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Dr. José Ignacio Lao Villadóniga
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Curso de Postgrado de Medicina del Envejecimiento Fisiológico
Genética y envejecimiento
1. Introducción a la Genética y a la Genética Médica.
2. De mutaciones a polimorfismos genéticos: La Genética en la evaluación de riesgos. El modelo multifactorial.
3. Análisis genético en enfermedades cardiovasculares.
4. Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs. Cáncer Multifactorial.
5. Farmacogenética y Farmacogenomia.
6. Genética en el deterioro cognitivo: Enfermedad de Alzheimer.
Dr. José Ignacio Lao VilladónigaMédico, especialista en genética clínica, COMB 41722
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S XIX
S XX
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S XX
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26 de junio de 2000
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Caenorhabditis elegans19.000 genes
Mycoplasma genitalium500 genes
Streptococcus pneumoniae2300 genes
Mus musculus29.000 genes
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Caenorhabditis elegans19.000 genes
Mycoplasma genitalium500 genes
Streptococcus pneumoniae2300 genes
Mus musculus29.000 genes
Homo Sapiens27.000 genes
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Caenorhabditis elegans19.000 genes
Mycoplasma genitalium500 genes
Streptococcus pneumoniae2300 genes
Mus musculus29.000 genes
Homo Sapiens27.000 genes
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1956
Tjio JH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas vol. 42: pages 1-6, 1956.
1953James D. Watson and Francis Crick were the two co-discoverers of the structure of DNA.
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METACÉNTRICOS ACROCÉNTRICOSSUBMETACÉNTRICOS
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(Esta imagen se ha tomado de Tokyo Medical College)
Recombinación y Meiosis: Garantías para conservar la transmisión del patrimonio genético
Meiosis: Es el proceso de división celular en el que se forman los gametos haploides a partir de células germinales diploides. Este tipo de división resuelve el problema de evitar que el tamaño del genoma se duplique en cada generación de un organismo sexual. Los errores en la meiosis son responsables de las principales anomalías cromosómicas.
Meiosis I o "división reductora"46 cromosomas → 23 cromosomas
contenido 2n de DNA → contenido n de DNA
diploide → haploide
Meiosis II Es funcionalmente idéntica a la mitosis de las células somáticas, excepto que sólo hay presentes 23 cromosomas.
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85% 15%
50%98% 2%
0,7%
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+2n + 1 = 3n
=
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+ 1/660
DOWN
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EDWARD-18
1/5.000
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1/10.000
PATAU-13
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47, XY+X 1 en 1.0001 en 2.500
45, X0
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DELECIÓN
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4p-
5p-
18q-
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DUPLICACIÓN
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9 p+
10 q+
15 q+
+
+
+
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TRANSLOCACIÓN
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DE LA CITOGENÉTICA A LA GENÉTICA MOLECULAR
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SALUD FETAL: DIAGNÓSTICO PRENATAL
Microarrays de Hibridación Genómica Comparativa (aCGH, en inglés)
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1953James D. Watson and Francis Crick were the two co-discoverers of the structure of DNA.
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Del Cromosoma al Gen
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Gene, locus, lociallele, genotype, Phenotype,
Gene
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Locus
Loci
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Allele Gene versions
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Dónde tenemos material genético?
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Email2: JILAOV@adslmail.esFuente: http://www.ac-rennes.fr/pedagogie/svt/cartelec/cartelec_lyc/premiere_s/vegetal/adn/adn.htm
EL Ácido desoxirribonucleico o ADN es una doble cadena compuesta de:
un azúcar pentosa, la desoxirribosa;
-una base nitrogenada (adenina unida con timina, o citosina unida con guanina)
- grupo fosfato que une los azúcares con las bases nitrogenadas conformando nucleótidos.
Tres nucleótidos conforman un codón. Se requiere un promedio de mil codones para conformar un gen o sea la unidad responsable por la herencia de una determinada característica del organismo.
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ADN
ARN
PROTEÍNA
ADN polimerasa
ADN ADN
ARN polimerasa
ADN ARN
Ribosoma
ARN Proteína
REPLICACIÓN
TRANSCRIPCIÓN
TRADUCCIÓN
El flujo de la información genética
RETRO-TRANSCRIPCIÓN
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Independientemente del origen étnico los humanos comparten el 99,8% de similitudes a nivel genético.
Las diferencias surgen en la diferentes versiones que existen de cada gen y las frecuencias en las que estas se combinan en cada población.
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El genotipo es la combinación total de todos los genes de un individuo (el conjunto de genes). Representa el potencial genético particular.
El fenotipo representa la expresión del genotipo determinando las características anatómicas, bioquímicas, fisiológicas y de comportamiento que observamos en cada individuo (el conjunto de rasgos).
Una mutación es cualquier alteración en la estructura de esta secuencia que puede tener una traducción en la función o no.
Un gen representa la secuencia del ADN conteniendo la información
que de lugar a una proteína estructural o funcional específica.
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Cuando la mutación de forma aislada NO es suficiente para que se manifieste todo un fenotipo clínico estamos en presencia de un polimorfismo genético.
Los polimorfismos genéticos aparecen con relativa frecuencia (siempre mucho más del 1%) en la población general siendo identificables en una determinada proporción tanto en población control como en individuos que presenten un rasgo concreto.
Cuando un polimorfismo genético aparece más representado en una proporción estadísticamente significativa asociado a determinado rasgo fenotípico, puede ser considerado como marcador para el mismo.
Por su naturaleza, jamás esta asociación será del 100%, por lo que siempre encontraremos individuos que lo presenten sin que manifiesten el fenotipo.
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A
GC
T
GGT
A
CC
MUTACIÓN
G
G
A
A
A
T
TC
CC
> 1% polimorfismo-NO Sindrómico
-NO diagnóstico, sólo lleva implícito riesgos (susceptibilidad)
Nutriente 1
Tabaco
Ejercicio
PAHs
Riesgo/Susceptibilidad
Escenario MULTIFACTORIAL
gen 1, versión A
gen 2, versión B
gen 3, versión A
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ESCENARIO 1
1 gen – 1 mutación familiar
Una certeza diagnóstica
F = (G)a
varios genes – diversas variaciones en ADN
Tendencias variables
ESCENARIO 2
polimorfismos
F = G x A
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CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES
GENÉTICAS
1. MAGNITUD DEL DEFECTO: MACRO/MICROMUTACION
2. UBICACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO AFECTADO
3. SITIO DE EXPRESIÓN DE LOS GENES
4. FUNCIÓN DE LOS GENES (estructurales o enzimáticos)
5. TIPO DE HERENCIA
6. TIPO DE MUTACIÓN
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CROMOSÓMICA GÉNICA
NUMÉRICA
2n+1ESTRUCTURAL
MAGNITUD DEL DEFECTO: MACRO/MICROMUTACION
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locus
loci
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C19 C20
C21 C22
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CX
CY
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ADN NUCLEAR
ADN MITOCONDRIAL
UBICACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO AFECTADO
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PRIMARIAS
SITIO DE EXPRESIÓN DE LOS GENES
SECUNDARIAS
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ESTRUCTURAL
FUNCIÓN DE LOS GENES (estructurales o enzimáticos)
ENZIMÁTICA
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SEGÚN EL TIPO DE HERENCIA
AUTOSÓMICO DOMINANTES
AUTOSÓMICO RECESIVAS
DOMINANTES LIGADAS AL X
RECESIVAS LIGADAS AL X
POLIGÉNICAS Y MULTIFACTORIALES
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PATRÓN AUTOSÓMICO DOMINANTE
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PATRÓN AUTOSÓMICO RECESIVO
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Para un trastorno dominante ligado al cromosoma X: si el padre porta el gen anormal X, todas sus hijas heredarán la enfermedad y ninguno de sus hijos varones la padecerá.
