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Dr. José Ignacio Lao Villadóniga
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Diplomatura de Postgrado de Medicina del Envejecimiento
Genética y envejecimiento
1. Introducción a la Genética y a la Genética Médica.
2. De mutaciones a polimorfismos genéticos: La Genética en la evaluación de riesgos. El modelo multifactorial.
3. Farmacogenética y Farmacogenomia.
4. Genética en el deterioro cognitivo: Enfermedad de Alzheimer.
Dr. José Ignacio Lao VilladónigaMédico, especialista en genética clínica, COMB 41722
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METACÉNTRICOS ACROCÉNTRICOSSUBMETACÉNTRICOS
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(Esta imagen se ha tomado de Tokyo Medical College)
Recombinación y Meiosis: Garantías para conservar la transmisión del patrimonio genético
Meiosis: Es el proceso de división celular en el que se forman los gametos haploides a partir de células germinales diploides. Este tipo de división resuelve el problema de evitar que el tamaño del genoma se duplique en cada generación de un organismo sexual. Los errores en la meiosis son responsables de las principales anomalías cromosómicas.
Meiosis I o "división reductora"46 cromosomas → 23 cromosomas
contenido 2n de DNA → contenido n de DNA
diploide → haploide
Meiosis II Es funcionalmente idéntica a la mitosis de las células somáticas, excepto que sólo hay presentes 23 cromosomas.
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85% 15%
50%98% 2%
0,7%
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+2n + 1 = 3n
=
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+ 1/660
DOWN
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EDWARD-18
1/5.000
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1/10.000
PATAU-13
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47, XY+X 1 en 1.0001 en 2.500
45, X0
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DELECIÓN
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4p-
5p-
18q-
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DUPLICACIÓN
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9 p+
10 q+
15 q+
+
+
+
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TRANSLOCACIÓN
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DE LA CITOGENÉTICA A LA GENÉTICA MOLECULAR
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Genotipo: Constitución genética de un individuo, bien colectivamente en todos los loci o, más frecuentemente, en un solo locus.
Fenotipo: Expresión observable del genotipo, como rasgo morfológico, bioquímico o molecular.
Gen: La unidad hereditaria básica, definida inicialmente por el fenotipo. Por definición molecular, una secuencia de DNA necesaria para la producción de un producto funcional, el cual normalmente es una proteína pero en ocasiones es un RNA.
Del Cromosoma al Gen
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Email2: JILAOV@adslmail.esFuente: http://www.ac-rennes.fr/pedagogie/svt/cartelec/cartelec_lyc/premiere_s/vegetal/adn/adn.htm
EL Ácido desoxirribonucleico o ADN es una doble cadena compuesta de:
un azúcar pentosa, la desoxirribosa;
-una base nitrogenada (adenina unida con timina, o citosina unidacon guanina)
- grupo fosfato que une los azúcares con las bases nitrogenadas conformando nucleótidos.
Tres nucleótidos conforman un codón. Se requiere un promedio de mil codones para conformar un gen o sea la unidad responsable por la herencia de una determinada característica del organismo.
