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SÍNTESIS DE FÁRMACOS.

PRINCIPIOS GENERALES

Tema 2

2

Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS.

PRINCIPIOS GENERALES

1. Introducción

2. Funcionalización de alcanos, alquenos y

alquinos

3. Compuestos carbonílicos como especies con

carbono electrofílico

4. Interconversión de grupos funcionales

5. Especies con carbono nucleofílico

6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico

1. Introducción

4

Síntesis total (aproximadamente el 75 %)

Semisíntesis

Transformación química parcial de productos

naturales

Métodos biológico-químicos (biotecnología)

implicados microorganismos y enzimas

Plantas y órganos animales

Fármacos para cubrir el mercado de la salud

ORIGEN

5

Precursor del taxol

Se extrae del tejo europeo

Derivados de la bacatina III intermedios

en las rutas para obtener taxol

Diferencia entre taxol y bacatina III:

cadena lateral

SEMISÍNTESIS: ejemplo

Aislado de la corteza del Tejo del

Pacífico (Taxus brevifolia)

agentes anticáncer prometedor

1 gr de taxol = corteza completa

de un árbol de cien años

TAXOL

10-desacetilbacatina III

6

Diosgenina

Aislada del rizoma

Dioscórea Villosa

(Ñame silvestre)

O

HO

H3C

CH3CH3

CH3

Progesterona

O

O

H3C

CH3

CH3

(Esteroide de interés terapéutico)

Síntesis de ESTEROIDES de interés biológico

Estructuras aisladas del reino vegetal (SAPONINAS)

SEMISÍNTESIS: otro ejemplo

7

ORIGEN: Vinca rosea (periwinkle, hierba doncella)

USO: antileucémicos

MECANISMO DE ACCIÓN: inhibidores de la

polimerización de tubulina agentes antimitóticos

NH CH3O2C

H3CO

N HOH

COOCH3

N

R

OCOCH3

R = CH3, Vimblastina; R = CHO, Vincristina

PLANTAS Y ÓRGANOS ANIMALES:

Ejemplo

ALCALOIDES DE LA VINCA

8

ESTRATEGIA SINTÉTICA

Caminos posibles

Posición de los grupos funcionales

Estereoquímica

Seleccionar los más adecuados

SÍNTESIS ORGÁNICA

PLANIFICACIÓN

9

Estrategia de síntesis

Método de las desconexiones

Fragmentación de la estructura en porciones

denominadas “sintones” : fragmentos iónicos o

radicalarios

Proceso opuesto al de una reacción normal

Símbolo: flecha doble

Unión C-C: desconexión radicalaria o iónica

C C C C

CCC C

+

+

10

Método de las desconexiones

CH3CH2OCH3 (C)

A + B C

A + BC

Reactivos Producto

Producto Sintones

Ejemplo

CH3CH2O + CH3 BrCH3CH2OCH3

Sintón A Sintón BC

11

SINTONES R- y R+

Reactivos organometálicos (RMgX o RLi)

Carbaniones estabilizados

SINTÓN R-

a) C CO

C CO

b) C NO

OC N

O

O

c) C PPh3 C PPh3

d) C CR Hbase

C CR + baseH

12

Agentes alquilantes

Compuestos con grupo C=O

C=N

CN

SINTÓN R +R-X

ROH

Epóxidos

13

Agentes alquilantes (R-X, ROH, epóxidos)

C X Nu + XNu

a)

X = Cl, Br, OSO2Me, OSO2Ph

R OH2

Nu

b)R O

NuR

H

Nu

c)O O

Nu

Compuestos carbonílicos

Orden de reactividad frente a Nu-

R

O

Cl > R

O

OCOR > R

O

H > R

O

R >

R

O

OH > R

O

OR > R

O

NR2 > R

O

O

14

• Reactivos electrofílicos con grupos C=N o CN

C

NR´

R R C

NR´

C

NR2

R R C

NR2

Iminas

Sales de imonio

NitrilosC N

Nu Nu C

N

15

Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS.