Si la madre porta el gen anormal X, la mitad de sus hijos (hijase hijos) heredarán la tendencia a la enfermedad.
Ejemplos:Raquitismo hipofosfatémicoIncontinencia Pigmenti tipo ISíndrome de Rett
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LIGADA AL Y
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Pedigree en Herencia Mitocondrial
MELASMitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes
MERRF Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers
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Pedigree – árbol genealógico
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I. Enfermedades causadas por trinucleótidosen expansión.
II. Enfermedades causadas por deleciones y disomías uniparentales.
III. Enfermedades causadas por mutaciones puntuales.
IV. Enfermedades genéticamente heterogéneas.
TIPO DE MUTACIÓN
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CGG FRAXA
CAG HD, SCAs, DRPLA
CTG STEINERT, SCA8
GAA FRDA
TRINUCLEÓTIDOS EXPANDIDOS
ATTACTGATAACGGCGGCGGCGGCGG...ATCTTAACGA
(CGG)nNormal si n= 6-44Premutado si n=55-200Mutado si n>200
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ATAXIA LOCUS NORMALENFERMO
SCA1 6p22-p23 6-39 CAG 41-81 CAG
SCA2 12q23-q24 <29 CAG >35 CAG
SCA3 14q32.1 <36 CAG > 66 CAG
SCA6 19p13 <16 CAG >21 CAG
SCA7 3p12-p21.1 <18 CAG >30CAG
SCA8 13q21 16-91 CTG 107-127 CTG
DRPLA 12pter-p12 7-23 CAG 55-88 CAG
FRDA 9q13-21 7-34 GAA 60-124 GAA
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DELECIONES DE GENES
Y
DEFECTOS MOLECULARES QUE SE COMPORTAN COMO
DELECIONES
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SMA I
SÍNDROME DE WERDNIG-HOFFMAN
SMA II
SÍNDROME DE KUGELBERG-WELANDER
ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
5q13
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SÍNDROME DE PRADER WILLI
15q11-q13------------SNPRN
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DUPLICACIÓN GÉNICA COMO CAUSA DE ENFERMEDAD NEUROGENÉTICA
CHARCOT-MARIE-TOOTH 1A
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DISTONIA PROGRESIVA HEREDITARIA SENSIBLE AL TRATAMIENTO CON L-DOPA (HPD/DRD)
Exón 4 (nt25) del gen de la GTP CH I con la mutación C-A que se traduce en el cambio Arg178Seren la cadena aminoacídica.
Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, April 1997, Vol.62(4):420
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
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La evaluación en Genética Clínica
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De mutaciones a polimorfismos genéticos:
La Genética en la evaluación de riesgos. El modelo multifactorial.
GENÉTICA EN MEDICINA ANTIAGING
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ENFERMEDAD COMPLEJA
P.ej, cáncer
SINDRÓMICO
NO SINDRÓMICO
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G/A
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Mutación
Frecuencia <1%, son responsables de unsíndrome hereditario:
-Se debe a mutaciones en un gen.
-Acumula significativamente en familias pudiendo trazarse un patrón de transmisión.
-El curso clínico suele ser similar entre los miembros afectados en la familia (se puede trazar una historia natural de la enfermedad).
-El debut de la enfermedad entre los casos afectados es casi siempre precoz(en edades tempranas, como media siempre antes de los 60 años).
-Puede anticiparse el debut de los síntomas con el paso de las generaciones.
Polimorfismo
Frecuencia >1%
-Se debe a variaciones en múltiples genes ninguna de ellas suficientes para originar un cambio patogénico sin la suma del efecto de varios de dichos polimorfismos y del efecto de factores no genéticos.
-Puede no resultar tan evidente su acumulación familiar.
-El curso clínico variable (depende de los hábitos y estilo de vida particulares).
-El debut de los síntomas (la enfermedad) es casi siempre tardío (más de los 60-65 años como media).
SINDRÓMICO
G/A
NO SINDRÓMICO
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Ambiente
GenesMUTACIÓN
POLIMORFISMOS
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Patrón de transmisión Autosómico-Dominante en casos sindrómicos
-Historia familiar positiva: aprox. 50% cada generación
-Afecta ambos sexos por igual.
-Debut de los casos a edades tempranas (antes 60 años).
-Puede haber más de 1 T primario en el mismo individuo.
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. Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario por mutaciones en los genes BRCA1/BRCA2.
Guías de consenso de los criterios clínicos de cáncer de mama familiar/hereditario.
Criterios de alto riesgo:� Un caso de cáncer ≤ 40 años.� Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en el mismo individuo.� Dos o más casos de cáncer de mama en la familia, uno de los cuales es menor de
50 años o bilateral.� Un caso de cáncer de mama ≤ 50 años o bilateral y un caso de cáncer de ovario en
familiar 1º ó 2º grado.� Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos un caso de ovario) en familiares
de 1º ó 2º grado.� Dos casos de cáncer da ovario en familiares de 1º ó 2º grado.� Un caso de cáncer de mama en varón y familiar de 1º ó 2º grado con cáncer de
mama u ovario.
BRCA1 0.32%
BRCA2 0.6%
SINDRÓMICO
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. Síndrome de Cáncer de Colon Hereditario NO Polipósico (HNPCC) por mutaciones en los genes MLH1, MSH2, MSH6. Predispone a cáncer de colon y endometrio.
Criterios Ámsterdam I
Al menos tres parientes afectados de cáncer de colon y que además cumplan:
� uno en primer grado de los otros dos
� en dos generaciones sucesivas
� al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años.
Criterios Ámsterdam II, Son iguales a los Ámsterdam, con una diferencia:
� no hace falta que sean los tres miembros afectados de cáncer de colon, sino que pueden estar afectados con otro de los tumores asociados a síndrome HNPCC, como por ejemplo endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal, estómago, ovario, vías biliares.
Criterios de Bethesda
� Individuos con cáncer en familias que cumplen criterios de Ámsterdam.
� Individuos con dos tumores relacionados con HNPCC, incluyendo tumores colorrectales sincrónicos o metacrónicos o asociado a tumores extracolónicos.
