unidad de estudios biofarmacÉuticos junio 2007. unidad de estudios biofarmacÉuticos piedad...
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UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
Junio 2007
UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
PIEDAD RESTREPO V.
QUÍMICA FARMACÉUTICA, FARMACÓLOGA.
Junio de 2007
ESTUDIO PILOTO
DESARROLLO DE UN SISTEMA, EN MODELO ANIMAL, PARA EL ESTUDIO BIOFARMACEÚTICO DE CEFEPIME CON BASE EN LA CORRELACIÓN DE PROPIEDADES
FK/FD Y APLICACIÓN EN LA VALORACIÓN DE PRODUCTOS COMERCIALES.
UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
ESTUDIO PILOTO
DESARROLLO DE UN SISTEMA EN MODELO ANIMAL PARA EL ESTUDIO BIOFARMACEÚTICO DE CEFEPIME CON BASE EN LA CORRELACIÓN DE PROPIEDADES
FK/FD Y APLICACIÓN EN LA VALORACIÓN DE PRODUCTOS COMERCIALES.
GLORIA SHIRLEY RAMÍREZ, Q.F.
LUIS FELIPE MURIEL Bacteriólogo
INÉS MALES Tecnóloga Química
ALEJANDRA ARANGO Médica Veterinaria
MILENA PÉREZ G. Q.F.
PAOLA FERNÁNDEZ Auxiliar De Enfermería
OSIBAR JAMAUCA Auxiliar de Laboratorio
UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
ESTUDIO PILOTO
DESARROLLO DE UN SISTEMA EN MODELO ANIMAL PARA EL ESTUDIO BIOFARMACEÚTICO DE CEFEPIME CON BASE EN LA CORRELACIÓN DE PROPIEDADES
FK/FD Y APLICACIÓN EN LA VALORACIÓN DE PRODUCTOS COMERCIALES.
El autor agradece a Vitalis S.A.C.I, el apoyo económico y material para la realización de este estudio piloto con lo
cual contribuyó al mejoramiento de la capacidad técnica y científica de la Unidad de Estudios Biofarmacéuticos de
CIDEIM y a la consolidación de hipótesis de investigación para la proyección de estudios complementarios y
novedosos en este campo
DESARROLLO DE TÉCNICAS
MICROBIOLÓGICAS
INICIO: PROCEDIMIENTOS ADMINISTRATIVOS : Mes de
Julio de 2006ENSAYOS PRELIMINARES: Agosto- Septiembre de 2006
ESTUDIO PILOTO:Septiembre 2006 a Abril 2007
Diseño experimental con base en el análisis de la inhibición del crecimiento
microbiano en suero sanguíneo Ex Vivo.
FUNDAMENTO: . En este estudio piloto se analizará
la capacidad de usar suero de conejo,como
matriz de crecimiento para cepas del laboratorio, en presencia de cefepime.
UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOSEstudio Piloto
DESARROLLO DE UN SISTEMA EN MODELO ANIMAL PARA EL ESTUDIO BIOFARMACEÚTICO DE CEFEPIME CON BASE EN LA CORRELACIÓN DE PROPIEDADES
FK/FD Y APLICACIÓN EN LA VALORACIÓN DE PRODUCTOS COMERCIALES.
Experimentos1. Selección de cepa de ensayo y de control2. Extracción de Sangre y obtención de suero de conejo3. Valoraciones visuales de CIM y CBM, en cepas exploradas en suero de conejo4. Determinación de CIM y CBM para E. coli ATCC 25922, K. pneumoniae ATCC 700603
ENSAYOS EXPLORATORIOS:1. Tipos de matrices y proporcione de cefepime, pH, 3. Pruebas de crecimiento diferentes cepas4. Ensayos de inactivación del suero, con y sin cefepime5. Experimentos para ajustar el tamaño del inóculo estándar6. Elección y determinación de la categoría de las cepas a emplear: Ensayo o Control
AJUSTE DE LAS CONDICIONES
EXPERIMENTALES
PRUEBAS DE CIM y CBM
En Cepas: K. pneumoniae ATCC 700603, E. coli ATCC 25922 y P.
aeruginosa ATCC 27853
ESTANDARIZACIÓN, PROCEDIMIENTOS E
INSTRUCTIVOS PARA LA VALORACIÓN MICROBIOLÓGICA DE LAS MUESTRAS EN SUERO
DE CONEJO
CEPASTAMAÑO DE INÓCULOMEDIOMÉTODO DE INACTIVACIÓNSELECCIÓN DE DILUCIONES PARA CBMREPETICIONES
DATOS PRELIMINARES
PARA ESTANDARIZAC
IÓN DE LAS DETERMINACIONES DE CBM Y
CIM
DATOS DIRECTOS EN SUERO DE CONEJO
CIM y CBMCepas: K. pneumoniae ATCC 700603, E. coli
ATCC 25922 y P. aeruginosa ATCC
27853
UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOSEstudio Piloto
DESARROLLO DE UN SISTEMA EN MODELO ANIMAL PARA EL ESTUDIO BIOFARMACEÚTICO DE CEFEPIME CON BASE EN LA CORRELACIÓN DE PROPIEDADES
FK/FD Y APLICACIÓN EN LA VALORACIÓN DE PRODUCTOS COMERCIALES.
Confirmación por análisis y suministro de evidencia
objetiva de que se cumplen los requisitos particulares
para el uso específico de una metodología
Métodos no estandarizados
Métodos desarrollados
Métodos estandarizados usados fuera del alcance propuesto
Métodos estandarizados ampliados o modificados
INICIO: PROCEDIMIENTOS ADMINISTRATIVOS : Mes de Julio de 2006
ENSAYOS PRELIMINARES: Agosto- Septiembre de 2006ESTUDIO PILOTO:
Septiembre 2006 a Abril 2007
DESARROLLO y ESTANDARIZACIÓN DE
TÉCNICA FISICOQUÍMICA
AJUSTE DE LAS CONDICIONES
EXPERIMENTALES
INFORMACIÓN DE ENTRADA:
USP BIBLIOGRAFIA
COLUMNAFASE MOVIL
MÉTODO DE EXTRACCIÓN
FLUJO
PRECISIÓNEXACTITUDLINEALIDAD
MUESTRAS DE CEFEPIME EN SUERO DE CONEJO
DESARROLLOSAPLICACIÓN DE METODOLOGÍAS
TECNICA MICROBIOLÓGICA PARA VALORACIÓN DE CIM y
CBM EN SUERO DE CONEJO
TÉCNICA FISICOQUÍMICA PARA VALORACIÓN DE
CEFEPIME EN SUERO DE CONEJO
VALORACIÓN DE MUESTRAS DE SUERO IN VITRO EX VIVO
CIMCBM
K. pneumoniae ATCC 700603 y Cepa control E. coli ATCC 25922 por
concentraciones fijas de cefepima
PRODUCTO CEFEPIME
VITALIS
CEFEPIME ESTÁNDAR USP
Muestra Conejos-Cefepime,
en Cmáx. Pool de suero
ENSAYO FARMACOCINÉTICO EN
CONEJOSDiez Conejos tratados
con 30 mg/kg de cefepime, vía intramuscular
DATOS DE CONCENTRACIÓN DE CEFEPIME EN CADA TIEMPO: Cmáx
DENSIDAD ÓPTICA, DE POZOS EN PLACAS
PARA CIM
ABC DE MUERTE BACTERIANA
DATOS DE CONCENTRACIÓN DE CEFEPIME EN
TIEMPO: AUC
RESULTADOS
Y ANÁLISIS
ES
QU
EM
A E
ST
UD
IO I
V I
V
AUC vs ABC DE MUERTE
BACTERIANA
DENSIDAD ÓPTICA, POZOS EN PLACAS
PARA CIM
AUCDATOS DE
CONCENTRACIÓN DE CEFEPIME EN TIEMPO
AUC vs ABCDATOS
DIRECTOS DE LOGARÍTMO UFC
AUC vs ABCDATOS SEGÚN
EL MODELO FARMACODINÁ
MICO PRODUCTO CEFEPIME
VITALIS
Muestra Conejos-Cefepime,
en Cmáx. Pool de suero
CEFEPIME ESTÁNDAR USP
DOMEDIDA
DIRECTA DE LAS PLACAS
DODATOS SEGÚN
MODELO FARMACODINÁ
MICO
RESULTADOS
Y ANÁLISISANÁLISIS DE
DATOS
AUCDATOS DE
CONCENTRACIÓN DE
CEFEPIME EN TIEMPO
AUC vs ABCDATOS
DIRECTOS DE LOGARÍTMO UFC
AUC vs ABCDATOS SEGÚN EL
MODELO FARMACODINÁMICO
PRODUCTO CEFEPIME
VITALIS
Muestra Conejos-Cefepime,
en Cmáx. Pool de suero
