metabolismo de carbohidratos 4 (gluconeogénesis) · metabolismo de carbohidratos 4...

Metabolismo de

carbohidratos 4 (Gluconeogénesis)

Marijose Artolozaga Sustacha, MSc

GLUCONEOGÉNESIS

Gluconeogénesis

• Cerebro necesita 120 g de glucosa / día • Cuerpo completo: 160 g / día

• No siempre alcanzan las reservas en forma de glucógeno. Éste se agota:

– Entre comidas o en ayuno prolongado

– Después de ejercicio fuerte

• Necesario sintetizar glucosa para mantener los niveles sanguíneos normales

Se sintetiza en hígado (y riñón) y va por sangre a cerebro y músculo

Gluconeogénesis

• Gluconeogénesis = formación de azúcar “nueva”

• Vía de síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos.

• Es una ruta muy extendida:

– Animales, hongos, microorganismos

• Reacciones son esencialmente las mismas

– en todos los organismos

– en todos los tejidos

Gluconeogénesis

• Pero el contexto metabólico y la

regulación difieren

• En mamíferos:

• Principalmente en hígado (y en corteza renal)

• Mayoritariamente en el citosol (y mitocondria)

• A partir de:

– Lactato fermentación en músculo y eritrocitos, ciclo Cori

– Piruvato glicólisis

– Algunos aminoácidos proteínas dieta o musculares

– Glicerol grasas

Músculo y

cerebro

carecen de

una enzima

Reacciones de la gluconeogénesis Son “contrarias” a las de la glicólisis:

• Unas (7) son la inversa

• Otras (3) dan un “rodeo”

• Coenzimas necesarias:

ATP, GTP, NADH

Lanzadera

salida de

mitocondria

Hexoquinasa

Fosfofructoquinasa 1

Piruvatoquinasa

OJO:

¡Las 2 vías son irreversibles!

FOSFATASAS

Reacciones de la gluconeogénesis

Reacciones de la gluconeogénesis

Glu

có

lisis

Glu

coneogénesis

1a

1b

2

3

Reacciones de la Gluconeogénesis

1ª Reacción de rodeo (bypass):

Glicólisis:

PEP Pir

ADP ATP

Gluconeogénesis: 2 pasos

Pir OA PEP

CO2 CO2

ATP ADP+Pi

GTP GDP

a) Piruvato carboxilasa

b) PEP carboxiquinasa

1ª Reacción de rodeo (bypass):

1ª Reacción de rodeo (bypass): 1-a

a)Piruvato carboxilasa

• Coenzima= Biotina

• Energía: ATP ADP + Pi

En mitocondria!

Primero el Piruvato…

o entra en la mitocondria

o se produce ahí a partir de la Alanina (transaminasa)

Luego el oxalacetato puede:

- salir… ¡malato y NADH! (lanzadera)

- queda dentro... siguiente reacción

Regulación:

Necesita Acetil CoA = efector +

(Acetil CoA la cél ya está usando otras fuentes de energía=ác.grasos)

Pir + CO2 OA (ATP ADP+Pi)

1ª Reacción de rodeo (bypass): 1-b

b) PEP carboxiquinasa • Necesita Mg++

• Fosforila con GTP

En el citosol!

• Oxalacetato y NADH “salen” de la mitocondria

• Formación del PEP en el citosol

En mitocondria!

• Oxalacetato (y NADH) se queda en la mitocondria

• Formación del PEP en la mitocondria

OA PEP + CO2

(GTP GDP)

1ª Reacción de rodeo (bypass):

b) PEP carboxiquinasa

En el citosol!

• Oxalacetato y NADH “salen” de la mitocondria: ¡Lanzadera!

• Formación del PEP en el citosol

Cuando el precursor de la vía es el Piruvato

Así “sale” NADH, que se

necesitará en esta vía

1ª Reacción de rodeo (bypass):

b) PEP carboxiquinasa

En mitocondria!

• Formación del PEP en la mitocondria

• El oxalacetato no sale de la mitocondria, ni el NADH!

