uso de antifibroticos en las neumonitis intersticiales...

USO DE ANTIFIBROTICOS EN LAS NEUMONITIS INTERSTICIALES AUTOINMUNES PROGRESIVAS

Maria Jesús Rodríguez Nieto

Neumologia. Consulta EPID

IIS-FJD Madrid

mjrodriguezn@fjd.es

• He recibido ayudas de Boehringer y Roche para asistencia a congresos y cursos de formación.

• Se comentan indicaciones, dosis y pautas fuera de Ficha técnica.

Declaración de intereses

AGENDA

1. Qué son las enfermedades pulmonares intersticiales difusas

(EPID)

2. Concepto de enfermedad pulmonar fibrótica progresiva

3. Antifibróticos en el manejo de EPID fibrosante progresiva en las

conectivopatias

EPID en paciente con ARPulmón normal

EPID: más de 200 enfermedades pulmonares

Enfermedad Pulmonar Intersticial Difusa (EPID)

EPID Idiopáticas (EPIDi)

EPID-conectivopatías

EPID-ETC

Neumonitis por HS

Sarcoidosis Otras

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002: 165:277Ryerson CJ et al. Curr Opin Pilm Med 2013:19: 453Kim DS et al. Proc Am Thorac Soci 2006:3: 285Travis WD et al. Am J Respir Cirt Care Med 2013: 188: 733

Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)

Otras EPIDi

NINE: neumonitis intersticial no específicaNIA: neumonitis intersticial agudaNOC: neumonitis obliterante criptogenéticaNAFO: neumonitis aguda fibrosantes y organizadaBR-EPID: bronquiolitis respiratoria-EPIDND: neumonía descamativaNIL: neumonía intersticial linfoideaFEPP: fibroeslatosis pleuropulmonarEPID inclasificable

EPID: más de 200 enfermedades pulmonares

Esclerosis sistémica (EPID-Scc) Artritis reumatoide (EPID-AR) Miopatias inflamatorias (EPID-

MI) EPID-Sjögren EPID-Enfermedad mixta del

tejido conectivo (EPID-ETC) EPID-Lupus eritematoso

sistémico (EPID-LES) EPID-otras conectivopatias

Enfermedad Pulmonar Intersticial Difusa (EPID)

EPID Idiopáticas (EPIDi)

EPID-conectivopatías

EPID-ETC

Neumonitis por HS

Sarcoidosis Otras

Toxicidad pulmonar por fármacos

Histiocitosis X Linfangioleiomiomatosis

(LAM) Neumoconiosis Vasculitis con EPID Otras EPID raras

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002: 165:277Ryerson CJ et al. Curr Opin Pilm Med 2013:19: 453Kim DS et al. Proc Am Thorac Soci 2006:3: 285Travis WD et al. Am J Respir Cirt Care Med 2013: 188: 733

Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)

Otras EPIDi

EPID con rasgos autoinmunidad (IPAF)

IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Oldham et al. Characterisation of patients with IPAF. ERJ 2016

INTRODUCCION

8

EPID fibrosante progresiva (EPID-FP): 18-32% de las EPID

COMPORTAMIENTO COMÚN EN EPID-FP:

Fibrosis pulmonar progresiva

Descenso de la función pulmonar

Empeoramiento de los síntomasrespiratorios

Pérdida de calidad de vida

Mal pronóstico, mortalidad precoz

EPID-FP

FPI

EPID

HS EPID-ETC

EPIDi-noFPI

Neumoconiosis

Otras EPID Sarcoidosis

9

Deterioro de la función pulmonar en EPID-FP: comportamiento heterogéneoEPID-Scc EPID-AR

10

Mortalidad en pacientes con EPID-FP• FPI sin antifibróticos: 3-4 años• EPID-Scc : 11.2 años desde la primera evidencia de afectación

intersticial en el TACAR• EPID-RA: 5 años desde el diagnóstico de EPID/3.2 años si tiene

un patrón radiológico similar a la FPI (NIU)• Forma fibrótica NH: el 58% sigue vivo a los 7 años del

diagnóstico• NINE fibrótica: mejor pronóstico. A los 5 años sobrevive el

74% de los pacientes• EPIDi no clasificable: a los 5 años sobrevive entre el 46-70% de

los pacientes.