� Individuos con cáncer colorectal y un pariente en primer grado con cáncer colorectal y/o tumor relacionado con HNPCC diagnosticado antes de los 45 años y/o adenoma colorectal antes de los 40 años.
� Individuos con cáncer colorectal o de endometrio antes de los 45 años.
� Individuos con cáncer colorectal derecho con patrón histológico indiferenciado diagnosticado antes de los 45 años.
� Individuos con cáncer colorectal de células en anillo de sello diagnosticados antes de los 45 años
� Individuos con adenomas diagnosticados antes de los 40 años
SINDRÓMICO
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Un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población, siempre con una frecuencia superior al 1%.
NO SINDRÓMICO
POLIGÉNICO
MULTIFACTORIAL
MODIFICABLE
- Se debe a variaciones en múltiples genes ninguna de ellas suficientes para originar un cambio patogénico sin la suma del efecto de varios de dichos polimorfismos y del efecto de factores no genéticos.
-El curso clínico variable (depende de los hábitos y estilo de vida particulares).
-El debut de los síntomas (la enfermedad) es casi siempre tardío (más de los 60-65 años como media).
-Puede no resultar tan evidente su acumulación familiar.
Dr. José Ignacio Lao Villadóniga
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Los polimorfismos interactúan entre sí (antagonismo-adición) y con los factores no genéticos:
No podemos cambiar los genes pero sí podemos actuarsobre su expresión
Combined carrier status of prothrombin 20210A and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction:evidence of a gene−gene interaction.Nature 429, 446-452 (27 May 2004)
Genetic Contribution to Aging: Deleterious and Helpful Genes Define Life Expectancy. (J.I.Lao, et al.)Volume 1057 published December 2005Ann. N.Y. Acad. Sci. 1057: 50–63 (2005). doi: 10.1196/annals.1356.003… “the process of aging can be regarded as a multifactorial trait that results from an interaction between stochastic events and sets of epistatic alleles that have pleiotropic age-dependent effects”…
Dr. José Ignacio Lao Villadóniga
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MODELO MULTIFACTORIAL EN ENFERMEDADES COMPLEJAS
TIEMPO
FACTORES GENÉTICOS
EFECTOS AMBIENTALESNO
MODIFICABLES
MODIFICABLES
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MODELO MULTIFACTORIAL EN ENFERMEDADES COMPLEJAS
VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL
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VARIABILIDAD INTRA-INDIVIDUAL
2. La efectividad de las MEDIDAS PREVENTIVAS (acción sobre factores modificables) depende del momento en que realicemos la valoración de la carga genética (análisis genético) siendo siempre inversamente proporcional a ésta.
1. La variabilidad intra-individual depende del efecto de los factores modificables en función del tiempo.
G=A
G<A
G>A
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OBJETIVO DE LA MEDICINA A.A
Ralentizar hasta DETENER el efecto de los factores ambientales NO MODIFICABLES que condicionan la variabilidad intra-individual.
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MULTIFACTORIAL
varios genes – diversas variaciones en ADNpolimorfismos
ValoraciónGenética(Test ADN)
ValoraciónGenómica
Recomendaciones Personalizadas
Tendencias variables
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Email2: JILAOV@adslmail.esOBJETIVO DE LA MEDICINA GENÓMICA APLICADA A LA MEDICINA PREVENTIVA
ESTADO INTERMEDIO
>Colesterol T
>LDLc
<HDLc
>Triglicéridos
>Glucemia
ESTADO FINAL
M. PREVENTIVATRADICIONAL
Salud Enfermedad
SALUD COMO ESTADO FINAL
ESTADO INTERMEDIO
<Colesterol T
<LDLc
>HDLc
<Triglicéridos
<Glucemia
¿Qué aporta la GENÓMICA en la medicina preventiva?
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POLIMORFISMOS: Método de análisis
Detección SUBCLÍNICA
Microarrays
BioChips de ADN
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EJEMPLOS
INTERVENCIÓN PREVENTIVA basada en el análisis de POLIMORFISMOS GENÉTICOS
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Polimorfismos: Ejemplos
Ejemplo : riesgo vascular
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Polimorfismos: Ejemplos
Ejemplo : riesgo vascular
Tabla 1 METABOLISMO LIPÍDICO 0,16
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 BAJO MEDIO ALTO Evaluación para METABOLISMO LIPÍDICO: Riesgo bajo. Sin necesidad de intervención especial.
SNP GENOTIPO RIESGO ASOCIADO
APOA1-75 G>A G/G Bajo
APOB Arg3480Trp Arg/Arg Bajo APOB Arg3500Gln Arg/Arg Bajo APOB Arg3531Cys Arg/Arg Bajo APOE Alelos *2, *3, *4 Cys112Arg, Arg158Cys E3/E3 Bajo CETP Arg451Gln Arg/Arg Bajo CETP TaqlB B1/B2 B1/B2 Medio PON1 Gln192Arg Gln/Gln Bajo SREBF2 Gly595Ala Ala/Ala Alto NPY Leu7Pro Leu/Leu Bajo
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Polimorfismos: Ejemplos
Ejemplo : Osteoporosis
RIESGO OSTEOPOROSIS
0,67
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 BAJO MEDIO ALTO
Evaluación para RIESGO OSTEOPOROSIS: Riesgo medio. Ver recomendaciones adjuntas.
SNP GENOTIPO RIESGO ASOCIADO
COL1A1 1546 G>T G/G Bajo ESR1 IVS1 -397 T>C p>P (Pvull) P/P Alto
VDR b>B B/B Alto
Evitar alimentos que aporten ÁCIDO OXÁLICO: acelga, espinaca, remolacha y cacao.
Inhibidores leves de la absorción: ÁCIDO FÍTICO
Alimentos a regular:
cereales no panificados (la fitasa de la levadura lo degrada)
cacao
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Polimorfismos: Ejemplos
Ejemplo : DETOXIFICACIÓN-ESTRÉS OXIDATIVO
FASE IIMETABOLITOS
½ REACTIVOS
ESTRÉSOXIDATIVO
TOXINAS
DROGAS
MEDICAMENTOS
ALIMENTOS (hidrocarburos policíclicos aromáticos (PAHs): humos, carnes quemadas)
FASE I
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
CYP1A1CYP1B1CYP2D6
METILACIÓN….COMTACETILACIÓN….NAT2CONJUGACIÓN P/GLUTATION…GSTP1,M1PROTECCIÓN OXIDATIVA….SOD
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Polimorfismos: Ejemplos
Ejemplo : DETOXIFICACIÓN-ESTRÉS OXIDATIVO
SITUACIONES DE ESTRÉS
SITUACIÓN IDEAL:
FASE I RÁPIDA
FASE II RÁPIDA
FASE I LENTA
FASE II LENTA
FASE I RÁPIDA
FASE II LENTA
SITUACIÓN NORMAL:
FASE I LENTA
FASE II RÁPIDA
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Secuencias repetidas TTA GGG
Telomerasa: repone estas secuencias en células germinales y cancerosas
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TTA GGG
Acortamiento acelerado en mitosis (pérdida de material genético)
Otras mutaciones (en células que no se dividen)
En ambos tipos de células, según sus funciones hay sitios más vulnerables que otros:-Mitocondrias-membranas
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FACTORES MODIFICABLES FACTORES CONSTANTES
Valoración Nutricional Historia Personal y Familiar
Hábitos y Estilo de Vida Polimorfismos genéticos
Bioquímica analítica Genes (mutaciones) y/o Polimorfismos genéticos
Lipidograma Genes-Metabolismo lipídico
Homocisteina Genes metab. folato
Fibrinógeno/PTT Genes-Trombofilia
Exámen Físico/Edad biológica Edad cronológica, genética
ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO
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RESUMEN ESTRATEGIA DE ANÁLISIS GENÉTICO
ANAMNESIS APP + APF
SINDRÓMICO-FAMILIAR POLIGÉNICO MULTIFACTORIAL
Dificil prevención, la estrategia pasa por la detección precoz.