PRINCIPIOS GENERALES

1. Introducción

2. Funcionalización de alcanos, alquenos y

alquinos

3. Compuestos carbonílicos como especies con

carbono electrofílico

4. Interconversión de grupos funcionales

5. Especies con carbono nucleofílico

6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico

2. Funcionalización

de alcanos,

alquenos y

alquinos

17

Alcanos (R-H)

Poco reactivos

Reacciones radicalarias

Difíciles de controlar uso limitado

Halogenación radicalaria

R-H + X2 R-X + XH (X = Br, Cl)

Alquenos C C

sp2

A. Reacciones de adición

B. Reacciones de oxidación

18

A. Reacciones de ADICIÓN

C CA B

C C

A B

1. Hidrogenación

2. Adición electrofílica

3. Hidroboración

4. Adición radicalaria

REACCIONES

19

B. Reacciones de OXIDACIÓN

– Epoxidación

– Dihidroxilación

– Ozonólisis

Ruptura del enlace

Ruptura de los

enlaces y

20

1. Hidrogenación

2. Adiciones electrofílicas (E+ = electrófilo)

A. REACCIONES DE ADICION

3. Hidroboración

Hidroboración –Oxidación

4. Adición radicalaria

C C

ELa reacción se inicia por

un ataque electrofílico

21

1. Hidrogenación

C C C C

H HH2

cat

Estereoespecífica sin

cat: Pd-C, Pt, Ni-Ra

b) Hidratación

C CH2O

C

H

C

OH

Alcohol

H

a) Hidrohalogenación

C CHX

C C

H X

haluro de alquilo

2. Adición electrofílica

c) Halogenación

C CX2

C C

X

X

dihaluro vecinal

Intermedio: Carbocatión

Regioquímica: Markovnikov

d) Formación de halohidrinas

C CX2

C

X

C

OH

Halohidrina o haloalcohol

H2O

Estereoquímica: anti

Intermedio: Carbocatión

Regioquímica: Markovnikov

Intermedio: Ion halonio cíclico

Regioquímica: Markovnikov

Intermedio: Ion halonio cíclico

Estereoquímica: anti

22

3. Hidroboración

C C

R

H

H

H

H B

C C

R

H

H

H

H B

C C

R

H

H

H

H B HH

HH

HH

Regioselectividad:

antimarkovnikov

Estereoespecificidad:

sin

C C1. BH3

C

H

C

OH

Alcohol

2. H2O2/OH

Regioselectividad: antimarkovnikov

Estereoespecificidad: sin

Hidroboración-oxidación

4. Adición radicalaria

C CHBr

C

H

C

Br

ROOR

Haluro de alquilo

Regioselectividad: antimarkovnikov

Intermedio: radical

23

B. Reacciones de OXIDACIÓN

– Dihidroxilación

– Epoxidación

– Ozonólisis

Ruptura del enlace

Ruptura de los

enlaces y

24

C C

OH OH

KMnO4

H2O

O O

MnO O

Adiciónsin

1. Dihidroxilación

Cis-1,2-diol

25

2. Epoxidación

C

CO

O

H

CR

O

C

CO

OC

R

OH

+

Alqueno Perácido Epóxido Ácido

C C

R1

R3

R2

R4

+

Cl

C

O

OOH

Epóxido u oxirano

OR3 R4

R1 R2O

R3 R4

R1 R2+

MCPBA

H3O

R4

R1

OHR3

R2

OH

Diol vecinal trans

R3

R2

OHR4

R1

OH

+

Estereoespecífica

sin

Obtención de Diol vecinal trans mediante una epoxidación

26

3. Ozonólisis

C CH

R3

R1

R2

O3

Tratamiento

reductor

Tratamiento

oxidante

C OR1

R2

+

C OR1

R2

+

O CH

R3

O COH

R3

Tratamiento reductor: Zn, o sulfuro de dimetilo

27

A. Reacciones del triple enlace terminal

R C C H

Acido-base

Alquilación

C C ALQUINOS

B. Reacciones semejantes a los alquenos

C C Reducción

Adición electrofílica

Hidroboración-oxidación

A. Reacciones del triple enlace terminal

1.

2. R´XC C R´R

C C HRNaNH2 / NH3(l)

C CR Na (Ácido-base)

C CR (SN2)

Alquilación de aniones acetiluro

29

Síntesis estereoselectiva de alqueno cis

B. Reacciones semejantes a los alquenos

1. Reducción

cat.RCH2CH2RC C RR

H2Alcano

cat: Pt, Pd/C

Saturación completa del triple enlace

CH

RC

H

RRC CR

cat.

