anemia autoinmune yvih

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CASO CLNICO

Anemia hemoltica autoinmune en pacienteinfectado por virus de inmunodeficiencia humana

y enfermedad de Castleman

MARGARITA ENBERG G.1, PAMELA YAQUICH S.2, CARLOS PILASI M.3,LUIS THOMPSON M.4, DAVID ODD B.5 y LUCA BRONFMAN F.6

AUTOIMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA IN AIDS-HIV PATIENT

We present a case of a 41 years old C3 phase AIDS patient on antiretroviraltherapy for 5 years, who developed a severe hemolytic anemia refractory tousual treatment, which progressed to death. Anemia in AIDS patients is acommon finding (60-80%); however hemolytic anemia is unusual and when itis present, it is generally mild; severe anemia is associated with bad prognosis.The etiology of hemolytic anemia in HIV patients is due to multiple causes, theone mediated by autoantibodies against the red cell, usually IgG, being mostcommon. The antibodies most frequently detected are against U or i antigen.Drug-related hemolysis, in glucose 6-phosphate dehydrogenase (G-6PD)-deficient patients, may also occur. A third mechanism of hemolysis is relatedto microangiopathy secondary to bacterial sepsis or hemolytic uremic syndrome(HUS). Some reports associate haemolytic anemia and Castlemans disease, alymphoproliferative disease with localized widespread adenopathy, fever,autoimmune manifestations and recurring infections.

Key words: Hemolytic anemia; HIV; AIDS; Castleman disease.

1 Mdico-cirujano, Hospital de Enf. Infecciosas Dr. Lucio Crdova.2 Interna de Medicina, Universidad de Santiago.3 Mdico-cirujano, becado de Ginecologa y Obstetricia, Hospital J.J. Aguirre.4 Infectlogo, Clnica Santa Mara.5 Anatomo - Patlogo, Instituto Oncolgico.6 Hematloga, Clnica Santa Mara.

Rev Chil Infect (2002); 19 (4): 231-236

INTRODUCCIN

Las manifestaciones hematolgicas son unacausa de morbimortalidad importante en lospacientes infectados por VIH y con SIDA; lasms importantes en frecuencia son las citope-nias1,2: anemia (70%), linfopenia (70%),

neutropenia (50%) y trombocitopenia (40%)3.La incidencia de estas diferentes citopeniasest correlacionada con el grado de inmuno-supresin. Generalmente la inhibicin de la m-dula sea producida por la infeccin por elVIH, causa anemia y neutropenia; en cambiola trombocitopenia, en general es secundaria a

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la destruccin de plaquetas por mediadoresinmunolgicos, adems de una inadecuada pro-duccin de stas1.

La anemia es la alteracin hematolgica msfrecuente, afectando a 60 a 80% de los pacien-tes en etapa tarda; sin embargo, la anemiasevera es poco habitual y se relaciona contasas de progresin de enfermedad ms rpida.El nivel de hemoglobina es un importante factorpronstico independiente de muerte, compa-rando pacientes con recuento de CD4 y cargaviral similares4.

En la mayora de los pacientes infectadospor VIH la anemia es un proceso multifactorial,que refleja la asociacin y el efecto aditivo de:infecciones por micobacterias, hongos, virus(VEB, CMV, parvovirus B

19); infiltracin de la

mdula sea por clulas malignas (linfoma noHodgkin, sarcoma de Kaposi); deficienciasnutricionales (vitamina B

12, folato); alteracio-

nes en el metabolismo del fierro; frmacos(dapsona, primaquina); supresin de la mdulasea, frecuentemente asociada al uso dezidovudina; efecto propio del VIH y hemlisis.En el ltimo tiempo se ha observado un aumen-to de la incidencia de anemia hemoltica autoin-mune (AHAI)2.

CASO CLNICO

Varn de 41 aos con antecedentes de in-feccin por VIH diagnosticada en 1997 y tera-pia antiretroviral (TAR) iniciada en diciembre

de 1997, consistente en didanosina, stavudina ynevirapina, con buena respuesta virolgica einmunolgica, TBC pulmonar en 1997 y sinusi-tis aguda a repeticin.

