fisiopatologia de enfermedades autoinmunes

SISTEMA INMUNITARIOSISTEMA INMUNITARIO

II Curso de Fisiopatología ClínicaSOCEMI 2009

Dr. César Pévez HernándezServicio de Reumatologia

HBFTG-UNSLG

ÓRGANOS Y TEJIDOS ÓRGANOS Y TEJIDOS LINFOIDESLINFOIDES

� Primarios:– Médula ósea

– Timo

� Secundarios:– Ganglios linfáticos

– Bazo

– Zonas del aparato digestivo y respiratorio.

Mielopoyesis / LinfopoyesisMielopoyesis / Linfopoyesis

Progenitor mieloide

Progenitor linfoide

Célula hematopoyética pluripotente

Inflamocitos

Macrófago

Linfocito B Linfocito Tc(citolítico)

Linfocito Tcactivado

Linfocito Th(cooperador)

Th1 Th2

Eosinófilo NeutrófiloBasófiloEritoblasto

Eritrocito Plaquetas

Megacariocito

Linfocito NK

Linfocito NKactivado

Célula dendrítica

Célula plasmática

MonocitoMastocito

Fagocitos

Granulocitos

Células presentadoras de antígeno profesionales

Fig. 2.1. Todas las células del sistema inmune provienen de células hematopoyéticas pluripotentes. NK ( ): linfocito citolítico natural.natural killer

NK( ? )

INMUNIDAD INNATA vs ADQUIRIDAINMUNIDAD INNATA vs ADQUIRIDA

� Innata-Actúa rápidamente -Barrera fisica �piel

�mucosas-Barrera química

� Adquirida- Toma tiempo (días)

- Respuesta celular-Barrera química�pH estómago

-Respuesta celular�Cel fagociticas�Cel NK�Cél dendríticas

-Sistema de Complemento

- Respuesta celular�Linfocitos�Cel T y B

- Respuesta humoral�Anticuerpos

Ig G e Ig M

INMUNIDAD ADQUIRIDA: LinfocitosINMUNIDAD ADQUIRIDA: Linfocitos

BT

Se diferencia en cel plasmáticas para secretar Ac

Th Tc

Controla RI Activa cel B, mono/macro

Lisa células infectadas con virus

Humoral Mediada por células Tipo inmunidad

CELULA TCELULA TTiene receptor especifico Ag:RCT

Madura en el timo:timocitos

Hay 2 tipos: CD4 y CD8

T

Th Tc CD4 y CD8

Ayuda a la RI Secreta citoquinas -activa cel T y B -aumenta actividad mac -Inmunidad celular

Destruye cél. infectadas -lisis osmótica -apoptosis

Th Tc

CD4 CD8

CELULAS BCELULAS B

Maduración B

B Cel. memoria

ΥΥΥΥ

ΥΥΥΥactivado

Maduración en MO

B

C. plasmática

Υ

ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ

ΥΥΥΥ⊗

CELULAS PRESENTADORA DE CELULAS PRESENTADORA DE ANTIGENOANTIGENO

� Monocito / macrófago

� Células B� Células B

� Células dentriticas (no fagocíticas)

-cél. Langherhans (piel)

-cél. interdigitantes (timo; LN)

-cél. dentriticas foliculares (foliculos, LN)

FAGOCITOS MONONUCLEARESFAGOCITOS MONONUCLEARES

Monocitos macrofagos

Sangre CPA Tejido CPASangre CPA Tejido CPA

Citoquinas de cel T aumentan actividad Secretan IL-1, FNT, IFN Lisozimas contienen enzimas proteolíticas y radicales O2

PRESENTACION DE Ag POR CELULA PRESENTACION DE Ag POR CELULA DENTRITICADENTRITICA

TT

Tn

Presentación de Ag Activación !!

RESPUESTA INMUNERESPUESTA INMUNE

Mac n Th Bn

Υn

Respuesta

M/Mac Tc

Respuesta mediada por células

Respuesta humoral

Sustancias humorales

Anticuerpos

Complemento

IgMIgGIgAIgDIgE

nueve fracciones pro-teicas identificadascon la letra C’ segui-da de un número queva del 1 al 9.

Linfoquinas

va del 1 al 9.

Factor quimiotactico.Factor inhibidor de lamigración.Factor activador de macrófagos.Factor citotóxico.Factor inductor del CMH.Interferon.

SISTEMA INMUNESISTEMA INMUNELAS CITOQUINASLAS CITOQUINAS

� TIPOS

-Interferon: α,β,γ

-Interleukinas: 1-16-Interleukinas: 1-16

-Factor de necrosis tumoral: α,β

-Factor transformador del crecimiento

TNF - αααα

Primera citoquina liberada en el sitio de inflamaciónProducida

por macrófagos y células T

- Inductora de mediadores de inflamación,

leucotrineos y PAF

- Activadora del endotelio vascular, expresión de moléculas de adhesión

TNF - αααα

Induce síntesis de IL-1 e IL-6

- Pirógeno endógeno directo y por inducción de IL-1

- Aumenta la actividad de osteoclastos,

resorción ósea

Induce la síntesis de proteínas de fase aguda

Efectos destructivos del TNFEfectos destructivos del TNF

Inducida por LPS, Prot. A de estafilococos, partículas inertes TNF, INF, C5a, leucotrienos, PAF

IL-1

Producida por macrófagos, células presentadoras, dendríticas, endoteliales, gliales, epiteliales