H2

LindlarAlqueno cis

cat Lindlar: Pd/BaSO4/quinoleina

Síntesis estereoselectiva de alqueno trans

CH

RC

R

H

Na

NH3(l)Alqueno transRC CR

30

3. Hidroboración-oxidación

Alquino terminal

Aldehídos

Alquino interno

Cetonas

Hidrohalogenación

2. Adición electrofílica

Hidratación

CR

HOC

H

RH, Hg2+

H2O

Enol Markovnikov

RC CR R C

O

CH2R

Cetona

HXC

R

XC

H

R

RC CR HXC

X

X

C

H

H

R RRegioselectiva:

Markovnikov

CR

HC

R

B

BH3 AlquenilboranoRC CR

CR

HC

R

B OH

H2O2R C

O

CH2RCR

HC

R

OH

Enol antimarkovnikov

31

Tema 2. SÍNTESIS DE

FÁRMACOS. PRINCIPIOS

GENERALES1. Introducción

2. Funcionalización de alcanos, alquenos yalquinos

3. Compuestos carbonílicos como especies concarbono electrofílico

4. Interconversión de grupos funcionales

5. Especies con carbono nucleofílico

6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico

3. Compuestos

carbonílicos como

especies con carbono

electrofílico

33

Aldehídos y cetonas C

O

R H

Aldehído

C

O

R RCetona

R C

O

Cl R C

O

O C

O

R R C

O

OR

R C

O

NR2C

O

O C

O

NR

Haluro de ácido Anhídrido Éster

Amida

Lactona Lactama

R C

O

OH

Ácido carboxílico

Compuestos carbonílicos

Ácidos

carboxílicos

Derivados de ácidos

Poseen el grupo carboniloC

O

34

ALDEHÍDOS Y CETONAS

REACTIVIDAD DEL GRUPO CARBONILO

C OR

R

EC O

R

RE

Comportamiento Nucleofílico

Comporamiento electrofílico

C OR

R

Nu C O

R

R

Nu

CH3 C

O

R B

CH2 C

O

RÁcido

Adición nucleofílica

Adición electrofílica

Base C OR

R

HC O

R

RH

C

O

R H

Aldehído

C

O

R RCetona

35

A. Reacciones de adición

B. Reacciones de oxidación

C. Reacciones de reducción

REACCIONES

1. Adición de oxígeno nucleófilo

3. Adición de carbono nucleófilo

2. Adición de nitrógeno nucleófilo

1. Oxidación de aldehídos

2. Oxidación de cetonas

1. A alcohol

2. A hidroarburo

36

A. REACCIONES DE ADICION

Adición de alcoholes

1. Adición de oxígeno nucleófilo

Adición de agua R C

O

RH2O /H ó OH

R C

OH

R

OH

Diol geminal

Hemiacetal o Hemicetal

R C

O

RR´OH/

R C

OR´

R

OH

R C

OR´

R

OR´

Acetal o Cetal

R´OH/ + H2OHH

2. Adición de nitrógeno nucleófilo

R C

O

R´ C

N

R´R

Imina o base de Schiff

+ H2NR´´

R´´

+ H2O

Amina

H

R C

O

R C

N

RROxima

+

OH

+ H2O

Hidroxilamina

HH2NOH

R C

O

R´ C

N

R´R

Hidrazona

+

NH2

+ H2O

Hidrazina

HH2NNH2

RCH2 C

O

R´

Enamina

+ + H2O

Amina 2ª

HH N

R´´

R´´´RCH C

N

R´

R´´ R´´´

Gem-cianhidrinaR C

O

R + NaCN R C

OH

R

CN

H2SO4

H2O

R´´CH2X P(Ph)3 R´´CH2P(Ph)3

Haluro de fosfonioTrifenilfosfina

CH PH(Ph)3R´´

Iluro de fósforo

base+ X

R C

O

R´ CH P(Ph)3R´´ C CHR´´R

R´+ Alqueno

Adición de cianuro

Adición de iluros de fósforo: reacción de Wittig

3. Adición de carbono nucleófilo

38

B. REACCIONES DE OXIDACION

1. Oxidación de aldehídos

2. Oxidación de cetonas

R C

O

H[O]

R C

O

OH

[O] = K2Cr2O7/H2SO4; 1. KMnO4/ 2. H3O+;

oxidantes suaves

R C

O

HCu

R C

O

OH

2+

+ Cu2Oprecipitado rojo

Fehling:

R C

O

H R C

O

OH + Ag0

espejo de plata

AgTollens:

R C

O

R´

[O] suave

R C

O

R´ R´´ C

O

O OH R´´ C

O

OHR C OR´

O

+ +

Perácido Éster

Baeyer-Villiger:

Cetona

39

C. REACCIONES DE REDUCCION

1. a alcohol

2. a Hidrocarburo

R C

O

R´

H2/cat LialH4/H2O NaBH4/EtOH

R CH

OH

R´[H] [H]

Reducción de Wolff-Kishner

R C

O

R´ + Zn(Hg)HCl

calorRCH2R´

Reducción de Clemmensen

R C

O

R´ + NH2NH2KOH

calorRCH2R´

ÁCIDOS

REACTIVIDAD DEL GRUPO CARBOXILO

R C

O

OH + H R C

O

OH

H

R C

O

O

H

H

1. Acidez y basicidad de ácidos carboxílicos

Acidez Basicidad

C

O

OH

R C

O

OH + B R C

O

O + BH

2. Adición-eliminación: Mecanismo

- Sin catálisis ácida

O

R OH + Nu

O

R OH

Nu

Adición Eliminación O

R Nu+ OH

Intermedio tetraédrico

O

R OHAdición

H O

R OH

HNuH O

R OH

H

Nu H

- H O

R OH

H

Nu

Intermedio tetraédrico

Eliminación

H O

R OH

H

Nu

H

H2O O

R Nu

HH

O

R Nu

- Con catálisis ácida

1. Conversión en derivados de ácido

R C

O

OH R C

O

Cl

cloruro de ácido

SOCl2

o PCl3o PCl5

R C

O

OH R C

O

O C

O

R

anhídrido

1º base2º ClCOR

REACCIONES

R C

O

OH R C

O

OR´

éster

+ R´OHH

R C

O

OH R C

O

OCH3

éster metílico

+ CH2N2

(diazometano)

R C

O

OH R C

O

NR2

amida

HNR2

calor

R C

O

OH R C

O

NR2

amida2. HNR2

1. SOCl2

Cloruros de ácido

Ésteres

Anhídridos

Amidas

2. Reducción

R C

O

OH alcohol primario

1º LiAlH4/2º H2Oo H2/catR C OH

H

H

[H] [H]

3. -Halogenación

H2C C

O

OHBr2/PBr3

R HC C

O

OHR

Br

4. Descarboxilación

H2C C

O

OHcalor

CR

O

CR

O

CH3

grupo atrayente de electrones

H2C C

O

OHcalor

CHO

O

CHO

O

CH2 H

Ácido malónico

DERIVADOS

DE ÁCIDO

Adición-eliminación

R C

O

OH

R C

O

Cl R C

O

O C

O

R R C

O

OR

R C

O

NR2C

O

O C

O

NRÁcido

carboxílico

Haluro de ácido Anhídrido Éster

Amida

Lactona Lactama

R C

O

X + Nu R C

O

Nu + X

Mecanismo

Reacción

O

R X + Nu

O

R X

Nu

Adición Eliminación O

R Nu+ X

Intermedio tetraédrico

H2O: hidrólisis se obtienen ácidos

ROH: alcoholisis se obtienen ésteres

RNH2: aminolisis se obtienen amidas

44

1. HIDRÓLISIS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

Reacciones más importantes

2. ALCOHÓLISIS ÉSTERES

3. AMINÓLISIS AMIDAS

4. REDUCCIÓN

5. Reacciones con organometálicos

RCOOR´ H2O+ RCOOH R´OH+H

RCOOR´ H2O+ RCOO R´OH+OH

RCONH2 H2O+ RCOO NH3+

RCONH2 H2O+ RCOOH NH4+H

OH

H2O+ RCOOHH

R

O

L

L = X, OCOR

RCN H2O+ RCOO NH3+

RCN H2O+ RCOOH NH4+H

OH

RCOOR´ R´´OH+ RCOOR´´ R´OH+H

OHó

NH3+ RCONH2R

O

L

L = X, OCOR, OR

RCOOR´ RCH2OH + R´OH

RCH2NH2

1. LiAlH4

2. H3O

1. LiAlH4

2. H3ORCONH2

RCOOR´1. CH3MgBr

2. H3OC

CH3

R

CH3

OH

45

Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS.