Desde julio del 2001 inici un cuadro deadenopatas generalizadas de aproximadamen-te 4 cm de dimetro y esplenomegalia de 8cm bajo el reborde costal. En octubre del mis-mo ao se hospitaliz por presentar fiebre du-rante 4 das, hasta 39C, compromiso del estadogeneral y adenopatas generalizadas sensibles.Se le realiz TAC de abdomen y pelvis queevidenci hepatomegalia homognea, espleno-megalia homognea de 22 cm y mltiplesadenopatas retroperitoneales e inguinales de 1a 2 cm, y exmenes de laboratorio que sedetallan en la Tabla 1. Se le realiz biopsia deuna adenopata axilar izquierda que revellinfadenopata con hiperplasia folicular, hiper-plasia vascular e hiperplasia angiofolicular detipo Castleman asociada a VIH. La biopsia demdula sea fue normal (Figuras 1 a 4).

A los 7 das post alta fue evaluado porhematlogo en forma ambulatoria con exme-nes de control (Tabla 1). Se diagnostic anemiahemoltica, probablemente relacionada con epi-sodios de infecciones respiratorias recurrentesy se indic tratamiento con cido flico 10 mg/da.

Evolucion clnicamente mejor con disminu-cin de las adenopatas y esplenomegalia. Pre-sent varios episodios febriles de aproximada-mente una semana, entre diciembre 2001 yabril de 2002, con resolucin espontnea.

Tabla 1

Octubre 2001* Octubre 2001** Abril 2002 ***

Hematocrito % 31,2 25 17,3Hemoglobina gr/dl 10,8 8,3 5,4VCM 104 103 Indice reticulocitario % 2,9 9 4,6Leucocitos/mm3 7.200 6.700CD4/mm3 340 236 (10%)Carga viral < nivel detectable < nivel detectablePlaquetas/mm3 normal 225.000 65.000VHS/h 125 143 150LDH u/lt 802 Coombs directo ++ ++++

VCM: volumen corpuscular medio

Anemia hemoltica autoinmune, VIH y enfermedad de Castleman - M. Enberg G. et al

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Figura 2, 3 y 4. Examen microscpico de adenopatas axilares. Se observa hiperplasia angiofolicular, hiperplasiavascular e hiperplasia angiofolicular tipo Castleman, asociada a VIH. Gentileza de David Odd B.


Figura 1. Examen macroscspico de adenopatas axilares. Gentileza deDavid Odd B.

En la primera semana de abril se decidicambio de TAR a Combivir (zidovudina +lamivudina) ms nevirapina por atrofia facialsevera atribuida a stavudina.

Doce das despus comenz con compromisodel estado general importante, astenia marca-da, sensacin febril cuantificada hasta 39,5 C,dorsalgia y de extremidades inferiores, palidezacentuada y orinas colricas, por lo que sehospitaliz. Al examen fsico de ingreso desta-caba palidez intensa, temperatura 39 C,adenopatas generalizadas con dimetro de 5 cm,faringe con descarga posterior y a la palpacin

del abdomen, bazo de aproximadamente 20 cm.Los diagnsticos de ingreso fueron: SIDA C3,anemia hemoltica, sinusitis maxilar. Se le reali-z hemograma, VHS (Tabla 1 y Grficos 1 y 2),antigenemia para CMV que result negativa,ecografa abdominal que evidenci hepato-megalia homognea y esplenomegalia difusa de23 cm. Se inici tratamiento con ceftriaxona(completndose 7 das), cido folnico e hidro-cortisona. Se indic transfusiones de eritrocitosde acuerdo al compromiso hemodinmico; encada una de stas se realizaron pruebas paradetectar la presencia de anticuerpos contra

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Grfico 2. Evolucin de leucocitos y plaquetas.

Grfico 1. Evolucin de hematocrito, hemoglobina y reticulocitos.

eritrocitos o el antgeno eritrocitario especficoresponsable de la hemlisis. En todas estaspruebas se produjo aglutinacin intensa deeritrocitos, sin obtener resultados satisfacto-rios. Tambin se realiz estudio para anticuer-po i, que result positiva; se determin la pre-sencia de anticuerpos fros y calientes, encon-trndose mayor nmero de estos ltimos.

Evolucion febril, con hemlisis progresiva,disminucin del hematocrito y trombocitopenia(Grficos 1 y 2) por lo cual se agreg inmuno-globulina endovenosa completndose 5 das.Una biopsia de mdula sea fue informadacomo normal. A los 14 das se agreg fallaheptica y renal progresiva, falleciendo a los 19das de hospitalizacin.