CEFEPIME ESTÁNDAR USP
DOMEDIDA
DIRECTA DE LAS PLACAS
DODATOS SEGÚN
MODELO FARMACODINÁ
MICO
PRODUCTO CEFEPIME
VITALIS
Muestra Conejos-Cefepime,
en Cmáx. Pool de suero
CEFEPIME ESTÁNDAR USP
PRODUCTO CEFEPIME
VITALIS
Muestra Conejos-Cefepime,
en Cmáx. Pool de suero
CEFEPIME ESTÁNDAR USP
PRODUCTO CEFEPIME
VITALIS
Muestra Conejos-Cefepime,
en Cmáx. Pool de suero
CEFEPIME ESTÁNDAR USP
CO
RR
EL
AC
ION
ES
DENSIDAD ÓPTICA, POZOS
EN PLACAS PARA CIM
ABC DE MUERTE BACTERIANAVersus AUC
RESULTADOS
Pruebas Farmacodinámicas para inhibición del crecimiento (CIM) y concentración bactericida mínima (CBM) de Cefepime en las
muestras en Suero de Conejo
Resultados por inspección visual
SUSCEPTIBILIDAD DE
K. pneumoniae ATCC 700603 y E. coli ATCC 25922
A MUESTRAS CON CEFEPIME
Parámetro K. pneumoniae ATCC 700603 E. coli ATCC 25922
Cefepime
estándar USP
Producto Cefepime
Vitalis
Conejos-Cefepime
Vitalis
Cefepime estándar USP
Producto Cefepime
Vitalis
Conejos-Cefepime
Vitalis CIM 1.00 1.0 1.00 0.04 0.04 0.04
CBM 3.00 3.0 3.00 0.06 0.04 0.24
Pruebas Farmacodinámicas para inhibición del crecimiento (CIM) y concentración bactericida mínima (CBM) de Cefepime en las muestras en Suero de Conejo
RESULTADOS POR ESPECTROFOTOMETRÍA
K. pneumoniae
Resultados de Densidad Óptica en Muestras de suero de Conejo con diferentes Concentraciones de Cefepime. K.
pneumoniae ATCC 700603.
MUESTRA
Concentración de Cefepime Conejos-
Cefepime Vitalis
Cefepime estándar
USP
Producto Cefepime-
Vitalis
(ug/mL) Promedio DO
Promedio DO
Promedio DO
0.05 0.442
0.20 0.586
0.50 0.477 0.353 0.352
1.00 0.070 0.061 0.056
1.50 0.068 0.061 0.058
2.00 0.072 0.069 0.066
2.5 0.061 0.067
3.00 0.069 0.062 0.055
4.0 0.061 0.057
6.00 0.068 0.063 0.058
9.00 0.065 0.061 0.055
12.00 0.068 0.062 0.056
CN 0.068 0.073 0.059
CTO 0.524 0.593 0.333
Densidad óptica vs Concentración de Producto- Cefepime Vitalis
K. pneumoniae ATCC 700603
y = -0.1681Ln(x) + 0.1644R2 = 0.6771
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Concentración cefepime (ug/mL)
Den
sid
ad ó
pti
caDensidad óptica vs Concentración de
Cefepime estándar USP K. pneumoniae ATCC 700603
y = -0.1445Ln(x) + 0.2028
R2 = 0.7957
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
Concentración cefepime (ug/mL)
De
ns
ida
d ó
pti
ca
Densidad óptica vs Concentración de Conejos-Cefepime-Vitalis
K. pneumoniae ATCC 700603
y = -0.1732Ln(x) + 0.2432
R2 = 0.7457
0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0
Concentración cefepime (ug/mL)
De
ns
ida
d ó
pti
ca
Resultados de Densidad Optica en Muestras de suero de Conejo con Concentraciones Similares
de Cefepime. K. pneumoniae ATCC 700603.
MUESTRA Concentración de Cefepime
Conejos-Cefepime
Vitalis
Cefepime estándar
USP
Producto Cefepime-
Vitalis
(ug/mL) Promedio
DO Promedio
DO Promedio
DO
0.00 0.524 0.593 0.333 0.50 0.477 0.353 0.352 1.00 0.070 0.061 0.056 1.50 0.068 0.061 0.058 2.00 0.072 0.069 0.066 3.00 0.069 0.062 0.055 6.00 0.068 0.063 0.058 9.00 0.065 0.061 0.055 12.00 0.068 0.062 0.056
Comparación entre las CIM-DO de las Muestras de Cefepime en Suero de Conejo: Estándar USP, Conejos-Cefepime Vitalis y Producto-Cefepime. K. pneumoniae ATCC 700603
0.000
0.100
0.200
0.300
0.400
0.500
0.600
0.700
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 3.00 6.00 9.00 12.00
Concentración (ug/mL). Cefepime en Suero de Conejos
De
ns
ida
d Ó
pti
ca
(D
O)
USP Promedio DO
CONEJOS VITALIS Promedio DO
Producto Cefepime VITALIS Promedio DO
Comparación de los Resultados de Densidad Óptica en Muestras de Cefepime
sample
resp
onse
DO CONEJOS DO PRODUCTO DO USP0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
Análisis de Regresión Múltiple para Densidad Optica. K. pneumoniae
0 0.1 0.2 0.3 0.4
DO PRODUCTO
-0.08
0.02
0.12
0.22
0.32
com
pone
nt e
ffec
t
Según estos resultados la función matemática que explica los valores de densidad óptica en la muestra Conejos-Cefepime Vitalis, cumple una correlación entre las variables de 99.95% con un valor P < 0.01 en el nivel de confianza de 99%, de acuerdo a la siguiente ecuación:
DO CONEJOS = -0.0130607 + 1.10517*DO PRODUCTO + 0.28521*DO USP
Densidad óptica vs Concentración de Cefepime estándar USP
E. coli ATCC 25922
y = -0.1403Ln(x) - 0.2953
R2 = 0.8165
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14
Concentración cefepime (ug/mL)
De
ns
ida
d ó
pti
ca
Densidad óptica vs Concentración de Conejos-Cefepime Vitalis
E. coli ATCC 25922
y = -0.2425Ln(x) - 0.5445R2 = 0.7985
0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
0.80
0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12
Concentración cefepime (ug/mL)
Den
sid
ad ó
pti
ca
Densidad óptica vs Concentración de Producto-Cefepime-Vitalis
E. coli ATCC 25922
y = -0.1902Ln(x) - 0.4152R2 = 0.8366
0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.0 0.0 0.0 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
Concentración cefepime (ug/mL)
Den
sid
ad ó
pti
ca
Pruebas Farmacodinámicas para inhibición del crecimiento (CIM) y concentración bactericida mínima (CBM) de Cefepime en las muestras en Suero de Conejo
RESULTADOS POR ESPECTROFOTOMETRÍA: E. coli
ConcentraciónCefepime
estándar USPProducto
Cefepime-VitalisConejos-Cefepime-
Vitalis
(ug/mL) Promedio DO Promedio DO Promedio DO
0.00 0.571 0.530 0.5630.01 0.404 0.477 0.6370.02 0.085 0.411 0.6180.04 0.058 0.063 0.0740.06 0.058 0.059 0.0670.10 0.058 0.056 0.0720.24 0.061 0.059 0.0720.36 0.056 0.055 0.0690.48 0.057 0.058 0.067
Resultados de Densidad Optica en Muestras de suero de Conejo con diferentes Concentraciones de Cefepime. E. coli ATCC 25922
Comparación entre las CIM-DO de las Muestras de Cefepime en Suero de Conejo: Estándar USP, Conejos-Cefepime Vitalis y Producto-Cefepime, E. coli ATCCC 25922
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.00 0.01 0.02 0.04 0.06 0.10 0.24 0.36 0.48
Concentración (ug/mL). Cefepime en Suero de Conejos
De
ns
ida
d Ó
pti
ca
(D
O)
Cefepime estándar USP. DO
Producto Cefepime-Vitalis. DO