PRINCIPIOS GENERALES

1. Introducción

2. Funcionalización de alcanos, alquenos y

alquinos

3. Compuestos carbonílicos como especies con

carbono electrofílico

4. Interconversión de grupos funcionales

5. Especies con carbono nucleofílico

6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico

46

4. Interconversión

de grupos

funcionales

47

TRANSFORMACIÓN DE ALCOHOLES R-OH

base o NaR O H R O

alcóxido

R´ XR O R´

éter

X = halógeno o sulfonato

CH2N2R O CH3

éter metílico

R O HR´COOH

R´COORH+

ÉsterR O S R´

O

O

Sulfonato

H2OSO2R´Cl /

- Ruptura del enlace C-O

R O HSOCl2 o PCl3

R ClH

calorAlqueno

o PCl5

RCH2OHPCC

RCHO

RCOOHCrO3/H

RCHPCC

CrO3/H

OH

R´o R

O

R´

- Ruptura del enlace O-H

48

TRANSFORMACIÓN DE ÉTERES

R O R R X + R O H

R X + R X

HX

HNuCH2CHR

O

RH2ONu

OH

R

O

Nu

+

Nu

NuCH2CHR

O

R

H

Nu

HOCH2CHR

OH

mayoritario minoritario

+O H

EPÓXIDOS (ÉTERES CÍCLICOS)

R-O-R

49

Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS.

PRINCIPIOS GENERALES

1. Introducción

2. Funcionalización de alcanos, alquenos y

alquinos

3. Compuestos carbonílicos como especies con

carbono electrofílico

4. Interconversión de grupos funcionales

5. Especies con carbono nucleofílico

6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico

50

5. Especies con

carbono nucleofílico

51

Compuestos organometálicos (R-M)

Aniones enolato

Anión enolato de aldehídos y cetonas

R CH C

H

R

O

B R CH C R

O

R C C R

OAnión enolato

+ BH

H

Sintón R

MC

CH3CH2 Mg Br CH3CH2 Mg Br

Sintón Rcarbanión

Enlace carbono-metal polarizado hacia el carbono

Anión enolato de éster

C

O

CH2 HRO + C

O

CH2RO + BH

Anión enolato

C

O

CH2ROB

Sintón R

52

Compuestos organometálicos (R-M)

RR Mg XC H

O

R C H

OH

RH2O

+Aldehído

(Alcohol 2º)R C H

OMgX

R

RR Mg XC R

O

R C R

OH

RH2O

+

Cetona

(Alcohol 3º)R C R

OMgX

R

R C Mg XR´ R C

R´

+O

OR´´

OH

R´H2O

Éster

(Alcohol 3º)