• El PEP sale de la mitocondria (por transportadores)

Cuando el precursor de la vía es el Lactato

El NADH, que se necesitará

en esta vía, ya se encuentra

en el citosol

1ª Reacción de rodeo

Dos rutas del Pir al PEP

según el precursor sea:

• Piruvato (Alanina…)

• Lactato:

- Producido en eritrocitos o en

músculo por ejercicio anaerobio

- Llega al hígado: Lactato DH

Piruvato y NADH en el citosol

2ª Reacción de rodeo

Glicólisis:

F-6-P F-1,6-diP

ATP ADP

(quinasa)

Gluconeogénesis:

F-1,6-diP F-6-P

Pi

(Fosfatasa= hidrolasa)

Fructosa-1,6-difosfatasa

Glucólisis

Gluconeo

génesis

3ª Reacción de rodeo, última de la gluconeogénesis

Glicólisis:

Glucosa G-6-P

ATP ADP

(quinasa)

Gluconeogénesis:

G-6-P Glucosa

Pi

(Fosfatasa= hidrolasa)

Glucólisis

Gluconeo

génesis

Glucosa-6-fosfatasa

¿Dónde está esta enzima?

La Glucosa-6-fosfatasa está:

• Sólo en hígado

• En el retículo endoplasmático

Se separa esta reacción

de las de la glicólisis (La fosfatasa abortaría

la glicólisis)

Músculo no tiene la enzima:

No puede exportar glucosa

3ª Reacción de rodeo, última de la gluconeogénesis

Glucosa sale a la sangre

La Glucosa-6-fosfatasa está sólo en el retículo endoplasmático del hígado

Balance energético de la Gluconeogénesis

Es muy cara pero esencial:

• 2 Piruvato 1 Glucosa

Gasta:

• 4 ATP 4 ADP

• 2 GTP 2 GDP

• 4 H2O 6 Pi

• 2 NADH+H+ 2 NAD+

Total: 6 ATP y 2 NADH / 1 glucosa

Otros precursores glucogénicos

• Aminoácidos:

Casi todos los aá se convierten en

o piruvato

o intermediarios del ciclo de Krebs

Oxalacetato

• Glicerol glicerol-3-P Dihidroxiacetona-P

Gluconeogénesis

Regulación de la gluconeogénesis

Gluconeogénesis ocurre en: • ayuno • ejercicio prolongado • dieta alta en proteínas • estrés…

Depende de

- La disponibilidad de sustratos glucogénicos, ej:

- ejercicio lactato

- estrés glicerol de adipocitos

- dieta de proteínas aminoácidos glucogénicos

- La actividad de enzimas clave de las vías

- La cantidad de ciertas enzimas clave

Regulación hormonal y alostérica

Regulación glucólisis - gluconeogénesis

Regulación: • alostérica • hormonal

• activación e inactivación por modificación covalente (fosforilación y defosforilación)

• enzimas inducidas

Debe ser coordinada y recíproca:

si aumenta una vía, baja la otra

Regulación glucólisis - gluconeogénesis

Ej: ayuno, insulina, glucagón: - (glucagón…AMPc):

- Las 3 enz claves de Gluconeogénesis son inducidas

- La Pir Quinasa de la Glicólisis es fosforilada= inactiva

- Fosforila la Fosfosfructoquinasa2 = enzima reguladora

- Se liberan los ác.grasos del tejido adiposo hígado b-oxidación acetil-CoA Krebs energía = ATP

Activador de la Pir Carboxilasa de la gluconeogénesis

Pir oxalacetato

Inhibidor de la PirDH (se fosforila):

Piruvato no pasa a acetil CoA y Krebs

Inhibidor de la Fosfosfructoquinasa1

de la glicólisis

Regulación glucólisis - gluconeogénesis

Glucagón hace que baje la

concentración de F 2,6-diP

Glucólisis, gluconeogénesis

Glucólisis: Gluconeogénesis: Fructosa 2,6-diP es: • Activador de Glicólisis

• Inhibidor de Gluconeogénesis

Regulación glucólisis - gluconeogénesis

Fructosa 2,6-diP se forma mediante la Fosfosfructoquinasa2 Enzima con dos actividades opuestas: - Actividad Fosfosfructoquinasa2:

F 2,6-diP a partir de Fructosa-6-P

- Actividad Fructosa-2,6-Difosfatasa:

F 2,6-diP formando Fructosa-6-P

Enzima regulada por fosforilación y defosforilación

mediante la Fructosa 2,6-diP

Regulación glucólisis - gluconeogénesis

Fosfosfructoquinasa2: -Enzima defosforilada actividad Fosfosfructoquinasa2 -Enzima fosforilada actividad Fructosa-2,6-Difosfatasa

defosforilada

fosforilada

Activador alostérico

de la Fosfofructoquinasa1

de la glicólisis y también

inhibidor de la fosfatasa de

la gluconeogénesis

Esto ocurre si el glucagón está bajo!!

Si está alto ocurre lo contrario.

mediante la Fructosa 2,6-diP

Regulación glucólisis - gluconeogénesis mediante la Fructosa 2,6-diP