Conejos-Cefepime-Vitalis. DO
DO CONEJOS DO PRODUCTO DO USP
Comparación de DO en las Muestras de suero. E coli
sample
0
0.1
0.2
0.3
0.4
resp
onse
El resultado obtenido mostró una alta significancia estadística en la interacción de las variables y su ajuste al modelo con un coeficiente de correlación de 99.3571% y
un valor P < 0.01 en un nivel de confianza de 99%. El modelo propuesto por este análisis de regresión es:
DO CONEJOS- Cefepime Vitalis = 0.0029933 + 1.63103*DO PRODUCTO - 0.476984*DO USP
Análisis de Regresión Múltiple, para Conejos-Cefepime Vitalis
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6
DO PRODUCTO
-0.23
-0.03
0.17
0.37
0.57
com
pone
nt e
ffec
t
Densidad Óptica
Parameter Estimate StdError CV% UnivarCI_LowerUnivarCI_Upp
erPlanarCI_Lowe
rPlanarCI_Uppe
r
Emax 0.533086 0.066129 12.41 0.371273 0.694898 0.275315 0.790856EC50 0.732839 0.12628 17.23 0.423843 1.041835 0.240604 1.225074
Gamma 4.978962 2.229977 44.79 -0.4776 10.435524 -3.713428 13.671352
Emax 0.348524 0.056833 16.31 0.209459 0.487589 0.126992 0.570056EC50 0.804983 0.246501 30.62 0.201816 1.408151 -0.155872 1.765839Gamma 6.637602 8.031024 120.99 -13.013621 26.288824 -24.667108 37.942311Emax 0.597001 0.056525 9.47 0.458689 0.735312 0.376668 0.817333EC50 0.552879 0.090253 16.32 0.332038 0.77372 0.201075 0.904683Gamma 2.421507 0.774296 31.98 0.526871 4.316143 -0.596678 5.439693
Producto-Cefepime
Vitalis
Cefepime estándar
USP
Parámetros Farmacodinámicos para las Muestras de Cefepime en Suero de Conejo, en las concentraciones iguales, Según Densidad Óptica. K. pneumoniae ATCC 700603
Conejos-Cefepime
Vitalis
Simulación de Eficacia Farmadocinámica
Los parámetros definidos para el efecto inhibitorio sobre el crecimiento del cefepime son calculados según modelación proyectada, con base en los
parámetros de concentración y densidad óptica para cada una, de acuerdo con la función matemática siguiente:
E=Emax*(1-(C**Gamma/(C**Gamma+EC50**Gamma)))
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0 2 4 6 8 10 12
Conc_Producto_Cefepime_Vitalis (ug/mL)
Observed
Predicted
Densidad Óptica. Muestra Producto-Cefepime Vitalis. K. pneumoniae
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0 2 4 6 8 10 12
Conc_Conejos (ug/mL)
Observed
Predicted
Densidad Óptica Muestra Conejos-Cefepime Vitalis. K. pneumoniae
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0 2 4 6 8 10 12
Conc_Cefepime_USP (ug/mL)
Observed
Predicted
Densidad Óptica. Muestra Cefepime estándar USP. K. pneumoniae
Del análisis farmacodinámico descrito, el menor valor necesario para obtener efecto máximo proyectado, de la muestra Producto-Cefepime Vitalis (0.3485), que permite presumir mayor eficacia para inhibir el crecimiento de K. pneumoniae ATCC 700603, en comparación con los resultados proyectados para las muestras de Conejos-Cefepime Vitalis y Cefepime estándar USP, cuyo valor estuvo por encima de 0.50 en ambos casos.
Resumen de Resultados Farmacodinámicos de inhibición del crecimiento de K. pneumoniae ATCC 700603 en las Muestras de Suero de Conejo
(Densidad Óptica)
Emáx (DO) EC50 (ug/mL)
Cefepime estándar USP
Conejos-Cefepime Vitalis
Producto Cefepime Vitalis
Cefepime estándar USP
Conejos-Cefepime
Vitalis
Producto-Cefepime
Vitalis
0.5970 0.5330 0.3485 0.5528 0.7328 0.8049
Sin embargo, la modelación aplicada requiere una estandarización precisa y exacta para la cantidad de inóculo estándar a sembrar, puesto que la proyección del efecto en concentración cero afecta el modelo simulado y, por lo tanto, los resultados a obtener. Este asunto debe ser corregido en un diseño experimental posterior de mayor complejidad estadística, con el fin de comprobar los resultados del estudio piloto
Pruebas Farmacodinámicas
representadas o simuladas para la
Cinética de Muerte de K. pneumoniae
ATCC 700603
0 2 4 6 8 10 12 24Control 5.50E+05 2.30E+05 6.92E+06 9.00E+07 6.79E+08 4.57E+08 1.02E+08 1.40E+08
0.05 5.50E+05 5.00E+04 4.00E+04 1.33E+06 3.67E+06 2.27E+07 1.28E+07 8.97E+070.20 5.50E+05 4.33E+04 6.67E+03 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00 5.87E+030.50 5.50E+05 2.33E+04 5.33E+02 3.33E+02 1.73E+04 2.07E+03 0.00E+00 3.30E+031.00 5.50E+05 6.00E+03 5.33E+02 1.67E+02 0.00E+00 3.00E+02 1.50E+03 0.00E+001.50 5.50E+05 1.00E+04 5.67E+02 2.00E+02 3.33E+01 0.00E+00 0.00E+00 5.67E+022.00 5.50E+05 6.33E+03 6.33E+02 1.00E+02 0.00E+00 0.00E+00 1.00E+02 6.33E+023.00 5.50E+05 9.67E+03 5.33E+02 2.33E+02 2.08E+04 0.00E+00 3.37E+03 7.67E+026.00 5.50E+05 1.03E+04 1.67E+02 6.67E+01 0.00E+00 0.00E+00 1.02E+04 1.33E+029.00 5.50E+05 3.50E+03 7.67E+02 1.00E+02 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00 1.03E+0412.0 5.50E+05 6.33E+03 4.00E+02 1.00E+02 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00 3.33E+01
Cinética de muerte de K. pneumoniae ATCC 700603. promedio de UFC/mL vs Tiempo. Producto Cefepime Vitalis
Conc (ug/mL)
Hora
0 2 4 6 8 10 12 24
Control 2.50E+05 2.58E+06 5.95E+07 7.97E+08 2.44E+09 4.92E+09 5.43E+09 3.97E+090.5 2.50E+05 8.20E+04 2.66E+04 1.72E+05 2.86E+07 9.03E+04 7.78E+05 5.60E+081 2.50E+05 3.81E+04 4.88E+03 2.35E+06 2.89E+02 1.63E+04 2.76E+04 3.41E+04
1.5 2.50E+05 2.77E+04 2.50E+04 6.41E+03 8.90E+02 1.71E+03 3.30E+04 1.90E+042 2.50E+05 1.38E+04 1.50E+03 1.21E+03 7.50E+02 9.84E+03 3.64E+04 2.60E+04
2.5 2.50E+05 5.37E+03 1.26E+03 3.97E+03 2.22E+02 7.10E+03 3.37E+04 1.57E+043 2.50E+05 4.30E+03 1.36E+03 2.69E+03 2.20E+03 8.04E+03 1.33E+04 7.35E+034 2.50E+05 4.37E+03 1.90E+03 4.20E+03 0.00E+00 2.00E+01 2.05E+04 2.27E+036 2.50E+05 4.91E+03 6.40E+02 2.70E+04 1.24E+03 3.03E+03 5.22E+02 7.70E+029 2.50E+05 1.26E+03 1.60E+02 1.29E+02 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00 2.94E+03
12 2.50E+05 1.72E+03 4.40E+02 0.00E+00 5.00E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
Cefepime estándar USP. 0 a 24 horas
Conc. (ug/mL)
Hora
Cinética de muerte de K. pneumoniae ATCC 700603. Promedio de UFC/mL+1 vs Tiempo.
