genética en relación a la periodontitis

Genética en relación a la periodontitis

Dra. Karen Villanea Acuña

Evidencias Heredabilidad de la PA

Muchas veces los hermanos de pacientes con PA padecen periodontitis.

Prevalencia de PA varía entre 0,16 y 2,49% Alta prevalencia en estas familias sugiere una base

genética

Herencia más probable es el autosómico dominante tanto para afroamericanos como caucásicos70% afroamericanos y 73% en caucásicosBoughman y col. 1992

Heredabilidad de la PCVan der Velden 1993

Efecto significativo de la hermandad para placa, cálculo, PI, espiroquetas en la lengua y en bolsa, P. gingivalis en la encía y en la saliva y P. intermedia en la saliva.

Se puede creer que en las formas menos severas hay un trasfondo genético

Estudio en Amsterdam: Ningun niño -5 años afectado De 5-15 años el 21% bolsa mayor o igual a 5mm 10-15 años el 45% bolsa mayor o igual a 5mm

Periodontitis suma en familias

El modelo gemelarMonocigotos: genéticamente idénticos y del mismo sexo

Discordancia: causada por factor ambiental

Dicigotos: comparten en promedio la mitad e sus genes al igual que los hermanos no gemelares

Discordancia: pueden ser variaciones ambientales y/o genéticas

Enfermedades con componente genético tendrán mayor concordancia en MC

Michalowicz y col.110 gemelos, edad media 40 años (16-70 años)63 pares MC criados juntos, 33 pares DC y 14 pares MC

separados.

MCS fueron de 0,38 para pérdida de inserción,0,46 para placa, 0,69 para profundidad de bolsas, y 0,82 para el índice gingival. Para los gemelos criados juntos, estos valores fueron de 0,48, 0,38, 0,51 y 0,40, respectivamente.

38% -82% que la variancia poblacional puede atribuirse a factores genéticos

2000. Estudio con evaluación de factores ambientales

Periodontitis crónica tiene heredablidad del 50%No había evidencia de heredabilidad para la gingivitis

1999. influencia en la presencia de A.A, P. gingivalis, P. intermedia, F. nucleatum y P. corrodensP. g 11% , A.a 22% , P. i 19% , E- c 0,34%, F. n 40%Concordancia no era significativamente diferente para MC

y DC

La agregación familiar de la periodontitis tiene como base la genética, no la naturaleza bacteriana/ ambiental/

comportamiento

Genes humanos y polimorfismo

23 pares de cromosomas: 22 pares de autosomas y 1 par sexual (XX o XY)

Cromosomas: Diferentes tamaños Banda laterales características (bandeado G) Única molécula de DNA doble muy larga

DNA

Secuencias de nucleótidos ligados químicamente y una base nitrogenada (adenina A, guanina G, citosina C y timina T), a su vez ligadas a un azúcar (2-desoxirribosa) donde también se agrega un grupo fosfato.

Doble hélice / dúplex

DNA contiene el código genético y una secuencia específica de nucleóticos codifica la secuencia de aminoácidos que constituye la proteína correspondiente.

El código genético es leído en grupos de tres nucleótidos; cada secuencia de tres nucleótidos (triplete) se denomina codón

Gen

Región codificadora Organizada en tripletes Áreas de DNA no codificador

(intrones) Áreas codificadoras (exones)

Región promotora Series de nucleótidos

esenciales para la regulación de la transcripción

Alelos: formas variables en un sitio específico (locus)

PolimorfismoLocus polimorfo:

variante más común +99% (alelo N)

Diferentes alelos de un gen coexisten en la población

Son resultado de mutacionesPolimorfismo de nucleótido único

Ocurre más que cualquier otro tipo de polimorfismo

Inserciones o deleciones VNTR o minisatélites STR o microsatélites

En generalGenes modificadores de la enfermedad

Involucrados en enfermedades multifactoriales complejas

Genes principales de la enfermedadForma alélica aberrante, son responsables de la expresiónHomocigotos para el alelo R

En la periodontitisPoligénica

Asociadas con múltiples genes modificadores10-20 genes

Hart y col. 2000Gen del cromosoma 11 responsable de una forma grave

de PA Alelo R del gen de la catepsina C Trasposición T por C Menos actividad de la catepsina Síndrome de Papillon-Lefévre

Hart, 1996; Hart y col., 2000

Citocinas Los genes que codifican IL-1 y TNF-a en relación

con la periodontitis Papel desempeñado en la patogenia Diferencias entre individuos determinadas genéticamente

Producción por las células mononucleares de la sangre periférica o leucocitos bucales (susceptibilidad y/o gravedad)

Alelos propuestos como marcadores genéticos IL-1: enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Sjögren

y psoriasis TNT-a: procesos inflamatorios e infecciosos crónicos

(lehismaniasis, alopecia areata, enfermedad meningocócica, lepra y paludismo cerebral)