DISCUSIN

En pacientes con infeccin por VIH existeuna variedad de mecanismos relacionados que

pueden llevar a la anemia hemo-ltica. Una de las causas msfrecuente de anemia hemolticaadquirida es la destruccin inmu-nolgica de eritrocitos mediadapor autoanticuerpos dirigidos con-tra antgenos presentes en la su-perficie de stos. Las manifes-taciones clnicas en este grupode enfermos dependen princi-palmente del tipo de anticuerpoproducido anormalmente por elsistema inmune. Estos anti-cuerpos pueden ser IgG (80%),que reaccionan con antgenosproteicos en la superficie de loseritrocitos a temperatura corpo-ral, por lo que son llamadosanticuerpos calientes. Tam-bin puede ser de tipo IgM loscuales generalmente reaccionancon antgenos polisacridos atemperaturas ms bajas que lacorporal, por lo cual se denomi-nan anticuerpos fros, y conmenos frecuencia pueden ser detipo IgA.

El diagnstico de la AHAI serealiza a travs de la deteccin

de autoanticuerpos en la superficie del eritroci-to por medio de la prueba de Coombs directo.Para esto los eritrocitos en estudio son lavados,eliminando as las protenas adheridas en susuperficie, y luego mezclados con antisuero oanticuerpos monoclonales preparados contravarias inmunoglobulinas, particularmente con-tra IgG y contra el fragmento del tercer compo-nente del complemento, C3d. Si uno o ambosde stos estn presentes, se observa aglutina-cin. Cuando esta prueba es bien realizada,sobre el 99% de los pacientes con AHAI pre-sentarn un resultado positivo, comparado conmenos del 1% de la poblacin normal5.

La presencia de anticuerpos dirigidos contralos antgenos eritrocitarios es la causa msfrecuente de anemia hemoltica en pacientecon VIH-SIDA. En algunos estudios se haobservado una alta incidencia de prueba deCoombs directo positivo en pacientes infecta-dos por VIH (18%) en comparacin a la pobla-


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cin normal (1%)6, lo que apoyara el aumentoobservado de casos de anemia hemoltica comocausa de anemia en estos pacientes. Losanticuerpos ms frecuentemente detectados sondirigidos contra los antgenos U e i7. Estasalteraciones de laboratorio han sido atribuidas ala hipergamaglobulinemia observada durante lainfeccin por VIH; sin embargo, esta reactividadanti-i puede ser producida por infeccin activapor CMV o VEB. Aunque poco comn, hansido descritos casos de AHAI tpica por anti-cuerpos calientes.

Otra causa de anemia hemoltica en pacien-tes infectados por VIH es la inducida porfrmacos como dapsona y primaquina, en pa-cientes con dficit de G-6PD que son expuestosa estas u otros frmacos con potencial oxidativo,los cuales no recibi nuestro paciente.

Por ltimo la hemlisis puede ser producidapor microangiopata secundaria a sepsisbacteriana o sndrome hemoltico urmico.

En la revisin bibliogrfica realizada hemosencontrado slo un caso de asociacin de ane-mia hemoltica a zidovudina8, no se han descritoen otras oportunidades relacin de TAR con eldesarrollo o desencadenamiento de este tipo deanemias.

El tratamiento de las anemias hemolticaspuede ser a travs de una disminucin de laproduccin de anticuerpos o reduciendo su efec-to hemoltico.

Para disminuir la produccin de anticuerposse utiliza generalmente corticosteroides comoterapia inicial. Se obtiene buena respuesta en60 a 70% de los pacientes9, con prednisona 1mg/kg /da (o su equivalente), con aumento enlos niveles de hemoglobina dentro de la primeraa tercera semana de terapia. Si no se observaaumento del nivel de hemoglobina, se continacon medicamentos inmunosupresores o citotxi-cos como: azatioprina, ciclofosfamida, ciclospo-rina o danazol. Para neutralizar la actividad delos autoanticuerpos se ha recurrido a esplenec-toma, la cual tiene un rendimiento similar a laterapia corticoesteroidal, presentando mejoraevidente 60 a 70% de los pacientes9.