Pruebas Farmacodinámicas
representadas o simuladas para la
Cinética de Muerte de K. pneumoniae
ATCC 700603
0 2 4 6 8 10 12 24Control 5.00E+05 3.43E+06 1.85E+07 1.08E+09 9.83E+08 3.44E+09 2.52E+09 1.58E+09
0.05 5.00E+05 8.07E+05 6.06E+06 7.87E+07 5.93E+08 5.05E+08 4.93E+07 5.50E+080.20 5.00E+05 3.46E+05 5.51E+06 5.71E+07 4.61E+08 4.32E+08 4.76E+07 8.90E+080.50 5.00E+05 6.83E+04 6.97E+05 6.13E+05 2.23E+06 2.09E+07 4.95E+08 1.23E+091.00 5.00E+05 2.77E+04 5.07E+04 2.97E+03 1.72E+04 5.87E+03 1.50E+03 1.19E+051.50 5.00E+05 7.30E+04 3.43E+03 9.00E+02 0.00E+00 1.73E+03 2.53E+03 3.63E+042.00 5.00E+05 1.09E+05 1.03E+03 5.67E+02 0.00E+00 1.33E+02 4.47E+03 2.34E+043.00 5.00E+05 1.30E+04 4.07E+03 3.67E+02 0.00E+00 0.00E+00 9.67E+02 7.33E+026.00 5.00E+05 1.50E+04 7.00E+02 6.67E+01 0.00E+00 1.00E+02 6.67E+019.00 5.00E+05 9.83E+03 8.00E+02 6.67E+01 0.00E+00 1.20E+03 0.00E+00 3.33E+0112.0 5.00E+05 7.90E+03 0.00E+00 3.33E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00
Cinética de muerte de K. pneumoniae ATCC 700603. promedio de UFC/mL vs Tiempo. Conejos-Cefepime Vitalis. 0 a 24 horas
Conc (ug/mL)Hora
0 2 4 6 8 10 12 24Control 5.7 5.4 6.8 8.0 8.8 8.7 8.0 8.1
0.50 5.7 4.7 4.6 6.1 6.6 7.4 7.1 8.01.00 5.7 4.6 3.8 0.0 0.0 0.0 0.0 3.81.50 5.7 4.4 2.7 2.5 4.2 3.3 0.0 3.52.00 5.7 3.8 2.7 2.2 0.0 2.5 3.2 0.02.50 5.7 4.0 2.8 2.3 1.5 0.0 0.0 2.83.00 5.7 3.8 2.8 2.0 0.0 0.0 2.0 2.84.00 5.7 4.0 2.7 2.4 4.3 0.0 3.5 2.96.00 5.7 4.0 2.2 1.8 0.0 0.0 4.0 2.19.00 5.7 3.5 2.9 2.0 0.0 0.0 0.0 4.0
12.00 5.7 3.8 2.6 2.0 0.0 0.0 0.0 1.5
Conc (ug/mL)
Hora
Cinética de muerte de K. pneumoniae ATCC 700603. Log10 +1 del promedio de UFC/mL vs Tiempo. Producto Cefepime Vitalis. 0 a 240 horas
0 2 4 6 8 10 12 24
Control 5.4 6.4 7.8 8.9 9.4 9.7 9.7 9.6
0.5 5.4 4.9 4.4 5.2 5.2* 5 5.9 8.7
1 5.4 4.6 3.7 3.7* 2.5 4.2 4.4 4.5
1.5 5.4 4.4 4.4 3.8 2.9 3.2 4.5 4.3
2 5.4 4.1 3.2 3.1 2.9 4 4.6 4.4
2.5 5.4 3.7 3.1 3.6 2.3 3.9 4.5 4.2
3 5.4 3.6 3.1 3.4 3.3 3.9 4.1 3.9
4 5.4 3.6 3.6* 3.6 0 1.3 4.3 3.4
6 5.4 3.7 2.8 4.4 3.1 3.5 2.7 2.9
9 5.4 3.1 2.2 2.1 0 0 0 3.5
12 5.4 3.2 2.6 0 1.7 0 0 0
Cinética de muerte de K. pneumoniae ATCC 700603. (Log10 +1) del promedio de UFC/mL+1 vs Tiempo. Cefepime estándar USP. 0 a 24 horas
Conc (ug/mL)
Hora
0 2 4 6 8 10 12 24
Control 5.7 6.5 7.3 9 9 9.5 9.4 9.2
0.05 5.7 5.9 6.8 7.9 8.8 8.7 7.7 8.7
0.2 5.7 5.5 6.7 7.8 8.7 8.6 7.7 8.9
0.5 5.7 4.8 5.8 5.8 6.3 7.3 8.7 9.1
1 5.7 4.4 4.7 3.5 4.2 3.8 3.2 5.1
1.5 5.7 4.9 3.5 3 0 3.2 3.4 4.6
2 5.7 5 3 2.8 0 2.1 3.7 4.4
3 5.7 4.1 3.6 2.6 0 0 3 2.9
6 5.7 4.2 2.8 1.8 0 2 0 1.8
9 5.7 4 2.9 1.8 0 3.1 0 1.5
12 5.7 3.9 0 1.5 0 0 0 0
Cinética de muerte de K. pneumoniae ATCC 700603. Log10 +1 del promedio de UFC/mL+1 vs Tiempo. Conejos-Cefepime Vitalis. O a 24 horas
Conc (ug/mL)
Hora
Transformación logarítmica (UFC/mL)
Pruebas Farmacodinámicas
representadas o simuladas para la Cinética de Muerte de K. pneumoniae
ATCC 700603
CINÉTICA DE MUERTE EN HORAS
Cinética de muerte bacteriana.Producto Cefepime-Vitalis en suero de conejo
K. pneumoniae ATCC 700603
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo (horas)
Lo
g10
UF
C/m
L +
1
Control
0.50
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
4.0
6.0
9.0
12.0
Cinética de muerte bacterianaK. pneumoniae ATCC 700603
Cefepime estándar USP
0
2
4
6
8
10
12
0 5 10 15 20 25 30Tiempo (horas)
Lo
g10
UF
C/m
L +
1
Control
0.50
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
4.0
6.0
9.0
12.0 Cinética de muerte bacteriana. K. pneumoniae ATCC 700603Conejos-Cefepime Vitalis®
0
2
4
6
8
10
12
0 5 10 15 20 25 30Tiempo (horas)
Lo
g1
0 U
FC
/mL
+ 1
Control
0.05
0.20
0.50
1.0
1.5
2.0
3.0
6.0
9.0
12.0
Pruebas Farmacodinámicas representadas o simuladas para
la Cinética de Muerte de K. pneumoniae ATCC 700603
CINÉTICA DE MUERTE EN HORAS
Concentración (ug/mL)
R2
Tasa de Muerte o
Crecimien
to (min-1).