Su síntesis es inhibida por IL-4 e IL-10

Sobre sistema nerviosos central .... Fiebre somnole ncia

IL-1

Inductora de las proteínas de fase aguda

Rol en inflamación

Aumenta marginación movilización de Neutrófilos

Inductora de la síntesis de metaloproteasas, proteoglicanos, prostaglandinas por las células de l

tejido conjuntivo

Activa el endotelio vascular

sobre osteoclastos actúa aumentando resorción ósea

ILIL--1 Juega un Rol Clave en varios 1 Juega un Rol Clave en varios mecanismos del proceso de ARmecanismos del proceso de AR

Synovialinflammation

Bonedestruction

IL-1

Production ofprostaglandins

and inflammatory mediators

Impairment of tissue repair

process

Pannusformation

Cartilage degradation

IL6IL6

IL-6

Producida por linfocitos Th2, monocitos macrófagos, células endoteliales, epiteliales, osteoblastos, células del estroma de médula ósea.

Factor de crecimiento, diferenciador de linfocitos B

IL-6

Pirógeno endógeno

Proliferación de queratinocitos

Principal inductora de las proteínas de fase aguda, actúa sinérgicamente con IL-1 y TNF- αααα

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD o Antígeno Leucocitario Humano (HLA = Human Leukocyte

Antigen)

Es la codificación dentro del ADN de un grupo de proteínas polimorfas que constituyen los principales antígenos mediante los cuales el sistema inmunológico de un individuo reconoce sus propias células.un individuo reconoce sus propias células.

Existen antígenos de Clase I (se encuentran en la superficie de todas las células) y de Clase II (se encuentran en la superficie de las células linfoides).

Epítope propio reconocido extraño

INDIVIDUO SANO

FACTORES GENÉTICOS: HLA, TNF, C, Recept, otros

FACTORES FACTORES AMBIENTALES: AMBIENTALES: infecciones, estrés, infecciones, estrés,

costumbres, etccostumbres, etc

Desarrollo de Enfermedad

AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD� Pérdida de Tolerancia a Ag propios

� “Horror autotóxico” Paul Erlich 1900

� Existencia de células y Ab contra Ag � Existencia de células y Ab contra Ag propios normales

� Pérdida del control sobre Células T y B dirigidas contra Ag propios y que producen enfermedad

RESPUESTA INMUNE

ALTERACIÓN EN RECONOCIMIENTO DE AG. PROPIO

AUTOINMUNIDAD

M∅

Destrucción tisular:

AR

LTC

Citotoxicidad

DM-ID

NKc

Citotoxicidad

LES

Cel B

Auto-anticuerpos

LES

MODELOS DE MODELOS DE AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD

� LES

� AR� AR

� VASCULITIS

ARAR

Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad

HiperplasiaHiperplasiaMembranaMembranasinovialsinovial

NeutrofilosNeutrofilos

AR tempranaAR temprana

CapsulaCapsula

HuesoHueso

MembranaMembranasinovialsinovial

SynoviocitosSynoviocitos

Articulación rodilla NormalArticulación rodilla Normal

CartilagoCartilago

Formación CapilarFormación Capilar

Sinoviocitos Sinoviocitos hipertróficoshipertróficos CélulaTCélulaT Célula BCélula B

AR EstablecidaAR Establecida

l Vellosidadl VellosidadsinovialsinovialExtensaExtensaAngiogénesisAngiogénesis

Célula PlasmáticaCélula Plasmática

PannusPannusHueso erosionadoHueso erosionado

NeutrófilosNeutrófilos

SynoviocitosSynoviocitos

LES: anormalidades LES: anormalidades inmunológicasinmunológicas

� Capacidad de producir auto Ac. Patogénicos.� Falta de regulación por linfocitos T, linfocitos B� Defecto en la depuración de autoantígenos y de

inmunocomplejos.

� ¿ Qué hace a los autoantígenos inmunogénicos ?� ¿ Cómo influencian los factores genéticos en la generación de

auto Ac ?� ¿ Qué hace a los auto Ac patogénicos ?

Preguntas

Cuerpos apoptóticos: fallo en su depuraciónCuerpos apoptóticos: fallo en su depuración

virus Radiación UV drogas

(Antígenos nucleares)

R scavenger

Cuerpos apoptóticos: fallo en su Cuerpos apoptóticos: fallo en su depuración:depuración:

generación de Auto Anticuerpos generación de Auto Anticuerpos Cuerpos apoptósicos(Antígenos nucleares) Auto anticuerpos

(ANAs)

Antígenosnucleares

LTh2Autoreactivos

LBC.plasmática

autoreactivosCDI

- - Falla genes inductores de apoptosis-- Cromosoma 1: locus de suceptibilidad a pérdida de tolerancia a Ag nucleosomales (ratones NWZ)-- Cromosoma 1: locus 1q41’42: genes predisponen a producción de Ac anti cromatina nucleosoma, DNA (humanos)

En suero de pacientes con:- LES: existe DNA que genera Ac.- SS: existe Ro que genera Ac.

Pathogenesis of SLEPathogenesis of SLE

FISIOPATOGENIA DE VASCULITIS:

V. hipocomplementémica

Fisiopatogenia de Vasculitis: Fisiopatogenia de Vasculitis: hipocomplementémicahipocomplementémica

� Ingreso de Ag desconocido (Hptis C)

� Producción de Ab contra Ag solubleFormación de complejos inmunes � Formación de complejos inmunes circulantes (contienen Ag Hptis C)

� Depósito CIC en filtros tisulares (piel, riñones, vasa vasorum, sinovia)

� Activación complemento� Daño tisular

G R A C I A SG R A C I A SG R A C I A SG R A C I A S