IL-1alfa e IL-1betaKornman y col. 1997

Alelos R de IL-1alfa en posición-889 y el Il-1beta en posición +3953 Factor de severidad potencial en pacientes caucácicos no

fumadores Genotipo IL-1 compuesto

Aumenta 2,7 veces el riesgo de pérdida dental y junto con tabaquismo intenso aumentó 7,7 veces (McGuire y Nunn, 1999)

Genotipo + edad + fumado + P. gingivalis = susceptibilidad Caucásicos con EPO crónica + genotipo compuesto = factor

de severidad para no fumadores

Diehl y col. PA afección compleja oligogénica, con polimorfismo

en el conjunto IL-1 como factor de susceptibilidad potencial

Albergan más a menudo patógenos periodontales putativos y tienen un recuento mayor de estos patógenos que otros pacientes (Socransky y col., 2000)

El polimorfismo del gen IL-1 puede desempeñar un papel en ausencia de otros factores de riesgo. (Laine y col, 2000)

TNF- alfaLocalizado en cromosoma 6 dentro de los genes del

CMHPolimorfismos transicionales: G a ANo hay indicios de relaciones con la susceptibilidad

o la severidad

IL- 10Localizado en el cromosoma 1Papel regulador de citocinas proinflamatoriasAlteración podría ser nociva para los tejidos del

huésped y vincularse con la susceptibilidad En relación con PA

Las tasas de portación de los alelos en la región promotora fueron diferentes en japoneses y caucásicosYamazaki y col. 2001

FCyRLinajes mieloide y linfoideVincula la parte humoral (huésped) con la parte celular del sistema inmune

Brazo largo del cromosoma 1 Clases I, II, III Subclases I (a y b), II (a,b y c) y III (a y b)

FcyRIIa Granulocitos, células presentadoras de antígenos,

plaquetas, células endoteliales y subgrupo de linfocitos T Transición G a A en posición +392 da la sustitución de

histidina por arginina en el aminoácido en posición 131 Los homocigotos para alelo N ligan eficientemente los

complejos inmunes IgG2 Los homocigotos para el alelo R son deficientes IgG2 casi siempre elevada en PA

Loos y col 2003Alelo N tiene mayor tasa de portación en pacientes

con PA .Los homocigotos experimentan mayor pérdida ósea

FcyRIIIaMonocitos, macrófagod, NK y subgrupos de linfocitos THomocigotos tienen mayor afinidad por IgG 1 y 3Incapaces de unirse a la IgG4Factor de susceptibilidad putativo, principalmente en PA en daneses

FcyRIIIb

Neutrófilos Polimorfismo bialélico

Antígeno de neutrófilos NA, NA1(alelo N), NA2 (alelo R)

Cuatro sustituciones de aminoácidosNA2 se une menos eficazmente a IgG1 y 3Japoneses:

alelo R asociado a Pinicio temprano, más en pacientes adultos con periodontitis recurrente

Alelo R de IIIb + alelo R de IIIa = más frecuente en PA

Severidad de la enfermedad periodontal en una familia costarricense

Estudio de quimiocinasCitocinas quimiotácticas que estimulan el

reclutamiento de células inflamatorias.Algunas contribuyen a la inflamación e inducen la

resorción ósea, ya que pueden estimular uno o varios pasos de esta(reclutamiento, diferenciación o fusión para formar osteoclastos)

Metodología

15 pacientes – 3 generacionesAlgunos con diagnóstico previo de periodontitis

moderada o severaCuestionario, examen clínico, de sangreSe analizaron 13 citoquinas relacionadas con

inflamaciónPermite observar si el individuo presenta o no el

nucleótido específico en la posición que el primer permite la reaccion

Heterocigotos o homocigotos

Resultados

Profundidad de surco entre 1 y 9 mm, por sexo la media en hombres es 2mm y en mujeres es 3mm

Más edad menor nivel de profundidad pero mayor PI

Valores mayores de profundidad en V, medial y menor en D/M de posteriores

1era generación: edéntula total (posible perdida por EPO)

2da generación: 5 con tratamiento periodontal, 2 conyugues con indicios o signos de EPO

3era generación: algunos con gingivitis, inflamación generalizada de la encías o PI

IL-1 alfa3 pacientes con periodontitis severa son heterocigotos

coincide con el examen clínico donde se encuentra reabsosrción ósea.

TNF-alfaTodos homocigotos GG posición -308 y 238Posible manifestación importante de inducción inflamatoria.

IL-6Todos homocigotos en GG 174 y AA 565Activación de inflamación y reabsorción ósea estimulada por

osteoclastos

Il-10Pacientes severos y la de la 1era generación presentan

heterocigosidad

IL-1 beta3 pacientes severos heterocigotos y en 1 paciente con gingivitis

Conclusiones Polimorfismo de TNF-alfa

Influencia en la estructura de la citoquina, lo que afecta o incrementa su función inductora de inflamación, activación de osteoclastos e inducción de otras citoquinas

Relación más directa Il-6Todos homocigotos y explica la actividad inductora de

la inflamación y reabsorción ósea estimulada por osteoclastos