Fuera del marco de una consulta (servicio) de “Medicina Antiaging”
Identificación lo más objetiva posible de los factores de riesgo tanto genéticos como no genéticos = Elección del mejor test de análisis
genético disponible
Personalización de estrategias de prevenciónactuando sobre los factores de riesgo no genéticos que inciden negativamente sobre los factores de riesgo genético identificados.
Es la clave de éxito de todo servicio de medicina preventiva, incluyendo la “Medicina Antiaging”.
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Genetic analysis of cardiovascular diseases
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ESCENARIO 1
1 gen – 1 mutación familiar
Una certeza diagnóstica
F = (G)a
varios genes – diversas variaciones en A
Tendencias variables
ESCENARIO 2
polimorfismos
F = G x A
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ESCENARIO 1
1 gen – 1 mutación familiar
Una certeza diagnóstica
F = (G)a AUTOSÓMICO-DOMINANTE
Hipercolesterolemia Familiar (clásica)- Gen R-LDL (75-85% de los casos)
Hipercolesterolemia Familiar (tipo B)- Gen APOB (1-15% casos)
Hipercolesterolemia A. Dominante - Gen PCSK9 (2003 Abifadel y cols. )
AUTOSÓMICO-RECESIVA
Hipercolesterolemia Familiar- Gen ARH (>1% casos)
Ηιπ. Πορ Δεφιχιενχια δε χολεστερολ−αλφα−ηιδροξιλασα − Γεν ΧΨΠ7Α1 (>1% χασοσ)
Σιτοστερολεμια Γενεσ ΑΒΧΓ 5 ψ ΑΒΧΓ8 (>1% χασοσ.)
Ενφερμεδαδ δε Τανγιερ Γεν ΛΧΑΤ (λεχιτ⎨ν αχιλ χολεστερολ τρανσφερασα): ΗΔΛ−χολεστερολ αν⌠μαλο, χονχεντραχιονεσ βαϕασ δε Απο ΑΙ, Απο ΑΙΙ ψ δε ΛΔΛχ χον ΤΓ ελεϖαδοσ. Χομιενζο αντεσ δε λοσ 20 α⟩οσ δε εδαδ χον ηεπατομεγαλια; εσπλενομεγαλια; δεπ⌠σιτοσ δε χολεστερολ εν χαδα αμ⎨γδαλα (λο θυε λεσ δα υνα απαριενχια αμαριλλο−ναρανϕα); ψ ρετινιτισ πιγμεντοσα.
Homocistinuria – Gen CBS – Aumento homocisteína en plasma, orina y tejidos. Presenta hábito marfanoide pero con articulaciones rígidas. En los homocigóticos se observa una elevada incidencia de trombosis en las arterias coronarias, renales, cerebrales y periféricas, con muerte prematura. Los portadores heterocigóticos pueden ser más susceptibles a la cardiopatía coronaria que la población general.
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En España, afecta a 80.000 – 100.000 personas afectadas (se estima que se da en 1/ 200-500 personas)
Hipercolesterolemia Familiar
GENÉTICA
Gen responsable: R-LDL (19p13.1-13.3)
>850 mutaciones diferentes en el mismo gen (en España + de 200)
Penetrancia 100%
Afecta tanto a hombres como a mujeres
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Hipercolesterolemia Familiar
HERENCIA
AUTOSÓMICO-DOMINANTE
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Las analíticas pueden mostrar:Niveles altos de colesterol total
mayores a 300 mg/dL en adultos
mayores a 250 mg/dL en niños
Niveles altos de LDL
mayores a 220 mg/dL en adultos
mayores a 170-200 mg/dL en niños
Nivel normal de triglicéridos
Hipercolesterolemia FamiliarClínica:1. Depósitos de grasa en la piel llamados xantomas sobre los codos, las rodillas, los glúteos, los tendones y alrededor de la córnea del ojo.
2. Depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas).
3. Signos de arteriopatia coronaria que se pueden presentar a temprana edad.
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CONTROL Y PREVENCIÓN
1. Los fármacos actuales son capaces de reducir el colesterol LDL hasta 50%, logrando reducciones mayores si se asocian varios fármacos.
2. Un plan preventivo puede resultar enormemente eficiente ya que diagnosticar un caso índice permitiría la búsqueda activa de la enfermedad en familiares aún en fases asintomáticas.
3. Con un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado, los pacientes podrían controlar oportunamente los niveles de colesterol LDL incrementando su expectativa de vida 10-30 años
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MUERTE SÚBITA
MIOCARDIOPATÍASHIPERTRÓFICAS
ARRITMIAS
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MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICA FAMILIAR
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SECUENCIACION GÉNICA: ÚNICA VÍA PARA EL ANÁLISIS GENÉTICO
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varios genes – diversas variaciones en ADN
Tendencias variables
ESCENARIO 2
polimorfismos
F = G x A
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Homocisteína
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El alelo A se asocia con una disminución en los niveles de HDL y un mayor riesgo de enfermedad coronaria.
Variantes asociadas a una unión defectuosa al receptor de las LDL y por tanto a hipercolesterolemia.
E2/E2 está asociado a hiperlipoproteinemia tipo III (el 94,4% de los pacientes con esta dislipemia son E2/E2).E4 se asocia con aumento de CT y LDL con disminución de HDLc.
B1/B1 y 451Gln asociados con disminución de HDL.Buena respuesta a atorvastatina con B1/B1.
Asociado a las HDL, papel protector frente a la peroxidación lipídica. La variante 192Arg estáasociada a mayor oxidación de las LDL y por ello a riesgo pro-aterogénico.
595Ala relacionada con una disminución en la activación de la transcripción del gen del receptor de LDL =aumento del colesterol plasmático.Marcador precoz de incremento del engrosamiento íntima-media carotídea, cuando se combina con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (tabaquismo, HTA, dislipidemia, s.metabólico).