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Caenorhabditis elegans19.000 genes
Mycoplasma genitalium500 genes
Streptococcus pneumoniae2300 genes
Mus musculus29.000 genes
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Caenorhabditis elegans19.000 genes
Mycoplasma genitalium500 genes
Streptococcus pneumoniae2300 genes
Mus musculus29.000 genes
Homo Sapiens27.000 genes
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Caenorhabditis elegans19.000 genes
Mycoplasma genitalium500 genes
Streptococcus pneumoniae2300 genes
Mus musculus29.000 genes
Homo Sapiens27.000 genes
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ADN
ARN
PROTEÍNA
ADN polimerasa
ADN ADN
ARN polimerasa
ADN ARN
Ribosoma
ARN Proteína
REPLICACIÓN
TRANSCRIPCIÓN
TRADUCCIÓN
El flujo de la información genética
RETRO-TRANSCRIPCIÓN
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EL EPIGENOMA
COMPONENTES:
METILACIÓN
HISTONAS
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CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES
GENÉTICAS
1. MAGNITUD DEL DEFECTO: MACRO/MICROMUTACION
2. UBICACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO AFECTADO
3. SITIO DE EXPRESIÓN DE LOS GENES
4. FUNCIÓN DE LOS GENES (estructurales o enzimáticos)
5. TIPO DE HERENCIA
6. TIPO DE MUTACIÓN
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CROMOSÓMICA GÉNICA
NUMÉRICA
2n+1ESTRUCTURAL
MAGNITUD DEL DEFECTO: MACRO/MICROMUTACION
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locus
loci
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C19 C20
C21 C22
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CX
CY
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ADN NUCLEAR
ADN MITOCONDRIAL
UBICACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO AFECTADO
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PRIMARIAS
SITIO DE EXPRESIÓN DE LOS GENES
SECUNDARIAS
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ESTRUCTURAL
FUNCIÓN DE LOS GENES (estructurales o enzimáticos)
ENZIMÁTICA
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SEGÚN EL TIPO DE HERENCIA
AUTOSÓMICO DOMINANTES
AUTOSÓMICO RECESIVAS
DOMINANTES LIGADAS AL X
RECESIVAS LIGADAS AL X
POLIGÉNICAS Y MULTIFACTORIALES
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PATRÓN AUTOSÓMICO DOMINANTE
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PATRÓN AUTOSÓMICO RECESIVO
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Para un trastorno dominante ligado al cromosoma X: si el padre porta el gen anormal X, todas sus hijas heredarán la enfermedad y ninguno de sus hijos varones la padecerá.
Si la madre porta el gen anormal X, la mitad de sus hijos (hijas e hijos) heredarán la tendencia a la enfermedad.
Ejemplos:Raquitismo hipofosfatémicoIncontinencia Pigmenti tipo ISíndrome de Rett
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LIGADA AL Y
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I. Enfermedades causadas por trinucleótidos en expansión.
II. Enfermedades causadas por deleciones y disomías uniparentales.
III. Enfermedades causadas por mutaciones puntuales.
IV. Enfermedades genéticamente heterogéneas.
TIPO DE MUTACIÓN
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CGG FRAXA
CAG HD, SCAs, DRPLA
CTG STEINERT, SCA8
GAA FRDA
TRINUCLEÓTIDOS EXPANDIDOS
ATTACTGATAACGGCGGCGGCGGCGG...ATCTTAACGA
(CGG)nNormal si n= 6-44Premutado si n=55-200Mutado si n>200
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ATAXIA LOCUS NORMAL ENFERMO
SCA1 6p22-p23 6-39 CAG 41-81 CAG
SCA2 12q23-q24 <29 CAG >35 CAG
SCA3 14q32.1 <36 CAG > 66 CAG
SCA6 19p13 <16 CAG >21 CAG
SCA7 3p12-p21.1 <18 CAG >30CAG
SCA8 13q21 16-91 CTG 107-127 CTG
DRPLA 12pter-p12 7-23 CAG 55-88 CAG
FRDA 9q13-21 7-34 GAA 60-124 GAA
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DELECIONES DE GENES
Y
DEFECTOS MOLECULARES QUE SE COMPORTAN COMO DELECIONES
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SMA I
SÍNDROME DE WERDNIG-HOFFMAN
SMA II
SÍNDROME DE KUGELBERG-WELANDER
ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
5q13
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SÍNDROME DE PRADER WILLI
15q11-q13------------SNPRN
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DUPLICACIÓN GÉNICA COMO CAUSA DE ENFERMEDAD NEUROGENÉTICA
CHARCOT-MARIE-TOOTH 1A
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DISTONIA PROGRESIVA HEREDITARIA SENSIBLE AL TRATAMIENTO CON L-DOPA (HPD/DRD)
Exón 4 (nt25) del gen de la GTP CH I con la mutación C-A que se traduce en el cambio Arg178Ser en la cadena aminoacídica.
Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, April 1997, Vol.62(4):420
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
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Pedigree en Herencia Mitocondrial
MELASMitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes
MERRF Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers
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La evaluación en Genética Clínica
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De mutaciones a polimorfismos genéticos:
La Genética en la evaluación de riesgos. El modelo multifactorial.
GENÉTICA EN MEDICINA ANTIAGING
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ENFERMEDAD COMPLEJA
P.ej, cáncer
SINDRÓMICO
NO SINDRÓMICO
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G/A
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Mutación
Frecuencia <1%, son responsables de unsíndrome hereditario:
-Se debe a mutaciones en un gen.
-Acumula significativamente en familias pudiendo trazarse un patrón de transmisión.
-El curso clínico suele ser similar entre los miembros afectados en la familia (se puede trazar una historia natural de la enfermedad).
-El debut de la enfermedad entre los casos afectados es casi siempre precoz(en edades tempranas, como media siempre antes de los 60 años).
-Puede anticiparse el debut de los síntomas con el paso de las generaciones.
Polimorfismo
Frecuencia >1%
-Se debe a variaciones en múltiples genes ninguna de ellas suficientes para originar un cambio patogénico sin la suma del efecto de varios de dichos polimorfismos y del efecto de factores no genéticos.
-Puede no resultar tan evidente su acumulación familiar.
-El curso clínico variable (depende de los hábitos y estilo de vida particulares).
-El debut de los síntomas (la enfermedad) es casi siempre tardío (más de los 60-65 años como media).
SINDRÓMICO
G/A
NO SINDRÓMICO
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Ambiente
GenesMUTACIÓN
POLIMORFISMOS
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Patrón de transmisión Autosómico-Dominante en casos sindrómicos
-Historia familiar positiva: aprox. 50% cada generación para c.colon y de localizaciones asociadas en cada tipo.
-En ambos sexos por igual.
-En edades tempranas.
-Puede haber más de 1 T primario en el mismo individuo.
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. Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario por mutaciones en los genes BRCA1/BRCA2.
Guías de consenso de los criterios clínicos de cáncer de mama familiar/hereditario.
Criterios de alto riesgo:� Un caso de cáncer ≤ 40 años.� Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en el mismo individuo.� Dos o más casos de cáncer de mama en la familia, uno de los cuales es menor de
50 años o bilateral.� Un caso de cáncer de mama ≤ 50 años o bilateral y un caso de cáncer de ovario en
familiar 1º ó 2º grado.� Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos un caso de ovario) en familiares
de 1º ó 2º grado.� Dos casos de cáncer da ovario en familiares de 1º ó 2º grado.� Un caso de cáncer de mama en varón y familiar de 1º ó 2º grado con cáncer de
mama u ovario.
BRCA1 0.32%
BRCA2 0.6%
SINDRÓMICO
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GEN APC (CROMOSOMA 5)
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Patrón de transmisión Autosómico-Dominante
POLIPÓSICO gen APC
NO POLIPÓSICO genes MLH1SÍNDROME DE LYNCH MLH2HNPCC MSH6
ESTRICTO CUMPLIMIENTO DE CRITERIOS PARA INDICAR EL ANÁLISIS GENÉTICO
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. Síndrome de Cáncer de Colon Hereditario NO Polipósico (HNPCC) por mutaciones en los genes MLH1, MSH2, MSH6. Predispone a cáncer de colon y endometrio.
Criterios Ámsterdam I
Al menos tres parientes afectados de cáncer de colon y que además cumplan:
� uno en primer grado de los otros dos
� en dos generaciones sucesivas
� al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años.
Criterios Ámsterdam II, Son iguales a los Ámsterdam, con una diferencia:
� no hace falta que sean los tres miembros afectados de cáncer de colon, sino que pueden estar afectados con otro de los tumores asociados a síndrome HNPCC, como por ejemplo endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal, estómago, ovario, vías biliares.
Criterios de Bethesda
� Individuos con cáncer en familias que cumplen criterios de Ámsterdam.