+RMgX RCOOMgXCO2 RCOOHH2O

RMgBr RCH2CH2OHH2O

CH2

O

CH2 +

Epóxido

REACCIONES

53

Condensación aldólica

Halogenación en de aldehídos y cetonas

Condensación de Claisen

Síntesis malónica

Síntesis acetilacética

Adición de MICHAEL

Aniones enolato

REACCIONES MÁS IMPORTANTES

54

Condensación aldólica

Autocondensación RCH2C H

O

C CHCH

OH

RCH2

OH

H R

Oó H

CH

OR

CHCH

O

+H2O

Anión enolato -hidroxialdehído

CH2R C

O

R

CHCH

O

CH2R

H

C

OH

R

CHCH

O

CH2R

H

CH2RCH

O

CCH

OH

EnolR

H CH2RC

H

OHCCH

O

R

H

CH2RC

H

OHHCCH

O

R+

-hidroxialdehído

Catálisis básica

Catálisis ácida

Condensación aldólica mixta reducida

+ OHH

O

H CH3

O

CH3CH3

O

CH2 OH + CH3

O

CH2

OH

CH3

CH3

Mecanismo

55

C

OH

CH3 CH2 Br Br C

OH

CH3 CH2 Br- Br C

O

CH3 CH2 Br- H

Halogenación en de aldehídos y cetonas

CH3 C CH3

OHO

CH3 C CH2

O I ICH3 C CH2I

O

CH3 C CI3

O

HO

CH3 C OH

O

+ CI3 CH3 C O

O

+ HCI3Iodoformo

CH3C CH2CH2C

O O

CH3

OH

O

CH3

H2O

Condensación aldólica intramolecular

Catálisis ácida

Catálisis básica

56

Condensación de Claisen

Autocondensación C

O

CH3EtO + C

O

CH2EtO

-cetoéster

2 C CH3

O

NaOEt

C

O

CH2 HEtO + OEt Na C

O

CH2EtO

EtOH

C

O

CH3EtO

C

O

CH2EtO C

O

CH3

OEt EtO

C

O

CH2EtO C

O

CH3

-cetoéster

EtOC

O

CHEtO C

O

CH3C

O

CH2EtO C

O

CH3

Acetoacetato de etilo

H3O

Mecanismo

Condensación de Claisen mixta

Condensación de Claisen intramolecular

MeOOMe

O

O

NaOMe

MeOHO

COOMe

EtONa

OR´R

O

R´´

O

OR´HR

O

+R´´ OR´

O

+ R

H

O

OR´HR

O

HEtOH

57

O

OEt

O

CH3

R

O

OEt

O

CH3R Br

calorR

O

OH

O

CH3R

O

CH3

(-CO2)

O

OEt

O

CH3 EtONa

EtOH

H3O

Acetilacetato de etilo

Metilcetona

Síntesis acetilacética

Síntesis malónica

O

OEt

O

EtO

R

O

OEt

O

EtOBr R

1. H2O/OH

2. H3O

calorR

O

OH

O

HOR

O

HO

(-CO2)

O

OEt

O

EtO EtONa

EtOH

Malonato de dietilo

Ácido alquilacético

58

RR

O O

Anión enolato

Carbonilo ,-insaturado

R

O

R

O

12

34

5

1

2

3

Producto de Michael

RR

OBase

Adición conjugada 1,4 de aniones enolato

compuestos 1,5 dicarbonílicos

Adición de Michael

Anión enolato de aldehídos o cetonas

Anión enolato de éster

O

OEt

O

EtO

O

OEt

O

EtO Base O

O

OEtO

O

EtO

Anión enolato

O

OEtO

O

EtO

OH

OEtO

O

EtO

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Tema 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS.

PRINCIPIOS GENERALES

1. Introducción

2. Funcionalización de alcanos, alquenos y

alquinos

3. Compuestos carbonílicos como especies con

carbono electrofílico

4. Interconversión de grupos funcionales

5. Especies con carbono nucleofílico

6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico

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6. Aminas: fuentes

de nitrógeno

nucleofílico

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RNH2 + R´X RR´NH2+ X-

CR

XO

CR

RHN

O + HX Eliminado con piridina, trietilamina, exceso de amina u otra base

X = Cl, Br, OCOR

RNH2Acilación

Amina 1ª RNH2 + ClSO2Ar RNHSO2Ar

(Sulfonamida soluble en disolución acuosa básica)

Amina 2ª R2NH + ClSO2Ar RR´NSO2Ar

(Sulfonamida insoluble en disolución acuosa básica)

Amina 1ª RNH2 + NaNO2/HCl RNN+ X- (sal de diazonio)

Amina 2ª RR´NH + NaNO2/HCl RR´N-N=O (N-nitrosamina)

Nitrosación

Aminas como nucleófilos: REACCIONES

Alquilación

Sulfonilación

N

Carácter nucleofílicoy básico

NO + H O

H

HOH NO OH2 NO- H2O

Electrófilo atacado por la amina

A. nitroso

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SÍNTESIS DE AMINAS

a. Reducción de nitrocompuestos

RNO2 + Sn ó Fe / H+ RNH2 (amina 1ª)

b. Reducción de nitrilos y amidas

RCN + LiAlH4 ó H2 / cat. RCH2NH2 (amina 1ª)

RCONR2 + LiAlH4 ó H2 / cat. RCH2NR2

c. Aminación reductiva C

R

R´O

H2NR´´C

R

R´NR´´ CH

R

R´NHR´´

Imina

H2

cat

Amina

RCONH2 + Br2 / OH- RNH2 + CO2 (amina de 1C menos)

NH

O

O

1. K2CO3

2. RX

1. H3O

2. NaOHNH2N

O

O

R R

Reacciones de reducción

Síntesis de Gabriel

Transposición de Hofmann