tienen acción antiheméticas.

Fármacos de segunda generaciónPiperidinasPrototipo = terfenadina incluyen además el

astemisol y loratadina. Tiene pocos efectos adversos = no se sedantes. No tiene acciones anticolinergicas, ni en el SNC

Aplicaciones terapéuticas

Rinitis alérgica = alivian los estornudos, rinorrea y el prurito de ojos.

Urticaria aguda (prurito, dermatitis atópica) usar esteroides.

Urticaria crónica (H1 y H2).No es efectivo en alergias TGI. Ni en resfrio comun

por rinovirus (por su efecto secante).Conjuntivitis alérgica.En asma no son útiles.Insomnio = se usa como hipnótico por su efecto

sedante.Cinetosis, vertigo.En anafilaxia y angioedema su uso es coadyuvante.

Efectos indeseablesSedación = excepto con piperidinas ( terfenadina,

loratadina, astemizol).Mareo, fatiga, visión borrosa, diplopía, euforia,

nerviosismo, temblores, nauseas, vomitos, molestias epigástricas, estreñimiento o diarrea, aumento del apetito, sequedad de vías respiratorias, retención urinaria, taquicardia ventricular (arritmias).

Antagonistas H2Cimetidina, ranitidina, famotidina etc. Inhiben

secreción gástrica de HCl.Antagonístas H3 : (R) – alfa metilhistamina,

tioperamida.Se usan solo para fines experimentales.

Bradicinina, calidina y sus antagonístas

SíntesisFuncionesPropiedades farmacológicas: efectos en s.

cardiovascular y renal.Inhibidores de calicreína.Antagonístas de receptores.

Bradicinina, calidina y sus antagonístas

Bradicinina (nonapéptido) son cininasCalidina (decapéptido) son autacoides

Hígado sintetizan cininógenos, precursores de cininas. cininógenos: 1. bajo peso molecular (LMW) 2. alto peso molecular (HMW)

Los cininógenos son sustratos de Calicreina (proteína-enzima) que convierte a cininas.

Calicreína (tisular) se sintetiza: páncreas, glándulas salivales,SNC, aparato cardiovascular.

Calicreína (plasmática) procede de la precalicreína sintetiza hígado.

Existe relación producción de cininas y cascada de coagulación.

Colágena activa factor XII (Hageman) El factor XII activado convierte

precalicreina plasmática en calicreina plasmática.

Calicreína plasmática convierte cininógenos de alto P.M. (HMWK) en bradicinina y calidina.

Calicreína tisular (nivel local) convierte cininógenos de alto PM (HMWK) en calidina y los cininógenos de bajo PM (LMWK) también son convertidos en calidina.

La calidina es convertida (cierta cantidad) en bradicinina por acción enzimática (aminopeptidasa) al liberar un residuo adicional de lisina (un aminoácido) en el extremo terminal amino.

La bradicinina y calidina son convertidos en metabolitos muy activos (des-Arg9 bradicinina y des-Arg10 calidina) y también se producen metabolitos inactivos (péptidos inactivos) por acción de la cininasa II (enzima:Ej. ACE enzima en pulmón; convertidora de angiotensina).

Los metabolitos activos se obtienen al separar (des – desaminación) el residuo de arginina en la terminación del carboxilo c.

Hay receptores de cininas ( bradicinina y calidina) llamados B1 y B2 localizados en casi todos los tejidos.

La bradicinina tiene mayor afinidad para el receptor B2 y menos para el B1.

La calidina tiene igual afinidad para los dos receptores B1 y B2.

Bradicinina y calidina son agonístas de los receptores B1 y B2 (Ej. Encuentran vasos sanguíneos, músculo liso, piel etc.)

Los metabolitos activos = des-Arg9 bradicinina des-Arg10 calidina

son agonístas solamente para

receptores B1 (potentes)Las cininas tienen una vida media de 15 segundos y son

destruidos por cininasa I y II.Las cininas se unen a los receptores.Los receptores (B2) se acopla a proteínas G y activa a las

fosfolipasas A2 y C. La activación de la fosfolipasa C inducida por cinina hace que aumente IP3 (y con ello el calcio citosólico) y el diacilglicerol (y con ello IP3 = inositol 1,4,5-trifosfato. La actividad de proteincinasa c

La estimulación de la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana (se sintetizan: prostaglandinas, leucotrienos, PAF.)

Los receptores B1 en células de inflamación, como macrófagos producen mediadores inflamatorios: IL-1 (interleucina 1) y TNF-alfa ( factor alfa de necrosis tumoral)

También hay síntesis y liberación de óxido nítrico (NO); y otras sustancias mediadoras de la inflamación. (Ej. Serotonina).

El proceso inflamatorioVasodilatación pequeños vasosOcurre = edema paso líquido intravascular al

intersticio; por separación de las membranas limitantes para dejar al descubierto la membrana basal (cierta separación entre células endoteliales.

mayor permeabilidad venillas poscapilares (vasos finos).

Paso de líquido acompañado de células, proteínas. Las proteínas (aumentan presión coloidosmótica) atraen agua. La presión hidrostática; permite paso de líquido.

Dolor ocasionado por las cininas (algésicos) es ardoroso.

la bradicinina estimula neuronas sensitivas primarias y se liberan neuropéptidos (sustancia P, neurocinina A y el péptido producido por el gen de calcitonina)

En el dolor agudo, los receptores B2 median la algesia por bradicinina .

El dolor cronico por inflamación participan un mayor numero de receptores B1.

Contracción musculo liso extravascular bronquios

Broncoconstricción (broncoespasmo), en personas asmáticas

Al inhalar o por inyección I.V. de cininas.En sujetos normales no produce broncoespasmo.

Los inhibidores de ACE (cininasa II enzima) enzima convertidora de angiotensina I a II en pulmón. Vasoconstrictor potente. Captopril, enalapril disminuyen la PA en hipertensos.

Al inhibir las cininasas no se forman los metabolitos inactivos se acumula bradicinina y calidina, produciendose como efecto secundario tos, angioedema, urticaria.

Se ha detectado concentraciones altas de cininas en procesos inflamatorios cronicos y puede intervenir en: artritis reumatoide, gota, enteropatias inflamatorias, asma. Etc.

Cininas son 10 veces más potentes que la histamina como vasodilatadores. Disminución resistencia periférica vascular PA (sistólica y diastólica) hipotensión

Efectos complementarios = histamina y óxido nítrico.Las cininas regulan el volumen y la composición de la

orina. Inten sifican la corriente sanguínea y el transporte de cloruro en el túbulo colector.

Inhibidores de calicreína y cinina son proteínas plasmáticas endógenas = aprotinina

inhibidor de la esterasa C1

alfa2 macroglobulina

Antagonístas de receptores HOE 140 Win64338

fines

experimen-

tales.

No se dispone para administrar en seres humanos.