� Individuos con dos tumores relacionados con HNPCC, incluyendo tumores colorrectales sincrónicos o metacrónicos o asociado a tumores extracolónicos.
� Individuos con cáncer colorectal y un pariente en primer grado con cáncer colorectal y/o tumor relacionado con HNPCC diagnosticado antes de los 45 años y/o adenoma colorectal antes de los 40 años.
� Individuos con cáncer colorectal o de endometrio antes de los 45 años.
� Individuos con cáncer colorectal derecho con patrón histológico indiferenciado diagnosticado antes de los 45 años.
� Individuos con cáncer colorectal de células en anillo de sello diagnosticados antes de los 45 años
� Individuos con adenomas diagnosticados antes de los 40 años
SINDRÓMICO
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Un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población, siempre con una frecuencia superior al 1%.
NO SINDRÓMICO
POLIGÉNICO
MULTIFACTORIAL
MODIFICABLE
- Se debe a variaciones en múltiples genes ninguna de ellas suficientes para originar un cambio patogénico sin la suma del efecto de varios de dichos polimorfismos y del efecto de factores no genéticos.
-El curso clínico variable (depende de los hábitos y estilo de vida particulares).
-El debut de los síntomas (la enfermedad) es casi siempre tardío (más de los 60-65 años como media).
-Puede no resultar tan evidente su acumulación familiar.
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Los polimorfismos interactúan entre sí (antagonismo-adición) y con los factores no genéticos:
No podemos cambiar los genes pero sí podemos actuarsobre su expresión
Combined carrier status of prothrombin 20210A and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction:evidence of a gene−gene interaction.Nature 429, 446-452 (27 May 2004)
Genetic Contribution to Aging: Deleterious and Helpful Genes Define Life Expectancy. (J.I.Lao, et al.)Volume 1057 published December 2005Ann. N.Y. Acad. Sci. 1057: 50–63 (2005). doi: 10.1196/annals.1356.003… “the process of aging can be regarded as a multifactorial trait that results from an interaction between stochastic events and sets of epistatic alleles that have pleiotropic age-dependent effects”…
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MODELO MULTIFACTORIAL EN ENFERMEDADES COMPLEJAS
TIEMPO
FACTORES GENÉTICOS
EFECTOS AMBIENTALES
NO MODIFICABLES MODIFICABLES
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MODELO MULTIFACTORIAL EN ENFERMEDADES COMPLEJAS
VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL
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VARIABILIDAD INTRA-INDIVIDUAL
2. La efectividad de las MEDIDAS PREVENTIVAS (acción sobre factores modificables) depende del momento en que realicemos la valoración de la carga genética (análisis genético) siendo siempre inversamente proporcional a ésta.
1. La variabilidad intra-individual depende del efecto de los factores modificables en función del tiempo.
G=A
G<A
G>A
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OBJETIVO DE LA MEDICINA A.A
Ralentizar hasta DETENER el efecto de los factores ambientales NO MODIFICABLES que condicionan la variabilidad intra-individual.
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MULTIFACTORIAL
varios genes – diversas variaciones en ADN
polimorfismosValoraciónGenética(Test ADN)
ValoraciónGenómica
Recomendaciones Personalizadas
Tendencias variables
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Email2: JILAOV@adslmail.esOBJETIVO DE LA MEDICINA GENÓMICA APLICADA A LA MEDICINA PREVENTIVA
ESTADO INTERMEDIO
>Colesterol T
>LDLc
<HDLc
>Triglicéridos
>Glucemia
ESTADO FINAL
M. PREVENTIVATRADICIONAL
Salud Enfermedad
SALUD COMO ESTADO FINAL
ESTADO INTERMEDIO
<Colesterol T
<LDLc
>HDLc
<Triglicéridos
<Glucemia
¿Qué aporta la GENÓMICA en la medicina preventiva?
