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Sesión de Maitines. Infección por VIH: Sabemos más de los mecanismos (inmunológicos) de la infección, nuevas opciones de tratamiento.
Jose Guerra. Medicina Interna. Martes 7 de Diciembre de 2010.
MAITINES
COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEON
Presentación: 1) Breve recordatorio de la magnitud del problema de la infección por VIH.
2) ¿Cuáles es la situación actual de la infección en nuestro medio?
3) ¿Cuál son los principales retos actuales?
4) ¿Qué hay de nuevo respecto al tratamiento de la infección?
5) MARAVIROC.
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ONUSIDA/OMS en 2009
1) Breve recordatorio de la magnitud del problema de la infección por VIH.
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COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEON
Sub-Saharan Africa
South & Southeast Asia
East Asia & Pacific
Latin America
Eastern Europe & CentralAsiaCaribbean
North America
Western Europe
North Africa & ME
Global Distribution of 44 million People Living with HIV in 2004
1) Breve recordatorio de la magnitud del problema de la infección por VIH.
MAITINES
COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEON
Sub-Saharan Africa
South & Southeast Asia
East Asia & Pacific
Latin America
Eastern Europe & CentralAsiaCaribbean
North America
Western Europe
North Africa & ME
Global Distribution of 3.1 million Adult and Child Deaths from HIV/AIDS in 2004
1) Breve recordatorio de la magnitud del problema de la infección por VIH.
MAITINES
COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEON
0100200300400500600700800
1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002
Año de diagnóstico
Nue
vos
diag
nóst
icos UDVP
Sexual
Nuevos diagnósticos de VIH según categoría de transmisión.
Fuente: Datos de tres comunidades autónomas.
1) Breve recordatorio de la magnitud del problema de la infección por VIH.
MAITINES
COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEON
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1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Total
UDVP
Heterosexuales
Homosexuales
Infección por el VIH en el área sanitaria de León. Incidencia 1983-2001.
1) Breve recordatorio de la magnitud del problema de la infección por VIH.
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¿Cuál es la situación actual de la infección en nuestro medio?
• Junio, 1981 Primeros casos en homosexuales • Julio, 1982 Primeros casos en hemofílicos • Septiembre, 1982 Se introduce el término SIDA • Octubre, 1982 Primeros casos en mujeres • Diciembre, 1982 Primeros casos en niños (transfusión, materno-fetal) • Marzo, 1983 Primeras recomendaciones de prevención (CDC) • Mayo, 1983 Aislamiento de un retrovirus de un paciente con SIDA • Mayo, 1984 Detección de HTLV-III en personas de riesgo • Marzo, 1985 Aprobación de una prueba para VIH • 1986 Definición de SIDA • Marzo, 1987 Se aprueba el primer nucleósido (zidovudina o AZT) • 1991 Se aprueban ddI y ddC • 1993 El SIDA es la 1ª causa de muerte (25-44 años)
Breve recuerdo histórico.
Infección por VIH-SIDA La Era Pre-Tratamiento (1981-1995)
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¿Cuál es la situación actual de la infección en nuestro medio?
Infección por VIH-SIDA La Era Post-Tratamiento (1995-2007)
• Enero, 1995 Dinámica de replicación del VIH • Agosto, 1995 Aprobación del primer inhibidor de proteasa • 1996 Desciende la mortalidad por SIDA • Mayo, 1996 Introducción de la carga viral • Mayo, 1998 Descripción del síndrome de lipodistrofia • 1998 Aprobación del primer no-nucleósido • 2000 5,3 millones de infecciones nuevas (14.500/día) • 2001 Se consigue la reducción de precios en Africa • 2003 Se aprueba el primer inhibidor de fusión • 2004-2007 Se introducen nuevos fármacos/familias • 2008 Persiste el problema en el tercer mundo
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¿Cuál es la situación actual de la infección en nuestro medio?