Control 0.7356 0.03950.50 0.82 y = 5.5713e-0.0553x 0.05531.00 0.9991 y = 5.7205e-0.1016x 0.1011.50 0.977 y = 5.9325e-0.186x 0.1862.00 0.9949 y = 5.6525e-0.186x 0.1862.50 0.9999 y = 5.7525e-0.1836x 0.18363.00 0.9926 y = 5.6388e-0.1793x 0.17934.00 0.9999 y = 5.754e-0.186x 0.1866.00 0.9803 y = 5.9674e-0.237x 0.2379.00 0.9489 y = 5.4818e-0.172x 0.172
12.00 0.9994 y = 5.7085e-0.1977x 0.1977
Modelo Matemático de Cinética de muerte de K. pneumoniae ATCC 700603. Log10 +1 del promedio de UFC/mL vs Tiempo. Producto-Cefepime VITALIS. 0 a 4
horas
Modelo Matemático
y = 5.6981e0.0395x
Concentración (ug/mL) R2
Tasa de Muerte o
Crecimiento
(min-1).0 0.9989 y = 5.3795e0.0912x 0.0912
0.5 0.999 y = 5.4078e-0.0497x 0.04971.0 0.9936 y = 5.4457e-0.0952x 0.09521.5 0.7867 0.05122.0 1.000 y = 5.3976e-0.1326x 0.13262.5 0.9643 y = 5.2342e-0.1386x 0.13863.0 0.9352 y = 5.1795e-0.1359x 0.13594.0 0.75 y = 5.0549e-0.0985x 0.09856.0 0.9913 y = 5.3033e-0.1635x 0.16359.0 0.9811 y = 5.2077e-0.2236x 0.223612.0 0.941 0.1784
Modelo Matemático de Cinética de muerte de K. pneumoniae ATCC 700603.Log10 +1 del promedio de UFC/mL vs Tiempo. Cefepime estándar USP. 0 a 4 horas
Modelo Matemático
y = 5.2343e-0.0512x
y = 5.1265e-0.1784x
Concentración (ug/mL)
R2
Tasa de Muerte o
Crecimiento (min-
1).Control 0.9946 y = 5.7284e0.0608x 0.0608
0.05 0.8964 y = 5.6025e0.0435x 0.04350.20 0.6256 y = 5.4892e0.042x 0.0420.50 N/A N/A1.00 0.5397 y = 5.415e-0.0479x 0.04791.50 0.9638 y = 5.8532e-0.1193x 0.11932.00 0.8891 y = 6.0812e-0.1592x 0.15923.00 0.943 y = 5.5172e-0.1142x 0.11426.00 0.9964 y = 5.7684e-0.1736x 0.17369.00 0.999 y = 5.6637e-0.1686x 0.168612.00 N/A N/A
Modelo Matemático de Cinética de muerte de K. pneumoniae ATCC 700603. ABC de Log10 +1 del promedio de UFC/mL vs Tiempo. Conejos-Cefepime VITALIS. 0 a 4 horas
No determinado
No determinado
Modelo Matemático
Pruebas Farmacodinámicas representadas o simuladas
para la Cinética de Muerte de K. pneumoniae ATCC 700603
SELECCIÓN DEL MODELO MATEMÁTICO, POR
CONCENTRACIÓN Y POR MUESTRA
0 5.70 5.5713 5.7205 5.9325 5.6525 5.7525 5.6388 5.7540 5.9674 5.4818 5.708510 8.46 3.2047 2.0711 0.9235 0.8799 0.9173 0.9386 0.8957 0.5578 0.9816 0.790520 12.56 1.8434 0.7498 0.1438 0.1370 0.1463 0.1562 0.1394 0.0521 0.1758 0.109530 18.64 1.0604 0.2715 0.0224 0.0213 0.0233 0.0260 0.0217 0.0049 0.0315 0.015240 27.66 0.6100 0.0983 0.0035 0.0033 0.0037 0.0043 0.0034 0.0005 0.0056 0.002160 60.95 0.2018 0.0129 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0000 0.0002 0.000090 199.36 0.0384 0.0006 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
120 652.06 0.0073 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000180 6,975.32 0.0003 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000240 74,617.68 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 12-0
ug/mL
Muerte bacteriana (Log
UFC/mL) 240 xmin 0.0 ug/mL
Datos de Log(UFC/mL)+1, Calculados del modelo matemático para cada concentración. Periodos de AUC Cefepime en el tiempo. Producto Cefepime VITALIS. 0 a 240 min.
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 3.0 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 4.0 ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 6.0 ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 9.0 ug/mL
TIEMPO (min)
Muerte bacteriana (Log
UFC/mL) 240 xmin 0.5 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 1.0 ug/mL
Muerte bacteriana (Log
UFC/mL) 240 xmin 1.5 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240
xmin 2.0 ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 2.5
ug/mL
0 5.38 5.4078 5.4457 5.2343 5.3976 5.2342 5.1795 5.0549 5.3033 5.2077 5.1265
10 13.39 3.2899 2.1019 3.1369 1.4333 1.3089 1.3307 1.8877 1.0339 0.5566 0.8611
20 33.33 2.0014 0.8113 1.8799 0.3806 0.3273 0.3419 0.7049 0.2016 0.0595 0.144630 82.98 1.2176 0.3131 1.1266 0.1011 0.0819 0.0878 0.2633 0.0393 0.0064 0.0243
40 206.56 0.7407 0.1209 0.6752 0.0268 0.0205 0.0226 0.0983 0.0077 0.0007 0.0041
60 1,279.97 0.2741 0.0180 0.2425 0.0019 0.0013 0.0015 0.0137 0.0003 0.0000 0.0001
90 19,743.81 0.0617 0.0010 0.0522 0.0000 0.0000 0.0000 0.0007 0.0000 0.0000 0.0000
120 304,551.49 0.0139 0.0001 0.0112 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
180 72,463,636.83 0.0007 0.0000 0.0005 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
240 17,241,678,065.86 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 1.0
ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240
xmin 1.5 ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 2.0 ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 2.5 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240
xmin 3.0 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240
xmin 4.0 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240
xmin 6.0 ug/mL
TIEMPO (min)
Datos de Log(UFC/mL)+1, Calculados por aplicación del modelo matemático para cada concentración. Periodos AUC Cefepime en el tiempo. 0 a 240 min. Cefepime estándar USP
Muerte bacteriana (Log UFC/mL) 240
xmin 0.0 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 0.5
ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 9.0 ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 12.0
ug/mL
Pruebas Farmacodinámicas representadas o simuladas para la Cinética de Muerte de K. pneumoniae ATCC 700603. Log UFC/mL
Por minuto, según modelo matemático
0 5.7 5.6 5.5 5.4150 5.8532 6.0812 5.5172 5.7684 5.663710 10.5 8.7 8.4 3.3541 1.7753 1.2376 1.7610 1.0165 1.049320 19.3 13.4 12.7 2.0775 0.5385 0.2519 0.5621 0.1791 0.194430 35.5 20.7 19.4 1.2868 0.1633 0.0513 0.1794 0.0316 0.036040 65.2 31.9 29.5 0.7971 0.0495 0.0104 0.0573 0.0056 0.006760 220.0 76.2 68.2 0.3058 0.0046 0.0004 0.0058 0.0002 0.000290 1363.0 281.0 240.5 0.0727 0.0001 0.0000 0.0002 0.0000 0.0000120 8445.9 1,036.1 847.9 0.0173 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000180 324303.9 14,089.9 10,538.4 0.0010 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000240 12452553.5 191,609.2 130,977.7 0.0001 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL)
xmin 12.0 ug/mL
TIEMPO (min)
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 6.0
ug/mL
Crecimiento bacteriano
(Log UFC/mL) 240 xmin. 0.0
ug/mL
Datos de Log(UFC/mL)+1, Calculados del modelo matemático para cada concentración.Periodos de AUC Cefepime en el tiempo. Conejos-Cefepime VITALIS. 0 a 240 min.
