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Fármacos y hemostasisDepartamento de Farmacología y Terapéutica

EUTM 2020

Esquema teórico

1. Introducción: hemostasis

2. Antiagregantes plaquetarios: AAS, clopidogrel

3. Anticoagulantes: heparinas, warfarina, anticoagulantes orales

directos

4. Procoagulantes: factor VIII y IX plasmáticos, aFVIIr recombinante

Introducción

Hemostasis: mecanismo para impedir la pérdida de sangre luego de la lesión

de un vaso.

Etapas:

1. Hemostasia primaria

2. Hemostasia secundaria

3. Fibrinolisis

HEMOSTASIA PRIMARIA:

HEMOSTASIA SECUNDARIA:

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Fármacos con la capacidad de interferir en distintas fases de la activación plaquetaria, modulando o bloqueando alguno de sus mecanismos.

HEMOSTASIA PRIMARIA

Según mecanismo de acción:

Inhibidores de la COX-1: ácido acetil salicílico (AAS) y trifusal.

Interferencia en la función del complejo GP IIb/IIIa: ● Por inhibición de mecanismos dependientes de ADP: clopidogrel.

● Antagonistas del complejo.

Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y GMPc:● Por modulación de ciclasas: prosaciclina (PCI2).

● Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.

Clasificación

La eficacia a nivel clínico difiere mucho entre los distintos antiagregantes

plaquetarios

Ácido acetil salicílico(AAS)

● Inhibición irreversible de COX (1 y 2) por acetilación, disminuyendo

síntesis de tromboxano A2 generada a partir de ácido araquidónico

liberado de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria. Esto reduce su

acción potenciadora sobre la agregación.

● Plaquetas NO TIENEN CAPACIDAD DE SINTETIZAR COX, por lo que al ser

inhibidas de forma irreversible el efecto dura toda la vida de las plaquetas

(10 días).

Mecanismo de acción

● Buena absorción en tracto digestivo.

● Vida media corta: 30-40 min. Pero acción inhibidora de COX-1 es

irreversible como vimos y el efecto dura 10 días. Fundamento de su

administración 1 vez al día.

Características farmacocinéticas

Efectos adversos● El principal efecto adverso es la hemorragia, sobretodo GI, la cual es

dosis dependiente. Al administrar dosis bajas se maximiza su eficacia y se minimiza la toxicidad.

● Otros efectos adversos a nivel gastrointestinal: epigastralgia, dispepsia, náuseas, vómitos.

● Se debe prestar atención cuando se administra junto con otros fármacos gastrolesivos como por ejemplo otros AINEs (ibuprofeno, ketoprofeno, etc), corticoides sistémicos; otros antiagregantes como clopidogrel; anticoagulantes orales o parenterales; antecedentes de enfermedad gastrointestinal como gastritis o pacientes añosos porque en estas situaciones aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Clopidogrel

Mecanismo de acción

● Antagoniza de forma poderosa, selectiva y no competitiva la agregación plaquetaria provocada por ADP, por bloqueo de receptores P2Y12 de ADP situados en la membrana plaquetaria, disminuyendo la agregación plaquetaria.

● La acción antiagregante máxima del clopidogrel tarda 4-7 días en alcanzarse.

Características farmacocinéticas

● Absorción: profármaco.

● Metabolismo y eliminación: ○ Metabolismo hepático por CYP2B6 y 3A4.

○ t1/2 8-10 hs.

○ Eliminación renal 50%.

Efectos adversos

● Perfil de seguridad similar al AAS, pero presenta menos sangrados GI.

● Se ha descrito algunos casos de púrpura trombótica trombocitopénica.

● Puede causar diarrea, a veces grave.

ANTICOAGULANTES

Clasificación: según vía de administración

● Anticoagulantes parenterales indirectos:

○ Heparinas

○ Inhibidores sintéticos del factor Xa (fondaparinux).

● Anticoagulantes parenterales directos (no se utilizan).