Además de otras funciones, el NY actúa como lipooestabilizador. El alelo 7Pro se ha asociado con riesgo pro-aterogénico.
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4G aumenta la producción del PAI por lo que es pro-trombótico, mientras que el 5G es lo contrario.
Codifica una molécula que participa en la adhesión celular.33Pro está relacionado con la formación de una proteína con mayor incon el fibrinógeno, > agregación plaquetaria y > generación detrombina. Asociada con el síndrome coronario agudo o angina inestab
Además de la EVP, el alelo 20210 A se asocia con un aumento del riesgo de infarto de miocardio.
Sigue un patrón AD siendo el riesgo relativo de trombosis conferido por este factor es de 7 veces para los portadores heterocigotos Arg/Gln y de 80 veces en homocigotos Gln/Gln.
El alelo 34Leu es protector frente a la trombosis venosa profunda.
Los sujetos homocigotos A/A tienen valores de fibrinógenoplasmático mayores que los heterocigotos G/A, especialmente en los fumadores (efecto proinflamatorio que activa IL-6, la que induce la producción de FGB). Se ha demostrado que FGB actúa como factor de riesgo independiente, ya que se observan niveles más altos en pacientes con cardiopatía isquémica.
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Homocisteina
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A la izquierda, la vía de transformación a cistationina y luego cisteína con participación de la enzima cistationa beta sintetasa (CBS) (desmetilación).
A la derecha la vía de la remetilación con participación de la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la metionina sintetasa (MS).
Las X en verde indican las mutaciones genéticas que afectan a las respectivas enzimas y conducen a la hiperhomocisteinemia.
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Homocisteína como factor de riesgo para la trombosis
Mecanismo 1: Promoviendo el efecto pro-trombótico
(1) Aumentando los factores tisulares que facilitan la cascada de la coagulación
(4) Estimulando la trasncripción del PAI
Mecanismo 2: Contrarrestando el efecto anticoagulante
2 y 3. Inhibiendo las vías anticoagulantes.
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Otros efectos patogénicos de la Hiperhomocisteinemia:
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IL6: IL6 es una citoquina pro-inflamatoria. La variante alélica 174G está asociada con un aumento de los niveles de expresión de IL6
IL10: citoquina anti-inflamatoria involucrada en la regulación de procesos inflamatorios. El alelo –1082G se asocia con un aumento de la producción de IL10, y se ha relacionado con un efecto pro-longevidad.
PON1 Gly192Arg
NOS3 -786 T>C; NOS3 Glu298Asp
NOS3 cataliza la síntesis de oxido nítrico (NO) que participa en el mantenimiento del tono vascular basal.
GJA4 Pro319Ser: pertenece al grupo de las conexinas, proteínas de unión que se expresan en el endotelio.
MMP3 5A>6A: El alelo 5A se asocia con inducción de la actividad y se le atribuye un mayor riesgo de infarto de miocardio. El alelo 6A se relaciona con disminución de actividad y se considera un marcador de riesgo de aterosclerosis.
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Efectividad del análisis genético
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Homozigóticos Arg389 tienen >riesgo para la HTA peromuestran la mejor respuesta terapéutica con atenolol o metoprolol.
Las variantes Arg16 y Gln27 están asociadas con el >riesgohipertensión y para la hipertensión asociada a diabetes tipo 2.
Sólo tiene importancia si se asocia con obesidad, diabetes tipo 2,síndrome metabólico en hombres.
Los receptores beta-adrenérgicos
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Genes codificantes de los componentes del sistema renina-angiotensi
La variante 235T es más prevalente en hipertensos que en normotensos y correlacionando positivamente con los niveles de presión arterial tanto sistólica como diastólica.
Los homocigóticos DD poseen el doble aproximadamente de actividad enzimática que los II mientras que los ID muestran una actividad intermedia. El alelo D confiere riesgo para la insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular izquierda.
La variante alélica 1166C se asocia con hipertensión arterial y aumento de vasoconstricción coronaria arterial
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Vías moleculares de señalización celular
GNAS1 codifica una proteína de membrana relacionada con la transmisión de señales intracelulares. Los sujetos con genotipos TT y TC tienen mayor riesgo de hipertensión arterial, mientras que el genotipo CC parece tener un efecto protector.
GNB3 está involucrado en vías de señalización de varias hormonas (como la insulina) y neurotransmisores.
A nivel cardiovascular, afecta a la reactividad vascular y la proliferación tisular en el miocardio. El alelo 825T se ha asociado con obesidad e hipertensión.
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Hace más de 130 años Claude Bernard dijo: “no hay enfermedades sino enfermos”
Claude Bernard (Saint-Julien, 12 de julio de 1813 – París, 10 de febrero de 1878) Biólogo teórico, médico y fisiólogo francés. Fundador de la medicina experimental, entre sus aportaciones a la medicina, destaca su estudio del síndrome de Claude Bernard-Horner. Fue elegido para la Academia Francesa en 1868 y galardonado con la Medalla Copley en 1876.
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Limit saturated fats
Increase PUFAs:
700‐1000 mg/dayEPA/DHA
Aerobic exercises
35 years old
Overweight
Family antecedents:
Father died MI
at 55 years old
35 years old
Overweight
Family antecedents:
Father coronary art. Dis.
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LDLc + TG
HDLc
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Apoe E4
ApoB AA
MTHFR TTIL6 CC+PPARTCF7L2MC4RWFS1CDKAL1CDKN2B HHEX
Hcyst
35 years old
Overweight
Family antecedents:
Father died MI
at 55 years old
Limit saturated fats
Increase PUFAs:
700‐1000 mg/dayEPA/DHA
Aerobic exercise
+ Methylfolate 4/5 mg/d + Methylcobalamine (0.5 mg/d)
+ B6 (25mg/d) + STATINS
Patients with ApoE4 allele have an increased risk of hypercholesterolemia and increased production of beta amyloid; in this case statins correct dyslipidemiaand favoring the non-amyloidogenicAPP processing pathway.
Simons M, Keller P, Dichgans J, Schulz J. Cholesterol and Alzheimer's disease: is there a link? Neurology 2001; 57: 1089-93.
G. Li et ál. (et álii). Statin therapy and risk of dementia in the elderly: a community-based prospective cohort study. Neurology 2004;63:1624-1628.
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35 years old
Overweight
Family antecedents:
Father coronary art. Dis.
Apoe E3
ApoB GG
MTHFRCCIL6 GG+PPARTCF7L2MC4RWFS1, CDKAL1, CDKN2B HHEX
PCR
PTGHbAc1
Limit saturated fats
Increase PUFAs:
700‐1000 mg/dayEPA/DHA
Aerobic exercises
The DECODE study group, on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617-662
Anti‐inflamatory diet
+ hypoglucemic diet
+ antihyperglycemictreatment:
Orally administeredantihyperglycemic agents:metformin as first electionin overweight patients.