Como ltima alternativa est el uso en altasdosis de inmunoglobulina endovenosa en AHAIrefractaria al tratamiento con prednisona yesplenectoma; sin embargo, slo ~ 40% de los

pacientes responden y en quienes responden, elefecto es generalmente transitorio. Si el nivelde hemoglobina es menor al tolerado fisiol-gicamente por el paciente, requerir transfu-sin de eritrocitos.

En la literatura mdica hemos encontradoescasa informacin sobre el manejo de la ane-mia hemoltica en pacientes infectados por VIH.En este caso, adems de anemia hemoltica secomprob la presencia de enfermedad deCastleman en la biopsia de la adenopata axilar.La enfermedad de Castleman es un desordenlinfroproliferativo cuyas manifestaciones clni-cas pueden variar desde una masa ganglionarlocalizada hasta un desorden sistmico carac-terizado por adenopatas, fiebre, manifestacio-nes autoinmunes e infecciones recurrentes. Pre-senta un predominio en el sexo masculino. Loshallazgos histolgicos se dividen en dos tipos:vascular-hialino (90%) que se presenta comouna masa localizada, y de clulas plasmticas(10%) que se manifiesta con linfoadenopatasgeneralizadas. Los hallazgos al examen fsicodependern del tipo de Castleman, destacandoen el segundo tipo adenopatas sistmicas en100% de los pacientes, esplenomegalia (75%),hepatomegalia (63%), edema o derrame pleural(48%), exantema cutneo (37%) y sntomasneurolgicos (25%) que incluyen neuropataperifrica y en raras ocasiones, compromisodel SNC.

La etiologa de la enfermedad de Castlemanes desconocida, pero se ha mostrado en variaspublicaciones asociacin al virus herpes-810,11.

La asociacin entre infeccin por VIH yenfermedad de Castleman sistmica fue des-crita en 1984. El cuadro clnico que se relacionacon VIH corresponde a la variedad sistmica declulas plasmticas, con frecuencia sntomaspulmonares y asociacin a sarcoma de Kaposi12.

Adems se ha descrito en la literatura mdi-ca la asociacin de AHAI con enfermedad deCastleman13.

Tambin se han comunicado casos de rpidaprogresin y evolucin fatal de enfermedad deCastleman relacionados con el inicio de terapiaantiretroviral de alta efectividad, por lo que serecomienda tener presente esta asociacin du-rante el uso de antiretrovirales14.

El tratamiento en pacientes con enfermedad


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localizada se realiza con ciruga y radioterapia.En los casos de enfermedad sistmica se puedeiniciar terapia con corticosteroides, y si no hayrespuesta, se utiliza quimioterapia15. Tambinse ha descrito como tratamiento alternativo eluso de -interfern12.

En conclusin, recomendamos catalogar a laenfermedad de Castleman generalizada comouna emergencia mdica en los pacientes conSIDA. En el caso de nuestro paciente pensa-mos que se trat de esta enfermedad con unamanifestacin autoinmune clara, como fue laanemia hemoltica, y que lo llev finalmente a lamuerte.

RESUMEN

Se presenta un paciente con SIDA etapa C3,41 aos de edad, en tratamiento antiretroviraldurante 5 aos, que curs con linfoadenopatasgeneralizadas y anemia hemoltica severa re-fractaria a tratamiento, con progresin hacia lamuerte. La anemia en pacientes con SIDA esun hallazgo comn (60-80%). Sin embargo, laanemia hemoltica es poco frecuente y general-mente de escasa magnitud, pero si es severase relaciona con mal pronstico. La etiologa dela anemia hemoltica en pacientes VIH es ml-tiple siendo ms comn la mediada porautoanticuerpos contra antgenos del eritrocito,en su mayora IgG. Los ms frecuentes sondirigidos contra antgeno U e i. Otra causafrecuente es la inducida por frmacos, en pa-cientes con dficit de G-6PD. Un tercer meca-nismo de hemlisis es el producido por microan-giopata secundaria a sepsis bacteriana o sn-drome hemoltico urmico. Algunas publicacio-nes asocian anemia hemoltica y enfermedadde Castleman, desorden linfoproliferativo quese puede presentar clnicamente como una masalocalizada o una alteracin sistmica con linfo-adenopatas, fiebre, manifestaciones autoin-munes e infecciones recurrentes.

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Correspondencia a:Margarita Enberg GaeteEmail: [email protected]


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