● Anticoagulantes orales:

○ Antagonistas de la vitamina K (warfarina)

○ Inhibidores directos de la trombina (dabigatrán)

○ Inhibidores del factor Xa (rivaroxabán, apixabán)

Heparinas

CARACTERÍSTICAS GENERALES:● Pertenece a familia de glucosamino-glucanos.

● Unidades repetitivas de disacáridos.

● Heparina no fraccionada (HNF) y heparinas de bajo peso molecular

(HBPM).

MECANISMO DE ACCIÓN:● Unión a antitrombina (AT), lo que provoca aceleración de la velocidad con

la que AT inactiva varias enzimas de la coagulación.

La principal diferencia en el mecanismo de acción entre HNF y

HBPM consiste en su comportamiento frente al factor Xa y

trombina.

La HBPM inactiva el factor Xa en mucho mayor grado que el FIIa.

Diferencias farmacocinéticas entre HNF y HBPM:

HNF HBPM

A - No se absorbe por mucosa GI.

- Vía de administración de elección i/v en infusión

continua.

- Vía subcutánea Bd 22-40%.

- t1/2 dependiente de dosis y tiempo: mayor si se

aumenta dosis y duración de administración.

- Buena Bd vía subcutánea.

- t1/2 superior a HNF.

D - Principalmente en espacio intravascular.

- Fijación a proteínas y endotelio vascular.

- Escasa fijación a proteínas y endotelio

vascular.

- Pasa a tejidos.

ME - Saturable a dosis bajas, no saturable a dosis altas

(principalmente renal).

- Excreción renal.

EFECTOS ADVERSOS:

● Más frecuente e importante: HEMORRAGIA

Depende de varios factores: dosis terapéuticas altas, alteraciones hemostáticas

concomitantes, uso asociado con antiagregantes plaquetarios o fibrinolíticos.

● Trombopenia: de aparición temprana, leve y reversible, o tardía (5-10

días desde comienzo de tto) y grave.

● Osteoporosis: aparición luego de ttos prolongados (más de 3 meses) y a

dosis elevadas.Estos dos últimos son más frecuentes con la HNF.

ANTAGONISTAS DE LAS HEPARINAS:● Sulfato de protamina.

Antagonistas de la vitamina K:

WARFARINA

● Interviene en la síntesis de la vitamina K, fundamental para terminar de

sintetizar en el hígado 4 proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y

X.

Existe un retraso entre el momento que se alcanza la concentración máxima en sangre y la respuesta terapéutica, debido a que debe transcurrir cierto

tiempo para que se agoten los factores de coagulación, cuyas semividas son 6 h para el factor VII, 24 h para IX, 40 h para el X y 60 h para el II.

Mecanismo de acción

● Absorción:○ Buena v/o.

○ t1/2 3-9 h.

○ Máxima actividad a las 72-96 H, dura 2-5 días.

● Distribución:

○ UPP intensa (>95%).

○ Atraviesa barrera transplacentaria.

● Metabolismo y eliminación:

○ Metabolización hepática: citocromo P450 (principalmente CYP2C9).

INTERACCIONES

Características farmacocinéticas

INTERACCIONES CON ALIMENTOS

- Pueden disminuir su efecto como los vegetales verdes que poseen

grandes cantidades de vitamina K, o el consumo crónico de alcohol que

aumenta el metabolismo hepático. Otros: hierbas, jugo de pomelo.

- Tabaco: disminuye los efectos de AVK.

Principal: hemorragia. Los mayores de 75 años presentan una incidencia anual

de sangrado mayor, principalmente mayor riesgo de hemorragia intracraneal.

Efectos adversos

Raros:

Monitorización paraclínica

Warfarina es uno de los principios activos de rango terapéutico estrecho comprendidos en la reglamentación nacional (Ordenanza del Ministerio de Salud Pública 497/002) que están excluidos de la

obligación de prescripción por nombre genérico por razones de seguridad sanitaria. También se considera de alto riesgo sanitario,

ya que presenta gran variabilidad.

Esto implica que se debe prescribir por nombre comercial.