Inflammation
Diabetes type 2Metabolic Syndrome
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Genética en la práctica médica actual
Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs. Cáncer Multifactorial
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HEREDITARIO
5-10%
CÁNCER
ESPORÁDICO
SINDRÓMICO con patrón mendeliano de transmisión
80% 20% AGREGACIÓN FAMILIAR
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Esto puede ser debido a:
-Coincidencia
- Factores ambientales y estilos de vida similares
-Factores genéticos
Descubrimiento de genes relacionados con una mayor susceptibilidad de desarrollar cáncer.
CÁNCER HEREDITARIO?
En un 20% de los pacientes existe una historia familiar previa de cáncer.
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HEREDITARIO Vs. GENÉTICO
GENÉTICO siempre
El cáncer aparece por un acúmulo de mutaciones (cambios genéticos) que se producen a lo largo de la vida.
HEREDITARIO pocas veces
En un 5-10% de los casos se puede identificar una alteración genética (o mutación) heredada que es la causa de la enfermedad.
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ESPORÁDICO Vs. HEREDITARIO
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CARCINOGÉNESIS
NORMAL
CÁNCER
Mutación
Competición
T. POLICLONAL T. MONOCLONAL
Selección
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Al menos tres o más pacientes afectados de cáncer (o asociados) en la familia.
Uno en primer grado de los otros dos en dos generaciones sucesivas.
Al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años.
Nota:
No hace falta que sean los tres miembros afectados del mismo cáncer, sino que pueden estar afectados con otro de los tumores asociados al síndrome.
Por ejemplo, en el síndrome de Lynch (HNPCC), pueden ser de endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal, estómago, ovario, vías biliares.
Criterios Cáncer Familiar AD
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Criterios Cáncer Familiar AD
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Criterios Cáncer Familiar AD: pleiotropia
HNPCC
COLON, endometrio, ovario, intestino delgado, uréter o pelvis renal
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CANCER COLON FAMILIAR SINDRÓMICO
Poliposis adenomatosa familiar (FAP)Herencia autosómica dominante. Un tercio de los casos nuevos son provocados por una mutación de novo.
Cáncer colorrectal no polipósicohereditario (HNPCC) o síndrome de Lynch.
Transmisión autosómica dominante.
Es la forma más común de cáncer colorrectal familiar sindrómico.
Un grupo de consenso estableció una lista de criterios (los criterios de Amsterdam II).
• Cowden Syndrome• Poliposis juvenil (PJ) • Síndrome de Peutz–Jeghers (PJS)
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EXÁMENES RECOMENDADOS A PERSONAS CON RIESGO
1.Colonoscopia cada 1-3 años comenzando a los 25 años o 5 - 10 años antes de la edad de debut del caso de menor edad diagnosticado en su familia.
2.Test hemocultivo anual empezando según pautas de la colonoscopia.
3.MUJERES: screening endometrio con biopsias comenzando a los 25 años con seguimiento anual.
4.Tan pronto se detecten pólipos o lesión cancerosa proceder con cirugía.
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TIPO DE GEN MECANISMO
ONCOGEN Cambio de función
SUPRESOR Pérdida de función
REPARADOR Pérdida de función
DETOXIFICADOR Aumento o disminución de función
GENES IMPLICADOS EN EL CÁNCER
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PROTO-ONCOGEN SUPRESOR
HOMEOSTASIS
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PROTO-ONCOGEN SUPRESOR
CÁNCER
SUPRESORONCOGEN
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PROTO-ONCOGEN SUPRESOR
CÁNCER
PROTO-ONCOGEN SUPRESOR
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Los oncogenes - genes causantes de cáncer que derivan de proto-oncogenes (genes celulares que regulan crecimiento y diferenciación normales.
TIPOS DE GENES CUYAS MUTACIONES PUEDEN ORIGINAR CÁNCER
Proto-oncogenV-onc
Factor crecimiento (normal)
Ejemplos:mycmybjunfos
OncogenC-onc
Oncoproteína(crecimiento anormal)
Ejemplos:C-myc (ej. Linfoma Burkitt)C-mybC-junC-fos
Mutación puntualTranslocación cromosómica
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Normal
Linfoma de BurkitTranslocación 8;14
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Translocación 9;22 Leucemia Mieloide Crónica
Tirosín Kinasa
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GEN SUPRESOR TUMORANTI-ONCOGÉN
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Los genes supresores de tumores : EJEMPLOS
P53: 17p13
BRCA1: 17q13BRCA2: 13q12
APC: 5q21
RB: 13q13
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- Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de sarcoma y cáncer de primer grado antes de los 45 años, y se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas pero la mayoría se localiza en los exones 4 a 10 del gen p53.
- Enfermedad hematológica. Del 20 al 30% de los casos de CML; en el 5% de los casos MDS y el 15% de ANLL; en el 2% de LLA (leucemia linfática aguda), en el 15% de LLC (leucemia linfática crónica), del 5 al 10% de mielomas múltiples, del 60 al 80% de la enfermedad Hodgkin
- Cáncer de piel. Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de células basales y escamosas mientras que son infrecuentes en melanoma maligno.
- Cáncer de mama. El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones en TP53.
- Cáncer de cabeza y cáncer de cuello. El 40-60% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones en TP53.
- Cáncer de pulmón. El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y 273 en el gen TP53.
- Cáncer de esófago. El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en codón 175, 176, 248, 273, 282 en el gen TP53.
- Cáncer de hígado. En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, y 17p. También aparece mutación en el codón 249 relacionado con la aflatoxina B1 en la zona de China y África.
- Cáncer gástrico. El 30% de los cánceres gástricos presentan mutaciones en TP53.
- Cáncer colorrectal. El 45% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones C>T en codón en 175, 245, 248, 273 y 282 en el gen TP53.
- Cáncer de vejiga. El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A en codón en 280 y 285 en el gen TP53. TP53 está mutado en el 30% de los cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no metilados y 2 puntos calientes en los codones 280 y 285.
- Cáncer cervical. La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de cáncer.
- Carcinoma de ovario. La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadio temprano es del 20% y en los tardíos del 80%.
- Cáncer de próstata. Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan mutación en el codón 273 en el gen TP53.
- Glioblastoma. La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60% y en los primarios inferior al 10% con puntos calientes en las posiciones 175, 248 y 273.
P53
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GEN APC: Mutaciones en APC dan lugar a la Poliposis familiar adenomatosa-FAP (1% de todos los cánceres colorrectales).Patrón de herencia autosómica dominante con expresión variable, que afecta a uno de cada 7.000 individuos. AFAP: variedad atenuada de FAP, caracterizada por adenomas en colon de predominio proximal y en menor cantidad que la forma clásica, así como de pólipos en otros lugares del tracto digestivo, cáncer colorrectal y de ampolla de Bater.
Características
1. ALTA PENETRANCIA: El gen APC presenta una penetrancia superior al 90%.La posibilidad de desarrollar cáncer colorrectal en los individuos afectos por este síndrome es del 100% a la edad de 40 años.