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POLIMORFISMOS: Método de análisis
Detección SUBCLÍNICA
Microarrays
BioChips de ADN
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EJEMPLOS
INTERVENCIÓN PREVENTIVA basada en el análisis de POLIMORFISMOS GENÉTICOS
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Polimorfismos: Ejemplos
Ejemplo : riesgo vascular
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Polimorfismos: Ejemplos
Ejemplo : riesgo vascular
Tabla 1 METABOLISMO LIPÍDICO 0,16
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 BAJO MEDIO ALTO Evaluación para METABOLISMO LIPÍDICO: Riesgo bajo. Sin necesidad de intervención especial.
SNP GENOTIPO RIESGO ASOCIADO
APOA1-75 G>A G/G Bajo
APOB Arg3480Trp Arg/Arg BajoAPOB Arg3500Gln Arg/Arg BajoAPOB Arg3531Cys Arg/Arg BajoAPOE Alelos *2, *3, *4 Cys112Arg, Arg158Cys E3/E3 BajoCETP Arg451Gln Arg/Arg BajoCETP TaqlB B1/B2 B1/B2 MedioPON1 Gln192Arg Gln/Gln BajoSREBF2 Gly595Ala Ala/Ala AltoNPY Leu7Pro Leu/Leu Bajo
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Apoe E3
ApoB GG
IL6 GG
MTHFR TT
NOS3 TT
Apoe E4
ApoB AA
IL6 CC
MTHFR CC
NOS3 CC
Limitar ingesta de grasas saturadas
Aumentar ingesta AGPIs:
700‐1000 mg/día EPA/DHA
+ ejercicio aeróbico moderado con control CV
Nutrición anti‐inflamatoria
Potenciar aporte de ácido fólico + supl. B9 4/5 mg/d + B12 (0.5 mg/d) + B6 (25mg/d)
+ combinar ejercicios aeróbicos + resistencia por su menor control de gasto calórico
48 años
Ligero Sobrepeso
Antecedentes familiares: padre muerto IAM 55 años
49 años
Ligero SobrepesoAntecedentes familiares de enfermedad coronaria
LDLc + TG OK
HDLc OK
PCR
Hcyst
NOS ok
LDLc + TG
HDLc
PCR OK
Hcyst ok
NOS
Hace más de 130 años Claude Bernard dijo: “no hay enfermedades sino enfermos”
De reconocer la idiosincrasia metabólica a conocer la singularidad molecular que nos hace únicos: no hay una enfermedad hay múltiples subtipos que debemos reconocer y tratar de forma diferente.
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Polimorfismos: Ejemplos
Ejemplo : Osteoporosis
RIESGO OSTEOPOROSIS
0,67
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 BAJO MEDIO ALTO
Evaluación para RIESGO OSTEOPOROSIS: Riesgo medio. Ver recomendaciones adjuntas.
SNP GENOTIPO RIESGO ASOCIADO
COL1A1 1546 G>T G/G Bajo ESR1 IVS1 -397 T>C p>P (Pvull) P/P Alto
VDR b>B B/B Alto
Evitar alimentos que aporten ÁCIDO OXÁLICO: acelga, espinaca, remolacha y cacao.