Infecciones oportunistas Neoplasias
P carinii
Sarcoma de Kaposi
TBC
Era pre-HAART
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Problemas actuales: Neoplasias asociadas a VIH Aumento del riesgo cardiovascular Enfermedad hepática Afectación neurológica
Efectos secundarios-Lipodistrofia Adhesión al tratamiento.
¿Cuál es la situación actual de la infección en nuestro medio?
Era post-HAART
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¿Cuál es la situación actual de la infección en nuestro medio?
¿Cómo ha sido posible este cambio?
Evolución de la incidencia y
mortalidad por sida en España.
Fuente: Registro Nacional de Sida
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Aprobación de Antirretrovirales: 1987-2007
ZDV ddI
ddC d4T
SQV 3TC
RTV IDV NVP
NFV DLV
EFV ABC
APV LPV/r
TDF
ATV TPV
DRV
Figure does not include fixed-dose combinations
FPV ENF FTC
Years
0
5
10
15
20
25
1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
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Desarrollo de los Antirretrovirales
ddI ddC d4T
3TC, SQV RTV, IDV, NVP
NFV, DLV, ZDV/3TC, SQV-gc EFV, ABC
APV LPV/RTV, ddI-EC, ZDV/3TC/ABC
TDF EFV-600, 3TC-300, d4T-XR ENF, NFV 625, ATV, FTC, FPV
ABC/3TC, TDF/FTC, ddI genérico SQV 500, TPV, ZDV generic, LPV/RTV tabs
ZDV
DRV
1981
1984
1994
1992
19
91
1985
1987
1995
19
96
1997
1999
19
98
2000
20
01
2002
20
03
2005
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04
2006
20
07
2008
TDF/FTC/EFV, RAL / MVR ETR
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Dosis Nº comps/caps Comentarios Régimen
1998 ZDV/3TC/ efavirenz
5 ps, BID
• Efectos gastrointestinales (GI), anemia, neutropenia
• Alteración del SNS • Toxicidad mitocondrial
1996 d4T/3TC/ indinavir 10 ps, TID
• Restricciones de comida, liquidos frecuentes
• Pobre tolerabilidad • Toxicidad corto y largo plazo
2002 4 ps, BID ZDV/3TC/EFV
• Efectos gastrointestinales (GI), anemia, neutropenia
• Alteración del SNC • Toxicidad mitocondrial
Moviéndonos hacia regímenes más simples
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Dosis Nº comps/caps Comentarios
2007
1 comp QD Efectos adversos mínimos o
nulos, buena PK, no restricciones de comida.
2003
3 ps, QD Generalmente bien tolerado; efectos GI, efectos SNC (EFV)
TDF/ [FTC or 3TC] / EFV
2005
2 ps QD Efectos adversos mínimos o
nulos, buena PK, no restricciones de comida.
Régimen
Moviéndonos hacia regímenes aún más simples
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Por
cent
aje
de p
acie
ntes
con
car
ga v
iral d
etec
tabl
e
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Concepto de “RESERVORIOS LATENTES”
Cuestión NO definitivamente resuelta: ¿exactamente cuáles son esas células? Probablemente podemos hablar de dos tipos diferentes: ► Una de ellas son los Linfocitos CD4 de memoria, en reposo o quiescentes, expuestos al antígeno, infectados, pero sin replicación vírica (formas pro-víricas latentes) en su interior y por tanto sin poder ser eliminados. “Mientras no expresen al virus, no son eliminados”. ► La otra población son los Monocitos/Macrófagos, con diferentes localizaciones: células de Kupffer en el hígado, células de la microglía en el cerebro y macrófagos pulmonares.
From Medscape HIV/AIDS > Sax on HIV/AIDS Can We Ever Cure HIV?
Paul E. Sax, MD; Daniel R. Kuritzkes, MD
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¿Cuál son los principales retos actuales?
► Minimizar el retraso diagnóstico. ► Evitar la aparición de nuevos casos. ► Optimizar el tratamiento. ► Lograr la curación (erradicación). ► Desarrollo de una vacuna efectiva.