1. PLEIOTROPIA: pólipos adenomatosos en todo el tracto gastrointestinal, quistes cutáneos, adenomas suprarrenales, osteomas de mandíbula, tumores desmoides, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, así como carcinomas de colon como periampulares, papilar de tiroides, sarcomas y tumores en el sistema nervioso central.
2. MUTACIONES DE NOVO: Alrededor de 1/3 de las familias con FAP va a presentar mutaciones de novo, lo que quiere decir que una de cada tres familias con este síndrome no va a presentar una historia familiar típica que nos ayude a diagnosticar esta enfermedad.
APC (adenomatous polyposis coli)
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BRCA1 (breast cancer 1, «cáncer de mama 1»)
BRCA2 (breast cancer 2, «cáncer de mama 2»)
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Si es descendiente de judíos Ashkenazi
Algún familiar de primer grado con cáncer de mama u ovario. Familiares de primer grado son los padres, hermana/os, hijo/as.
•Dos familiares de segundo grado en la misma línea familiar con cáncer de mama u ovario. Familiares de segundo grado son tía/os, sobrinos, abuelos, nietos.
CRITERIOS PARA SOSPECHAR MUTACIONES EN BRCA1-BRCA2
Si no es descendiente de judíos Ashkenazi, es recomendable realizar el test si tiene comoantecedentes:
. Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno de los cuales diagnosticado antes de los 50 años.
.Tres o más familiares de primer-segundo grado con cáncer de mama, diagnosticado a cualquier edad.
. Dos o más familiares con cáncer de ovario.
. Algún caso en la familia con ambos: cáncer de mama + ovario.
. Familiar de primer grado con cáncer de mama en ambos pechos.
. Un familiar masculino con cáncer de mama
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Los genes reparadores de desajustes : EJEMPLOS
MSH2; MSH6: 2p16 MLH1: 3p22-23
PSM1: 2q31–33
PSM2: 7p21
Los genes reparadores de desajustes - estos genes ayudan a reconocer errores cuando se copia el ADN para producir una nueva célula. Si el ADN no se "ajusta" perfectamente, estos genes reparan el desajuste y corrigen el error. Sin embargo, cuando estos genes no cumplen su función en forma apropiada, los errores del ADN se pueden transmitir a las nuevas células, dañándolas de esta manera.
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AGCCATTGACCTAGTTC
AGCCAT - TGACCTAGT-TC
T=T
Al quedar TT en bloque no encaja en la cadena (doble hélice) impidiendo la replicación y la transcripción.
Distorsión
Problema 1: Formación de dímeros de Timina
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La solución: Sistema reparación de dímeros de Timina
Detección del error y activación de una exonucleasa que corta la zona anómala.
Activación de una ADN polimerasaque rellena el hueco copiando sobre la otra hebra que sirve de molde siguiendo la regla A-T; G-C.
Un enzima selladora (ADN ligasa) que termina de “soldar” la cadena.
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AGCCATTGACCTAGTTC
TCGGTAACTGGATCAAG
Problema 2: Mal apareamiento de bases
AGCCATTGACCTAGTTC
TCGGTAATTGGATCAAG
Normal
A-TG-C
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La solución: Sistema MutS-MutL-MutH
MutS: Reconoce el “mismatch” y se le une.
MutL-MutH: Cortan la hebra 2 nt por delante y 5 nt por detrás del error.
Exonucleasa 1: escinde el fragmento anómalo
ADN polimerasa: Copia la cadena tomando como molde la intacta y según la regla A-T; G-C.
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Ejemplo: Cáncer de colon no polipósico familiar (HNPCC; Síndrome de Lynch)
Mutación de los genes MSH2; MSH6; MLH1
Equivalentes en humanos a los sistemas MutS, MutL, MutH
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Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC)
• 2.8% de todos los cánceres colorectales• Síndrome de Cáncer Familiar (S. Lynch) Criterios de Amsterdam
• Herencia Autosómico-Dominante• Penetrancia incompleta
• Localizaciones (pleiotrópico)
• Colon (proximal) Tracto renal• Estómgao Inst. delgado
• Úteros Piel• Ovario Cerebro
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Oesophagus59 yrs
Ovary37 yrs
Ovary29 yrs
Colon39 yrs
Rectum42 yrs
Synchronous44 yrs
StomachSynchronous47 years
Synchronous41 yrs
SarcomaMediastinum
27 yrs
Ejemplo: Familia con mutaciones en MSH2
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FACTORES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER HUMANO
Factores principales Estimación aproximada
Dieta 35%Tabaco 30%Comportamiento reproductivo y sexual 7%Virus 5%
Trabajo 4%Factores geofísicos 3%Alcohol 3%Contaminación 2%Aditivos de la comida 1%Medicinas 1%Productos industriales 1%
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Catecol
4-aminobifenilo
Pirazina Benzopireno
Dimetilnitrosamina
Nitrosornicotina
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Aflatoxina B1
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NaftilaminaftilaminaBifenilos policlorados
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AGENTES QUÍMICOS
XENOBIÓTICOS
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
ESTRÉSOXIDATIVO
METABOLITOS
½ REACTIVOSFASE I
CYP1A1CYP1B1CYP2D6
FASE II
METILACIÓN….COMTACETILACIÓN….NAT2CONJUGACIÓN P/GLUTATION…GSTP1,M1PROTECCIÓN OXIDATIVA….SOD
(INACTIVAN AL CARCINÓGENO)
DETOXIFICACIÓN - CÁNCER
Unión al ADN(aductos ADN)
Mutación Proto-oncogenes; T supresores
CARCINOGÉNESIS
FASE I – II DETOXIFICACIÓN
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2002 Women's Health Initiative of the National Institutes of Health
2004 Confirmed by a collaborative project between Cancer Research UK and the National Health Service (NHS): The Million Women Study
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RIESGO CÁNCER MAMA, OVARIO y ENDOMETRIO: ESCENARIO MULTIFACTORIAL
E2: 17 β-estradiol
CYP1A1 CYP1B1
2 alfa hidroxyderivados
4 alfa hidroxyderivados
Inhibidores de la proliferación celular con acción antiestrogénicain vivo. Pacientes con alta tasa de metabolización de sus estrógenos a 2-hydroxyestrona, tienen una disminución de 40% del riesgo de cáncer de mama.
Endocrine Reviews 2000; 21: 40-54
CYP1B1 cataliza la hidroxilación del carbono 4 (C-4) del estradiolformando 4-hidroxi-estradiol, un catecolestrógeno con atividadcarcinogénica demonstrada en modelos animales (Zheng et al., 2000).
Una mutación en el éxon 3 resulta provoca substitución de valina (GTG) para por leucina (CTG) en el codon 432 (Val432Leu) con gran impacto en las propriedades catalíticas de CYP1B1 ya que la atividad 4-hidroxilasa es 3 veces mayor (Tang et al., 1996; Stoilov et al., 1998; Hanna et al., 2000; Zheng et al., 2000).