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 9.0 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240
xmin 1.5 ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 2.0
ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240
xmin 0.05 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 0.2 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240
xmin 1.0 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 3.0 ug/mL
0 70.78 43.880 38.958 34.280 32.662 33.349 32.887 33.249 32.626 32.317 32.49510 105.07 25.241 14.104 5.336 5.085 5.318 5.474 5.176 3.050 5.787 4.50020 155.96 14.519 5.106 0.831 0.792 0.848 0.911 0.806 0.285 1.036 0.62330 231.50 8.352 1.849 0.129 0.123 0.135 0.152 0.125 0.027 0.186 0.08640 886.19 8.118 1.112 0.036 0.034 0.038 0.044 0.035 0.005 0.058 0.02160 3,904.78 3.604 0.202 0.001 0.001 0.001 0.002 0.001 0.000 0.003 0.00190 12,771.32 0.686 0.010 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
120 228,821.18 0.227 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000180 2,447,789.92 0.008 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000240
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 6.0 ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 9.0 ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 12-0
ug/mL
(ABC) de Muerte Bacteriana, por concentración en cada pozo. Log(UFC/mL)+1, Calculados del modelo matemático para cada concentración. Periodos de AUC Cefepime en el tiempo. Producto Cefepime VITALIS. 0 a 240 min.
TIEMPO (min)
Muerte bacteriana (Log
UFC/mL) 240 xmin 0.0 ug/mL
Muerte bacteriana (Log
UFC/mL) 240 xmin 0.5 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 1.0 ug/mL
Muerte bacteriana (Log
UFC/mL) 240 xmin 1.5 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240
xmin 2.0 ug/mL
Muerte bacteriana 240 (Log UFC/mL) xmin 2.5
ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 3.0 ug/mL
Muerte bacteriana
(Log UFC/mL) 240 xmin 4.0 ug/mL
PROYECCIÓN DE ABC, DE ACUERDO CON: UFC/mL por minuto
0 0.000 93.85 43.488 37.738 41.856 34.154 32.716 32.551 34.713 31.686 28.822 29.93810 241.40 233.63 26.456 14.566 25.084 9.069 8.181 8.363 12.963 6.177 3.081 5.02920 621.73 581.57 16.095 5.622 15.033 2.408 2.046 2.149 4.841 1.204 0.329 0.84530 756.52 1447.70 9.791 2.170 9.009 0.639 0.512 0.552 1.808 0.235 0.035 0.14240 749.55 14865.35 10.148 1.389 9.177 0.287 0.218 0.241 1.120 0.080 0.007 0.04260 1,430.42 315356.81 5.038 0.286 4.420 0.029 0.020 0.023 0.216 0.004 0.000 0.00290 1,785.04 4864429.47 1.134 0.016 0.951 0.001 0.000 0.000 0.011 0.000 0.000 0.000
120 1,363.06 2183045649.49 0.438 0.002 0.353 0.000 0.000 0.000 0.001 0.000 0.000 0.000
180 1,885.16 519424251080.71 0.022 0.000 0.016 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000240 963.64 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
ABC 2.5 ug/mL
ABC 3.0 ug/mL
ABC 6.0 ug/mL
ABC de Muerte Bacteriana (Log UFC/mL)+1, por Concentración en cada pozo. Log(UFC/mL)+1, del modelo matemático. AUC de concentración de Cefepime en el tiempo. 0 a 240 min. Cefepime estándar USP
TIEMPO (min)
AUC (ug/mL)xmin
ABC FD (LogUFC/mL+1) x
min 0.0 ug/mL
ABC 0.5 ug/mL
ABC 1.0ug/mL
ABC 1.5 ug/mL
ABC 2.0 ug/mL
ABC 9.0 ug/mL
ABC 12.0 ug/mL
ABC 4.0 ug/mL
0 0.000 81.3 71.3 69.2 43.8 38.1 36.6 36.4 33.9 33.610 241.40 149.2 110.1 105.3 27.2 11.6 7.4 11.6 6.0 6.220 621.73 274.1 170.2 160.3 16.8 3.5 1.5 3.7 1.1 1.230 756.52 503.5 262.9 244.0 10.4 1.1 0.3 1.2 0.2 0.240 749.55 2851.6 1081.1 976.8 11.0 0.5 0.1 0.6 0.1 0.160 1,430.42 23744.2 5357.2 4631.1 5.7 0.1 0.0 0.1 0.0 0.090 1,785.04 147133.3 19755.8 16326.5 1.3 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0120 1,363.06 9982493.4 453779.6 341590.0 0.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0180 1,885.16 383305721.2 6170971.4 4245484.1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0240 963.64 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 2.0 ug/mL
ABC de Muerte Bacteriana (Log UFC/mL)+1, por Concentración en cada pozo. Log(UFC/mL)+1, del modelo matemático. AUC de concentración de Cefepime en el tiempo. 0 a 240 min. Conejos-Cefepime Vitalis
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 3.0
ug/mL
TIEMPO (min)AUC
(ug/mL)xmin
ABC FD (LogUFC/mL
+1) x min. 6.0 ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 12.0
ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 9.0
ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 0.2ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL
+1) x min. 1.0 ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL
+1) x min. 1.5 ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 0.0
ug/mL
ABC FD (LogUFC/m
L+1) x min.0.05
PROYECCIÓN DE ABC, DE ACUERDO CON: UFC/mL por minuto
Concentración (ug/mL)
Cefepime estándar USPConejos Cefepime
VitalisProducto
Cefepime Vitalis
1.00 61.79 116.88 61.341.50 105.90 54.90 40.612.00 46.59 45.98 38.703.00 43.88 53.62 39.476.00 39.39 41.20 35.999.00 32.27 41.22 39.39
Presentación de datos de Correlación, entre ABC Total (LogUFC/mL.min), Cefepime estándar USP, Conejos-Cefepime Vitalis y Producto Cefepime Vitalis,
en cada concentración. 240 minutos
El análisis de varianza aplicado (ver recuadrosiguiente) no encontró diferencias significativas entre las muestras en comparación, con referencia al ABC de cinética de muerte para K. pneumoniae 700603. Los datos transcritos a continuación, muestran el valor P de 0.4682 para F test, que por ser > 0.05, no se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre las medias
de las tres muestras. La comparación de las medianas mediante el test de Kruskal Wallis, proyecta un valor P de 0.1498, que como en el anterior análisis determina la igualdad entre las muestras, con un nivel de confianza de 95%.
Correlación entre: AUC (ug/mL).min Cefepime Vitalis- Suero de Conejos versus ABC Producto Cefepime Vitalis
0.000
5.000
10.000
15.000
20.000
25.000
30.000
35.000
40.000
45.000
50.000
0.00
0
241.
40
621.
73
756.
52
749.
55
1,43
0.42
1,78
5.04
1,36
3.06
AUC (ug/mL).min Cefepime Vitalis en Suero de Conejos
AB
C (
log
UF
C+
1).
min
. Pro
du
cto
Ce
fep
ime
Vit
alis
ABC 0.5 ug/mL
ABC 1.0 ug/mL
ABC 2.0 ug/mL
ABC 2.5 ug/mL
ABC 3.0 ug/mL
ABC 4.0 ug/mL
ABC 6.0 ug/mL
ABC 9.0 ug/mL
ABC 12-0 ug/mL
0.5 0.8567
1 0.8753
1.5 0.881
2 0.881
2.5 0.8809
3 0.8808
4 0.881
6 0.8824
9 0.8805
12 0.8814
Concentración (ug/mL)
R2
Correlación entre: AUC (ug/mL).min Cefepime Vitalis- Suero de Conejos versus ABC Cefepime estándar USP
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
AUC (ug/mL).min Cefepime Vitalis en Suero de Conejos
AB
C (
log
UF
C+
1).m
in.