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1) ¿Qué hay de nuevo respecto al tratamiento de la infección?
Ciclo vital del VIH:
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The mechanisms that control intracellular penetration of the HIV protease inhibitors
Online ISSN 1460-2091 - Print ISSN 0305-7453 Copyright © 2010 British Society for Antimicrobial Chemotherapy
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Figure 1 Nature Medicine 5, 740 - 742 (1999)
doi:10.1038/10462 HIV-1 entry inhibitors: Evading the
issue Nelson L. Michael & John P. Moore
Figure 1. HIV should be hit coming, going, and at points in between. The complex viral life cycle of HIV-1 affords multiple avenues of drug intervention. Current therapy directed against reverse transcription (reverse transcriptase inhibitors) and viral assembly (protease inhibitors) is both prone to viral resitance and insufficient for viral eradication. A third axis of attack at viral entry is needed and could be mediated by agents targeting viral envelope-CD4 (T-20) or co-receptor (CCR5 and CXCR4) interactions. R5 and X4 HIV-1, CCR5 and CXCR4 using HIV-1, respectively.
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1) ¿Qué hay de nuevo respecto al tratamiento de la infección?
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Quimiocinas (≠ citoquinas).
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► Según ficha técnica, actualmente su uso se recomienda en pacientes PRETRATADOS, en tratamientos combinados. ► Tropismo CCR5 detectable. ► Estudios MOTIVATE y MERIT. ► Buena recuperación de cifras de CD4. ► Buena tolerancia y buen perfil lipídico. ► Elevado precio, aparición de resistencias.
En investigación nuevos fármacos que inhiban otros correceptores, incluso ¿eliminar CCR5 de la superficie celular? Maraviroc in the treatment of HIV infection Drug Design, Development and Therapy 2008:2 151–161
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Pendiente de resultados de trabajos más amplios para aclarar su papel en el “cocktail” de fármacos antiretrovirales. Uso en simplificación. Uso en pacientes de alto riesgo cardiovascular. “Afectación del SNC” Uso en profilaxis post exposición? Tratamiento de intensificación en pacientes en fracaso virológico, añadido a lo usado previamente? …..
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Drugs. 2010 Sep 10;70(13):1629-42. doi: 10.2165/11538020-000000000-00000. Novel antiretroviral combinations in treatment-experienced patients with HIV infection: rationale and results. Taiwo B, Murphy RL, Katlama C. Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois, USA. Novedades recientes con aplicación clínica actual: Enfuvirtide, protease inhibitors (PIs) [Darunavir and Tipranavir], a C-C chemokine receptor (CCR) type 5 antagonist (Maraviroc), an integrase inhibitor (Raltegravir) and Etravirine, a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). Nuevos fármacos en estudio: CCR5 monoclonal antibody (PRO 140) administered subcutaneously once weekly, once-daily integrase inhibitors (elvitegravir and S/GSK1349572), and several nucleoside (nucleotide) reverse transcriptase inhibitors and NNRTIs. Bevirimat, a maturation inhibitor, has compromised activity in the presence of relatively common Gag polymorphisms.
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► Paciente varón de 40 años, diagnosticado hace 10 años de infección por VIH.
► Tratamiento HAART con triple terapia, estable en los 4 años anteriores.
► Carga viral indetectable y CD4 415.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
► Tratamiento quimioterápico con respuesta completa. Toxicidad hepática que obliga a suspender HAART. Reaparición RNA-VIH y reinicio de antiretrovirales. ► Recaída de la LMA 7 meses después. En este momento se realiza transplante de m.o. de un donante con delección delta32 CCR5 (homocigoto). Se mantienen los tratamientos inmunosupresores y antiretrovirales. ► Nueva recaída y necesidad de retransplante, del mismo donante. Finalmente, el paciente se mantiene estable.
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Abandono del HAART por intolerancia.
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