¿Como se evalúa la progresión?FPI:

1. DETERIORO DE LA FUNCION PULMONAR:

• Tasa de caída de la FVC (ml/año)

• Cambios en % o valor absoluto de la FVC (ml ó %teórico)

2. DETERIORO DE LOS SINTOMAS: cuestionarios validados

3. PROGRESIÓN DE LA FIBROSIS EN EL TAC

Flujo

Volumen

FVC

Footer 12

Factores que influyen en la mortalidad FPI

PATOGENESIS FPI

PATOGENESIS SCC-EPID

OVERLAP EPID-FP Y ALTERACIONES GENETICAS FPI

Variante del gen MUC5B y AR-EPID

OVERLAP EPID-FP Y ALTERACIONES GENETICAS FPITelomeropatias y EPID-FP

SENCSIS: Nintedanib en EPID-esclerosis sistémica

O. Distler el al. N Engl J Med 2019; 380: 2518-28

• Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para establecer la eficacia y seguridad del tratamiento con nintedanib en pacientes con SSc con EPID fibrótica (52sm)

• Criterios inclusión: esclerosis sistémica (7 años), EPID fibrotica (>10% en TACAR- análisis centralizado-), FVC>40%, DLCO >30%, no HT pulmonar. F permitidos: CS (hasta 10 mgr/d), mtx o micofenolato o ambos, en dosisestable 6m.

SENCSIS: características de los pacientes

O. Distler el al. N Engl J Med 2019; 380: 2518-28

O. Distler el al. N Engl J Med 2019; 380: 2518-28

-52,4

-93,3

SENCSIS: objetivo primario (tasa caída FVC –ml/año-)

SENCSIS:Tasa de caida FVC (mL/año) en función del tratamiento basal con micofenolato

-40,2

-63,9-66,5

-119,3

-250

-200

-150

-100

-50

0

Difference: 26.3 mL/year

(95% CI: −27.9, 80.6)

Relative reduction: 40%

Difference: 55.4 mL/year

(95% CI: 2.3, 108.5)

Relative reduction: 46%Ad

juste

d r

ate

(S

E)

of d

eclin

e

in F

VC

(m

L/y

r)

Con Micofenolato Sin micofenolato

Nintedanib

(n=138)

Placebo

(n=140)

Nintedanib

(n=149)

Placebo

(n=148)

Treatment-by-time-by-subgroup interaction p=0.452 O. Distler el al. N Engl J Med 2019; 380: 2518-28

SENCSIS: efectos secundarios

O. Distler el al. N Engl J Med 2019; 380: 2518-28

• Más frecuente: diarrea (76%), el 50% diarrea leve

• 16% suspensión del tto• 5% elevación transaminasas

PIRFERIDONA en esclerosis sistémica

LOTUSS: Fase II. Estudio 16 semanas que exploró la tolerancia y

seguridad de la pirferidona. Buena tolerancia, no cambios en FVC. El

63% con micofenolato

SLS-III: pacientes naif. Explora eficacia y seguridad de la combinación

micofenolato y pirferidona 18 meses. Finaliza en Mayo 2021

Khanna D et al. LOTUSS trial. J Rheumatol. 2016; 43: 1672-9

PIRFERIDONA en NIRP anti-MDA5

Li T et al. Pirfenidone in patients with rapidly progressive interstitial lung disease associated with clinically amyopathic dermatomyositis. Sci Rep. 2016;6:33226

Estudio prospectivo con 30 pacientes NIRP (no todos con MDA5 +), a los que se añade pirferidona al tratamiento con CS e inmunosupresores, comparados con 27 pacientes de un control historico

INBUILD: Nintedanib en EPID-FP

*Physician-diagnosed fibrosing ILD (eg CTD-ILD, chronic fibrosing HP, iNSIP, unclassifiable IIP, environmental/occupational lung disease or sarcoidosis) with evidence of progression

within 24 months of screening

Flaherty KR et al. BMJ Open Respir Res 2017;4:e000212

Placebo

Nintedanib 150 mg bid Open-label

nintedanibNintedanib 150 mg bid (n=332)

Placebo (n=331)

0 2 4 6 12 24 36 52

2 3 4 5 6 7 8 9

Double blind

1:1

PART BPART A

Patient population

Progressive fibrosing ILD*

Primary endpoint

Annual rate of decline in FVC

(mL/year)

Key secondary endpoints

Change in K-BILD total score,

time to first acute ILD exacerbation

or death and time to death

Study design

RScreening

Week

Visit 1

INBUILD: Dos poblaciones de analisis co-primario

Patients with a UIP-like

fibrotic pattern on HRCT

Overall

population

Patients with a UIP-like

fibrotic pattern on HRCT

• Todos los sujetos

• Pacientes con patron NIU-like en TACAR

Flaherty KR, et al. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681.

INBUILD: Criterios de progresion de la enfermedad (24m antes del screening)

Nintedanib

(n=332)

Placebo

(n=331)

Relative decline in FVC ≥10% predicted 160 (48.2) 172 (52.0)

Relative decline in FVC ≥5–<10% predicted

combined with worsened respiratory symptoms

and/or increased extent of fibrosis on HRCT

110 (33.1) 97 (29.3)

Worsened respiratory symptoms and increased

extent of fibrosis on HRCT only62 (18.7) 61 (18.4)

INBUILD: diagnósticos de la EPID-FP

*Incluye EPID-AR (nintedanib 12.7%; placebo 14.2%), EPID -SCC (nintedanib 6.9%; placebo 4.8%),

EPID-EMTC (nintedanib 2.1%; placebo 3.6%). †Incluye sarcoidosis, EPID por exposicion y otras EPID idiopaticas

Flaherty KR, et al. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681.