Cef
epim
e es
tán
dar
US
P
0
5
10
15
20
25
30
35
40
ABC 0.5 ug/mL
ABC 1.0ug/mL
ABC 1.5 ug/mL
ABC 2.0 ug/mL
ABC 2.5 ug/mL
ABC 3.0 ug/mL
ABC 4.0 ug/mL
ABC 6.0 ug/mL
ABC 9.0 ug/mL
ABC 12.0 ug/mL
0.5 0.9761
1.0 0.83731.5 0.97312.0 0.74562.5 0.73383.0 0.73904.0 0.82786.0 0.69219.0 0.6267
12.0 0.6719
Concentración de Cefepime en
cada pozo (ug/mL)
R2
Correlación entre: Farmacocinética medida como AUC (ug/mL).min, del producto Cefepime Vitalis- Suero de Conejos versus Farmacodinamia medida como ABC Conejos-
Cefepime Vitalis
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0
40.0
45.0
50.0
0.000 241.40 621.73 756.52 749.55 1,430.42 1,785.04 1,363.06 1,885.16
AUC (ug/mL).min Cefepime Vitalis en Suero de Conejos
AB
C (
log
UF
C+1
).m
in. C
on
ejo
s-C
efep
ime
Vit
alis
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 1.0 ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 1.5 ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 2.0 ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 3.0 ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 6.0 ug/mL
ABC FD (LogUFC/mL+1) x min. 9.0 ug/mL
(
1.00 0.97911.50 0.77442.00 0.69863.00 0.78656.00 0.65029.00 0.657
Concentración (ug/mL) R2
UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
ESTUDIO PILOTO
DESARROLLO DE UN SISTEMA EN MODELO ANIMAL PARA EL ESTUDIO BIOFARMACEÚTICO DE CEFEPIME CON BASE EN LA CORRELACIÓN DE PROPIEDADES
FK/FD Y APLICACIÓN EN LA VALORACIÓN DE PRODUCTOS COMERCIALES.
CORRELACIÓN ENTRE. ÁREA BAJO LA CURVA DE CONCENTRACIÓN (ug/mL) vs TIEMPO (min.) Y ABC DE
MUERTE MICROBIANA(LogUFC/mL+1)(min.)
Comparación del comportamiento farmacodinámico de las muestras de suero, sobre la cepa microbiana K. pneumoniae ATCC 700603, se procesa con base en el modelo PK/PD/NCA, 107 de WinNonLin®.
Producto-Cefepime Vitalis
AUC vs ABC: Concentración
(ug/mL)
Parameter Estimate StdError CV% UnivarCI_Lower UnivarCI_Upper PlanarCI_Lower PlanarCI_Upper
Emax 38.93 1.06 2.73 36.42 41.44 34.99 42.87EC50 185.99 14.48 7.79 151.75 220.23 132.20 239.78Gamma 2.08 0.25 12.09 1.49 2.68 1.15 3.02Emax 34.28 0.19 0.56 33.81 34.75 33.53 35.02EC50 128.71 9.12 7.09 106.39 151.02 93.16 164.26Gamma 2.69 0.29 10.64 1.99 3.39 1.57 3.80Emax 32.66 0.18 0.54 32.25 33.08 32.01 33.32EC50 130.49 8.70 6.67 109.91 151.07 98.15 162.82Gamma 2.75 0.28 10.25 2.08 3.41 1.70 3.79Emax 32.89 0.20 0.61 32.41 33.37 32.14 33.64EC50 132.77 8.86 6.67 111.83 153.71 99.87 165.67Gamma 2.69 0.28 10.42 2.03 3.35 1.65 3.73Emax 32.63 0.06 0.19 32.48 32.77 32.39 32.86EC50 117.97 7.61 6.45 99.97 135.96 89.69 146.24Gamma 3.17 0.28 8.89 2.50 3.84 2.12 4.22Emax 32.32 0.23 0.71 31.77 32.86 31.46 33.17EC50 135.49 9.03 6.66 114.14 156.84 101.95 169.03Gamma 2.63 0.28 10.59 1.97 3.29 1.60 3.67
1
1.5
2
3
6
9
CORRELACIÓN ENTRE. ÁREA BAJO LA CURVA DE CONCENTRACIÓN (ug/mL) vs TIEMPO (min.) Y ABC DE
MUERTE MICROBIANA(LogUFC/mL+1)(min.)
PRODUCTO-CEFEPIME
CORRELACIÓN ENTRE. ÁREA BAJO LA CURVA DE CONCENTRACIÓN (ug/mL) vs TIEMPO (min.) Y ABC DE
MUERTE MICROBIANA(LogUFC/mL+1)(min.)
CEFEPIME ESTÁNDAR USP
Cefepime estándar USP AUC vs ABC:
Concentración (ug/mL)
Parameter Estimate StdError CV%UnivarCI_Lo
werUnivarCI_U
pperPlanarCI_L
owerPlanarCI_U
pper
Emax 37.7 1.2 3.2 34.8 40.7 33.0 42.4EC50 194.7 16.9 8.7 153.4 236.0 128.9 260.5Gamma 2.0 0.3 12.9 1.4 2.7 1.0 3.0
Emax 41.3 2.7 6.5 34.8 47.8 30.9 51.6
EC50 347.1 48.9 14.1 227.4 466.9 156.4 537.9Gamma 1.8 0.3 15.9 1.1 2.5 0.7 2.9
Emax 34.2 0.6 1.6 32.8 35.5 32.0 36.3EC50 155.9 11.4 7.3 128.1 183.7 111.6 200.1Gamma 2.3 0.3 12.3 1.6 3.0 1.2 3.4
Emax 32.5 0.5 1.5 31.3 33.8 30.6 34.5EC50 153.7 11.1 7.3 126.4 180.9 110.2 197.1Gamma 2.3 0.3 12.2 1.6 3.0 1.2 3.4
Emax 31.7 0.3 0.9 31.0 32.4 30.6 32.8EC50 138.9 10.0 7.2 114.4 163.3 99.9 177.8Gamma 2.6 0.3 11.6 1.8 3.3 1.4 3.7
Emax 28.8 0.1 0.3 28.6 29.0 28.5 29.1EC50 120.5 8.5 7.1 99.7 141.4 87.3 153.7Gamma 3.1 0.3 10.0 2.3 3.8 1.9 4.2
6
3
9
1
1.5
2
CORRELACIÓN ENTRE. ÁREA BAJO LA CURVA DE CONCENTRACIÓN (ug/mL) vs TIEMPO (min.) Y ABC DE
MUERTE MICROBIANA(LogUFC/mL+1)(min.)