Inhibidores leves de la absorción: ÁCIDO FÍTICO
Alimentos a regular:
cereales no panificados (la fitasa de la levadura lo degrada)
cacao
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Polimorfismos: Ejemplos
Ejemplo : DETOXIFICACIÓN-ESTRÉS OXIDATIVO
FASE IIMETABOLITOS
½ REACTIVOS
ESTRÉSOXIDATIVO
TOXINAS
DROGAS
MEDICAMENTOS
ALIMENTOS (hidrocarburos policíclicos aromáticos (PAHs): humos, carnes quemadas)
FASE I
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
CYP1A1CYP1B1CYP2D6
METILACIÓN….COMTACETILACIÓN….NAT2CONJUGACIÓN P/GLUTATION…GSTP1,M1PROTECCIÓN OXIDATIVA….SOD
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Polimorfismos: Ejemplos
Ejemplo : DETOXIFICACIÓN-ESTRÉS OXIDATIVO
SITUACIONES DE ESTRÉS
SITUACIÓN IDEAL:
FASE I RÁPIDA
FASE II RÁPIDA
FASE I LENTA
FASE II LENTA
FASE I RÁPIDA
FASE II LENTA
SITUACIÓN NORMAL:
FASE I LENTA
FASE II RÁPIDA
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Secuencias repetidas TTA GGG
Telomerasa: repone estas secuencias en células germinales y cancerosas
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TTA GGG
Acortamiento acelerado en mitosis (pérdida de material genético)
Otras mutaciones (en células que no se dividen)
En ambos tipos de células, según sus funciones hay sitios más vulnerables que otros:‐Mitocondrias‐membranas
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FACTORES MODIFICABLES FACTORES CONSTANTES
Valoración Nutricional Historia Personal y Familiar
Hábitos y Estilo de Vida Polimorfismos genéticos
Bioquímica analítica Genes (mutaciones) y/o Polimorfismos genéticos
Lipidograma Genes-Metabolismo lipídico
Homocisteina Genes metab. folato
Fibrinógeno/PTT Genes-Trombofilia
Exámen Físico/Edad biológica Edad cronológica, genética
ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO
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RESUMEN ESTRATEGIA DE ANÁLISIS GENÉTICO
ANAMNESIS APP + APF
SINDRÓMICO-FAMILIAR POLIGÉNICO MULTIFACTORIAL
Dificil prevención, la estrategia pasa por la detección precoz.
Fuera del marco de una consulta (servicio) de “Medicina Antiaging”
Identificación lo más objetiva posible de los factores de riesgo tanto genéticos como no genéticos = Elección del mejor test de análisis
genético disponible
Personalización de estrategias de prevenciónactuando sobre los factores de riesgo no genéticos que inciden negativamente sobre los factores de riesgo genético identificados.
Es la clave de éxito de todo servicio de medicina preventiva, incluyendo la “Medicina Antiaging”.
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FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENOMIA
CORRELACIÓN ENTRE RASGOS GENÉTICOS Y LA VARIABILIDAD DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO,
INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS.
APLICACIÓN DE LOS CONOCIMIENTOS DE GENÓMICA AL DESARROLLO DE FARMACOS BASADOS EN MECANISMOS MOLECULARES.
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Según un estudio reciente, en un año, 2 millones de personas fueron hospitalizadas por reacciones adversas a medicamentos recetados en los Estados Unidos.
Cien mil de estas personas murieron, convirtiéndose en la cuarta causa de muerte en ese país.
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Toxicidad↓ Dosis
MANUAL DE NORMAS TERAPÉUTICAS
Toxicidad No responde
demasiado Muy poco↓ Dosis ↑ Dosis
No responde↑ Dosis
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RESPONDEDORES
NO RESPONDEDORES
EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS
1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patología.
2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos.
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• Eficacia y respuesta limitada de los fármacos actuales
Cardiovascular: % No respondedoresACE-Inhibidores 10-30%Beta-Bloqueantes 15-35%Estatinas 10-60%
Antidepresivos:SSRIs (inh.reabs.serotonina) 10-25%Antidepresivos tricíclicos 20-50%
Práctica médica actual: conduce a un tratamiento ineficiente
Ejemplos
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P4502D6 P4501A2
P4502A6
P4503A
P4502C9/10
P4502C19
P4502E1
Oxidación – Vía principal en el metabolismo de los fármacos
Familia de enzimas hepáticas:CYP450
Proporción de fármacos Metabolizados por algún miembro de la familia Cytochrome P450’s
CYP2D6CYP2C9/10 CYP21A2
CYP2A6
CYP2C19
CYP2E1
CYP3A
Shimada et al, 1994
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tasa
en
% d
e cu
raci
ón
(n=28)
(n=25)
(n=9)
wt/wtwt/m1wt/m2
m1/m2m1/m1
H. pylori Tasa de curación basada en el genotipo CYP2C19
Tasa Total de Curación = 52% (n=62)
Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanasAmoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
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Human Cytochrome P450 3A5 (CYP3A5)
NIFEDIPINAADALAT (BAYER)
NIFECOR (HEXAL)
NIFED SOL (PHOENIX)
NIFEDEL (KLONAL)
PRUDENCIAL (NORTHIA)
NIFELAT (SIDUS)
NIFEDIPINA (BIOTENK)
ESTATINASPRAVASTATINA
TRIAZOLANHALCION
VINCRISTINAANDROMACO
BESTPHARMA
7q21
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¿POR QUÉ LA FARMACOGENÉTICA?