Anticoagulantes orales directos:DABIGATRÁN,

RIVAROXABAN, APIXABAN

Efectos adversosEfectos adversos Vinculado a la prevención

de TVP en cirugía ortopédica: Frecuente (1/100 a < 1/10): alteración de la función hepática.

Vinculado a prevención de stroke: Frecuentes (1/100 a < 1/10): anemia, epistaxis, hemorragia gastrointestinal (GI).

Vinculado al tratamiento de la TVP y EP Frecuentes ( 1/100 a < 1/10): epistaxis, hemorragia GI, piel y genitourinario.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10):Hemorragias superficiales y profundas se destacan: epistaxis, hemorragias GI, sangrado urogenital.

Anemia.

Frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10) :hemorragias superficiales y profundas, se destacan: epistaxis, hemorragias GI.

Anemia.

Dabigatrán Rivaroxaban Apixaban

PROCOAGULANTES

Factor VIII

Mecanismo de acción

Unión a factor von Willebrand en la circulación sanguínea.

La terapia aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una

restauración temporal de la deficiencia de este factor y una corrección de la

tendencia al sangrado.

Características farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa, la actividad plasmática del factor VIII

disminuye según una degradación exponencial bifásica. En la fase inicial, la

distribución entre el compartimiento intravascular y los demás

compartimientos (fluidos corporales) tiene lugar con una semivida de

eliminación plasmática de 1 a 8 horas.

Monitorización del tratamiento

Durante el tratamiento se recomienda controlar adecuadamente los niveles de

factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia de las

perfusiones repetidas.

Forma de administración intravenosa: se recomienda no administrar más de

2-3 ml/min.

Reacciones adversas

En los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII puede producirse el

desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) lo que se traduce como

una respuesta clínica insuficiente.

Factor IX

Mecanismo de acción

Factor de la coagulación dependiente de la vitamina K y se sintetiza en el hígado

Se activa por el factor XIa en la vía intrínseca de la coagulación y por el complejo factor

VII/factor tisular en la vía extrínseca.

Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor IX aumentan,

consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las

tendencias hemorrágicas.

- Semivida biológica de 17 horas aproximadamente.

Reacciones adversas

Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad se han observado de manera

poco frecuente (angioedema, ardor y prurito en el sitio de la inyección,

chuchos de frío, rubor, urticaria generalizada, cefalea, hipotensión, letargo,

náuseas, inquietud, taquicardia, entre otros).

Se ha notificado síndrome nefrótico después de inducir inmunotolerancia en

pacientes con hemofilia B con inhibidores del factor IX.

- Raro: fiebre

Contraindicaciones

- Coagulación intravascular diseminada (CID) y/o hiperfibrinolisis.

- Alergia conocida a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.

Se recomienda vigilancia clínica de eventos tromboembólicos.

Factor VII recombinante activado

Mecanismo de acción

Unión del factor VIIa al factor tisular expuesto

A las dosis farmacológicas administradas en la práctica clínica, el factor VIIa activa directamente al factor X en la superficie de las plaquetas activadas, localizadas en el lugar de la lesión, independientemente del factor tisular.

A pesar del acortamiento del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo parcial de tromboplastina activado (aPTT) luego de la administración del fármaco, no se ha demostrado ninguna correlación entre el PT y el aPTT y la eficacia clínica de rFVIIa

Reacciones adversasLas reacciones adversas notificadas más frecuentemente son disminución de la respuesta terapéutica, pirexia, exantema, acontecimientos tromboembólicos venosos, prurito y urticaria. Estas reacciones se presentan como poco frecuentes.

Debido al riesgo de complicaciones tromboembólicas, se debe tener cuidado a la hora de administrarlo en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, enfermedad hepática, pacientes post-operados, neonatos o pacientes con riesgo de sufrir fenómenos tromboembólicos o coagulación intravascular diseminada.

Bibliografía

- Jesus Flores. Farmacología Humana.- Ramos C. Fármacos en Hemostasia.- Fichas técnicas EMA de factor VIII, factor X y factor VIIa- Mateo J. Nuevos anticoagulantes orales y su papel en la práctica clínica. Rev

Esp Cardiol Supl. 013;13(C):33-41

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