MUESTRA: CONEJOS-CEFEPIME
Conejo-Cefepime Vitalis AUC vs
ABC: Concentración
(ug/mL)
Parameter Estimate StdError CV%UnivarCI_L
owerUnivarCI_U
pperPlanarCI_L
owerPlanarCI_U
pper
Emax 42.9 2.8 6.6 36.2 49.6 32.4 53.4EC50 380.5 52.8 13.9 255.8 505.3 184.5 576.5Gamma 1.8 0.3 15.8 1.2 2.5 0.8 2.9
Emax 38.1 0.7 1.9 36.4 39.9 35.4 40.9EC50 166.6 11.6 7.0 139.2 194.0 123.5 209.7
Gamma 2.2 0.3 11.6 1.6 2.8 1.3 3.2
Emax 36.6 0.3 0.9 35.8 37.4 35.4 37.8EC50 140.9 9.4 6.7 118.8 163.1 106.1 175.7Gamma 2.5 0.3 10.9 1.9 3.2 1.5 3.6
Emax 36.4 0.8 2.1 34.6 38.2 33.5 39.3EC50 171.5 12.2 7.1 142.7 200.3 126.3 216.7Gamma 2.2 0.3 11.6 1.6 2.8 1.2 3.1
Emax 33.9 0.2 0.7 33.4 34.5 33.1 34.8EC50 134.9 9.0 6.7 113.6 156.1 101.5 168.3Gamma 2.6 0.3 10.6 2.0 3.3 1.6 3.7
Emax 33.6 0.3 0.8 33.0 34.2 32.6 34.5EC50 136.8 9.1 6.7 115.3 158.4 103.0 170.7Gamma 2.6 0.3 10.7 1.9 3.3 1.6 3.6
2.0
3.0
1.0
1.5
6.0
9.0
0 0.00
10 48.28 241.40
20 76.06 621.73
30 75.24 756.52
40 74.67 749.55
60 68.37 1,430.42
90 50.63 1,785.04
120 40.24 1,363.06
180 22.60 1,885.16
240 9.52 963.64
TIEMPO (min)PROMEDIO
(ug/mL)AUC
(ug/mL)xmin
Cefepime estándar USP
Conejos-Cefepime Vitalis
Producto Cefepime Vitalis
Cefepime estándar USP
Conejos-Cefepime Vitalis
Producto-Cefepime Vitalis
1.0 37.71 42.89 38.931 194.69 380.52 185.9881.5 41.28 38.14 34.279 347.13 166.60 128.7062.0 34.15 36.59 32.662 155.87 140.94 130.4893.0 32.55 36.38 32.887 153.66 171.51 132.7696.0 31.69 33.92 32.626 138.86 134.89 117.9659.0 28.82 33.56 32.317 120.52 136.85 135.487
Concentración (ug/mL)
Comparación de Resultados Farmacodinámicos entre las muestras en suero de conejo: Cefepime estándar USP, Conejos-Cefepime Vitalis y Producto Cefepime Vitalis
Emáx EC50
ANOVA Table: Comparación de Emax en las muestras de suero de conejos
Analysis of Variance-----------------------------------------------------------------------------Source Sum of Squares Df Mean Square F-Ratio P-Value-----------------------------------------------------------------------------Between groups 30.8764 2 15.4382 1.22 0.3236Within groups 190.196 15 12.6797-----------------------------------------------------------------------------Total (Corr.) 221.072 17
Emax Conejos Emax Producto Emax USP
Comparación de Emax en las Muestras de Suero de Conejos. K. pneumoniae
sample
31
33
35
37
39
41
resp
onse
Emáx Conejos = -5.71856 + 1.04519*Emax Producto + 0.207973*Emáx USP
Análisis de Regresión Múltiple para E máx en las muestras de suero de conejo
32 34 36 38 40
Emax Producto
-2.5
-0.5
1.5
3.5
5.5
com
pone
nt e
ffec
t
EC50 Conejos = -365.177 + 3.82576*EC50 Producto + 0.127502*EC50 USP
Análisis de Regresión Múltiple de las Muestras de Suero de Conejo: EC50
110 130 150 170 190
EC50 Producto
-50
0
50
100
150
200
com
pone
nt e
ffec
t
1 2 3 4 5 6 7 8 11 120 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0010 44.55 16.83 0.00 40.15 33.15 28.63 50.80 113.49 73.51 81.6820 95.86 28.15 13.65 144.08 60.27 41.08 78.08 134.33 75.28 89.8530 64.83 46.81 18.85 81.33 61.79 50.98 82.06 144.38 96.63 104.7540 71.96 60.64 19.64 75.40 65.27 57.11 80.91 124.00 98.17 93.6160 62.16 58.83 30.53 60.48 59.88 63.68 68.58 101.21 99.59 78.7790 51.27 52.13 34.49 41.06 43.34 43.82 38.79 49.97 86.30 65.14
120 38.39 45.77 35.11 31.50 37.40 37.57 24.78 50.70 60.50 40.67180 18.90 27.82 22.02 11.78 17.11 27.62 17.09 23.15 35.76 24.75240 7.07 14.11 14.95 4.09 4.13 18.48 2.76 4.67 15.75 9.22
CONEJO
CONCENTRACION DE CEFEPIME EN SUERO DE CONEJO. PRODUCTO: CEFEPIME-VITALIS, 1gTIEMPO
(MINUTOS)
ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA EN CONEJOS, DEL PRODUCTO-CEFEPIME
AUC Trapecios (ug/mL.min) AUMC (ug-min*min/mL)
T (min) Conc (µg/ml) Partial Cumulative T min Time x Conc Partial Cumulative
0.0 0.0 0.00 0.00 0.0 0.0 0.00 0.0010.0 48.3 241.40 241.40 10.0 482.8 2414.00 2414.0020.0 76.1 621.70 863.10 20.0 1521.2 10020.00 12434.0030.0 75.2 756.50 1619.60 30.0 2257.2 18892.00 31326.0040.0 74.7 749.55 2369.15 40.0 2986.8 26220.00 57546.0060.0 68.4 1430.40 3799.55 60.0 4102.2 70890.00 128436.0090.0 50.6 1785.00 5584.55 90.0 4556.7 129883.50 258319.50
120.0 40.2 1363.05 6947.60 120.0 4828.8 140782.50 399102.00180.0 22.6 1885.20 8832.80 180.0 4068.0 266904.00 666006.00240.0 9.5 963.60 9796.40 240.0 2284.8 190584.00 856590.00
AUC Summary AUMC Summary
Last conc. value 9.5 µg/ml Last conc.-time value 2284.8 (ug-min/mL)Cumulative observed AUC(0-t) 0 (ug-min/mL) Cumulative observed AUMC(0-t) 856590 (ug-min*min/mL)
Remaining AUC(t-) 289 (ug-min/mL) Remaining AUMC(t-) 78242 (ug-min*min/mL)AUC(0-) 289 (ug-min/mL) AUMC(0-) 934832 (ug-min*min/mL)
Curve Parameters: Observed
Cmax 76.1 µg/mlTmax 20.0 min
ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA EN CONEJOS, DEL PRODUCTO-CEFEPIME
Concentración de Cefepime (ug/mL) versus Tiempo (min). Producto: Cefepime Vitalis
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
80.00
0 50 100 150 200 250 300
Tiempo (min)
Co
nc
en
tra
ció
n (
ug
/mL
)
ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA EN CONEJOS, DEL PRODUCTO-CEFEPIME
ÁREA BAJ O LA CURVA ACUMULADA. Producto Cefepime Vitalis. Suero de Conejo
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
0.0 50.0 100.0 150.0 200.0 250.0 300.0
Tiempo (min)
Áre
a B
ajo
la C
urv
a
(ug/m
L).m
in
ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA EN CONEJOS, DEL PRODUCTO-CEFEPIME
ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA EN CONEJOS, DEL PRODUCTO-CEFEPIME
Los datos de logaritmo de la concentración en los cinco últimos periodos de muestreo, para el cálculo de los parámetros: Lambda: 0.010712 (MIN.-1)Tiempo de vida media (t½): 64.69 min.Valor interpolado para el intercepto en el eje de concentración, en el tiempo cero: 137.16 ug/mL
CONCLUSIONPor lo anterior, se propone como producto de este
estudio piloto, un diseño experimental con un tamaño muestral adecuado para comprobar la significancia de
la interacción de las variables farmacodinámicas y farmacocinéticas enunciadas, y la no diferencia
significativa de los resultados que correlacionan el comportamiento farmacocinético del producto cefepime
inyectable, con las áreas bajo las curvas de muerte bacteriana, obtenidas por valoración In Vitro - Ex Vivo
en muestras de suero de conejo, preparadas a partir de cefepime estándar USP y
del Producto Comercial de Cefepime.
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