1. Predicción de efectos adversos.
2. Prescribir objetivamente.
3. Rescatar drogas “fallidas”.
4. Racionalizar el uso de las drogas existentes.
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FARMACOGENÓMICA
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Abl = verde
Bcr = rojo
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imatinib mesylate
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Drogas en el mercado desarrolladas gracias a los avances en FARMACOGENOMIA
MARCADOR DROGA APLICACIÓN
HER2/neu herceptina cáncer de mama
CETP pravastatin hipercolesterolemia
HCV terapia combinada hepatitis C
t(15;17). RAR ácido transretinoico APML
T(9;22), CML imatinib CML – ALL (Ph+)
Beta2 adr.receptor formoterol asma
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Genética en el deterioro cognitivo: Enfermedad de Alzheimer
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NORMAL ALZHEIMER
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En aproximadamente el 1% de los pacientes, la EA se transmite de padres a hijos de una forma autosómica dominante, es decir, el 50% la hereda de uno de sus padres.Además, en estos casos los síntomas aparecen a edades más tempranas que en el resto de los pacientes (antes de los 65 años).
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Representan el 5% de los casos familiares con segregación autosómica dominante de la enfermedad.
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40-50% de casos familiares (Autosómico-dominantes) precoces.
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1% de casos familiares (Autosómico-dominantes)
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EA de aparición tardía: > 65 años
Las formas tardías (con más de 65 años) de EA representan aproximadamente el 99% del total de los casos.
Probable de heterogeneidad génica en estas formas de Alzheimer, es decir, la presencia de distintos genes
con efecto menor.
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EL 65% DE LOS CASOS CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CONFIRMADOS NEUROPATOLOGICAMENTE PORTAN AL MENOS UN ALELO 4 MIENTRAS QUE EL 12-15% SON HOMOCIGOTICOS PARA DICHO ALELO.
NO OBSTANTE, EL 1-3% DE INDIVIDUOS SANOS DE LA POBLACION GENERAL SON HOMOCIGOTICOS PARA EL ALELO 4.
CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4.
E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas.
E4 => factor de riesgo para demencias y EA
POLIMORFISMO APOE
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APOEε4 y EA
1.- factor de riesgo para la EA esporádica de
comienzo tardío
2.- anticipa el comienzo de la enfermedad
3.- actúa dosis-dependiente
4.- también: EA familiar y precoz
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EA de aparición tardía: > 65 años
HETEROGENEIDAD GENÉTICA
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¿Son útiles los test genéticos en medicina AA?
¿Qué debemos y qué no deberíamos asumir en medicina AA?
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LA MEDICINA A.A: PILARES
IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO CONTROL DE LOS FACTORES MODIFICABLES
Historia Personal y Familiar
Test genéticos
FACTORES GENÉTICOS
EFECTOS AMBIENTALES
Cuestionario de hábitos/estilo de vida
VARIABILIDADINTERINDIVIDUAL
VARIABILIDADINTRA-INDIVIDUAL
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Test genéticos
FACTORES GENÉTICOS
EFECTOS AMBIENTALES
Cuestionario de hábitos/estilo de vida
VARIABILIDADINTERINDIVIDUAL
VARIABILIDADINTRA-INDIVIDUAL
Historia Personal y Familiar
Sindrómico
No Sindrómico
Atenciónespecializada
Revela la carga genéticaespecífica de cada caso:potencial
Revela la magnitud del riesgoen función del efecto de factoresno genéticos: claves preventivas
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