Neumonitis por HS

EPID Autoimune*

EPID inclasificable

Otras EPID†

NINE idiopatica

INBUILT: Tasa de caída de la FVC (ml/año)

-80,8

-187,8

-82,9

-211,1-250

-200

-150

-100

-50

0

Ad

juste

d m

ea

n (

SE

) a

nn

ua

l ra

te

of d

eclin

e in

FV

C (

mL

/ye

ar)

Difference: 107.0 mL/year

(95% CI: 65.4, 148.5); p<0.001

Relative reduction: 57%

Difference: 128.2 mL/year

(95% CI: 70.8, 185.6); p<0.001

Relative reduction: 61%

Nintedanib

(n=332)

Placebo

(n=331)

Nintedanib

(n=206)

Placebo

(n=206)

Overall populationPatients with UIP-like fibrotic

pattern on HRCT

Based on random coefficient regression with fixed effects for treatment, HRCT pattern (only for the overall population), and baseline FVC (mL), and terms for treatment-by-time and baseline-by-time interactions. Flaherty KR, et al. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681.

INBUILD, INPULSIS and SENSCIS: Tasa de caída de la FVC (ml/año)

-80,8

-113,6

-52,4

-187,8

-223,5

-93,3

-250

-200

-150

-100

-50

0

Difference: 109.9 mL/year

(95% CI: 75.9, 144.0); p<0.001

Relative reduction: 49%

Difference: 41.0 mL/year

(95% CI: 2.9, 79.0); p=0.035

Relative reduction: 44%

Difference: 107.0 mL/year

(95% CI: 65.4, 148.5); p<0.001

Relative reduction: 57%

Adju

ste

d a

nnual ra

te (

SE

) of

declin

e in F

VC

(m

L/y

ear)

INBUILD (overall population) 0 SENSCIS2INPULSIS (pooled)1

Nintedanib

(n=332)Nintedanib

(n=638)

Nintedanib

(n=287)

Placebo

(n=331)Placebo

(n=288)

Placebo

(n=423)

0.Flaherty KR, et al. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681.

1. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071–82; 2. Distler O, et al. N Engl J Med 2019;380:2518–28.

Data are n (%) of patients with ≥1 such adverse event reported over 52 weeks (or until 28 days after last trial drug intake for patients who discontinued trial

drug before week 52). Adverse events based on MedDRA preferred terms that were reported in >11% of patients in either treatment group are shown. Flaherty

KR, et al. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681.

INBUILT: Efectos secundarios

Nintedanib

(n=332)

Placebo

(n=331)

Diarrhoea 222 (66.9) 79 (23.9)

Nausea 96 (28.9) 31 (9.4)

Bronchitis 41 (12.3) 47 (14.2)

Nasopharyngitis 44 (13.3) 40 (12.1)

Dyspnoea 36 (10.8) 44 (13.3)

Vomiting 61 (18.4) 17 (5.1)

Cough 33 (9.9) 44 (13.3)

Decreased appetite 48 (14.5) 17 (5.1)

Alanine aminotransferase increased 43 (13.0) 12 (3.6)

Progression of ILD 16 (4.8) 39 (11.8)

Weight decreased 41 (12.3) 11 (3.3)

Aspartate aminotransferase increased 38 (11.4) 12 (3.6)

ESTUDIOS EN MARCHA CON ANTIFIBROTICOS EN CONECTIVOPATIAS

• NINTEDANIB: SENCSIS-ON

• PIRFERIDONAEPID progresiva en DMA: pirferidona añadido al tratamiento

convencional

SLS III: pirferidona + micofenolato en EPID-Scc

RELIEF: pirferidona en EPID-FP

TRIAL1: pirferidona en pacientes con EPID- AR

32

MENSAJES IMPORTANTES

• Un porcentaje de pacientes con EPID asociada a conectivopatiasdesarrollan un comportamiento fibrosante progresivo similar al de la FPI.

• Patogenia del proceso fibrótico similar • El Nintedanib enlentece la progresión de la EPID-SSc, sin efectos

sobre la fibrosis en otros organos y perfil de seguridad similar que el de la FPI

• El Nintedanib enlentece la progresión de EPID-FP tanto en pacientes con patron de NIU como en otros patrones radiológicos

• Numerosos estudios clínicos en marcha con antifibróticos en EPID asociado a conectivopatías.

GRACIAS POR SU ATENCION

mjrodriguezn@fjd.es