COMT Val158Met
Metila (inactiva) a 4-OH E2 (METOXIESTRÓGENOS)
2- y 4-hidroxi-estradiol son posteriormente metiladospor el enzima catecol-O-metil-transferase (COMT).Aquí tenemos otro SPN: Val158Met (COMT-L), conatividad de 3 a 4 veces menor que el alelo normal Val(COMT-H) (Mitrunen & Hirvonen, 2003; Miyoshi e Noguchi, 2003).
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EJEMPLO: PERSONALIZACIÓN DEL RIESGO CÁNCER MAMA Y ENDOMETRIO
Situación 1: CYP1A1 rápida + CYP1B1 lenta + COMT rápida
Situación 2: CYP1A1 lenta + CYP1B1 rápida + COMT rápida
Situación 3: CYP1A1 lenta + CYP1B1 rápida + COMT lenta
R 1<2<3
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INTERVENCIÓN FASE II
EJEMPLO DE INTERVENCIÓN EN MEDICINA GENÓMICA
1º. ANÁLISIS GENÉTICO
2º. INTERVENCIÓN SOBRE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES
3º. MONITORIZACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENES CON ANALÍTICAS
- 2-OH-estrona- 16-alfaOH estrona- ratio 2/16
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Ambiente
Genes
MULTIFACTORIAL
Hereditario
Polimorfismos
NAT2CYP17GTSMTHFR
Factores no genéticos(MODIFICABLES)
TABACODieta
InfeccionesGeofísicaLaboral
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FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENOMIA
CORRELACIÓN ENTRE RASGOS GENÉTICOS Y LA VARIABILIDAD DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO,
INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS.
APLICACIÓN DE LOS CONOCIMIENTOS DE GENÓMICA AL DESARROLLO DE FARMACOS BASADOS EN MECANISMOS MOLECULARES.
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Según un estudio reciente, en un año, 2 millones de personas fueronhospitalizadas por reacciones adversas a medicamentos recetados en los EstadosUnidos.
Cien mil de estas personas murieron, convirtiéndose en la cuarta causa de muerte en ese país.
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Toxicidad¯ Dosis
MANUAL DE NORMAS TERAPÉUTICAS
Toxicidad No responde
demasiado Muy poco¯ Dosis - Dosis
No responde- Dosis
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RESPONDEDORES
NO RESPONDEDORES
EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS
1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patología.
2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos.
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• Eficacia y respuesta limitada de los fármacos actuales
Cardiovascular: % No respondedoresACE-Inhibidores 10-30%Beta-Bloqueantes 15-35%Estatinas 10-60%
Antidepresivos:SSRIs (inh.reabs.serotonina) 10-25%Antidepresivos tricíclicos 20-50%
Práctica médica actual: conduce a un tratamiento ineficiente
Ejemplos
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P4502D6 P4501A2
P4502A6
P4503A
P4502C9/10
P4502C19
P4502E1
Oxidación – Vía principal en el metabolismo de los fármacos
Familia de enzimas hepáticas:CYP450
Proporción de fármacos Metabolizados por algún miembro de la familia Cytochrome P450’s
CYP2D6CYP2C9/10 CYP21A2
CYP2A6
CYP2C19
CYP2E1
CYP3A
Shimada et al, 1994
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Warfarina R=HAcenocumarol R=-NO2
R CYP2C9eliminación
Vitamina K epoxidoreductasa
Recicla vitamina K (necesaria para la
coagulación)
*2, *3 ↓ actividad ↓ eliminación
↑ riesgo hemorragia
-1639G>A ↑ sensibididad
Disminuir dosis
Metabolismo de la warfarina
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tasa
en %
de
cura
ción
(n=28)
(n=25)
(n=9)
wt/wtwt/m1wt/m2
m1/m2m1/m1
H. pylori Tasa de curación basada en el genotipo CYP2C19
Tasa Total de Curación = 52% (n=62)
Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanasAmoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
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Posología estandar
Posología según genotipo
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EJEMPLOS DE USO
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EJEMPLOS DE USO
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EJEMPLOS DE USO
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¿POR QUÉ LA FARMACOGENÉTICA?
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§ Optimización de la dosis desde el incio
§ Selección temprana de no-respondedores
§ Prevención de reacciones adversas
§ Mejor control de interacciones farmacológicas en polimedicación
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FARMACOGENÓMICA
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Abl = verde
Bcr = rojo
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imatinibmesylate
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Drogas en el mercado desarrolladas gracias a los avances en FARMACOGENOMIA
MARCADOR DROGA APLICACIÓN
HER2/neu herceptina cáncer de mama
CETP pravastatin hipercolesterolemia
HCV terapia combinada hepatitis C
t(15;17). RAR ácido transretinoico APML
T(9;22), CML imatinib CML – ALL (Ph+)
Beta2 adr.receptor formoterol asma
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Genética en el deterioro cognitivo: Enfermedad de Alzheimer
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Demencia según criterios ICD-10
Síntomas
Grado de severidad
Duración de síntomas
Crierios de exclusión
Curso
Pérdida de las funciones corticales superiores, e.j.
Memoria CálculoAprendizaje DiscursoRazonamiento Orientación
Capacidad discriminatoria
Pérdida de actividades de la vida diaria
6 meses+
Trastornos de conciencia
Crónico, progresivo
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Email2: JILAOV@adslmail.esWorld Population Prospects, The 2002 Revision
Media anual de la tasa de crecimiento de la población mundial
Por
cent
aje
(%)
4
3
2
1
0
-10–14
3.39
15–59 60+ 80+
Edades
2.29
0.72
-0.04
Media de crecimiento anual(2000-2050)
De una forma u otra
todos nos veremos alguna vez
De una forma u otra
todos nos veremos alguna vez
frente a casos con
frente a casos con „„d
emencia
demencia““!!
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Prevalencia de demencia
Tas
asde
Pre
vale
ncia
(%)
25
20
15
10
5
065–69 70–74 75–79 80–84
Edades
11.1
5.6
Mundial (estimados)
85+
23.6
2.81.4
En el futuro, h
abr
En el futuro, h
abráán muchas m
n muchas máás s
personas en los grupos de alto
riesgo!
personas en los grupos de alto
riesgo!
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Tipos de demencia
Fratiglioni et al., Drugs Aging1999
Europa
61.4%27.6%
11.0%
Norte América
74.5%10.0%
15.5%
Asia
46.5%38.1%
15.4%
Alzheimer‘s disease
Otras
Dementia vascular
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Clasificación general de las demencias
Demencias
Degenerativa(50%)
Primarias(90%)
Vascular(15 – 30%)
Mixta(15 – 25%)
Secundarias(10%)
§ Enf. cardiovasculares (13%)
§ Abuso Alcohol (8%)
§ Metabólicas, deficiencias vitamínicas (4%)
§ Hidrocefalia (4%)
§ Encefalitis (1%)
§ Drogas (1%)
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Demencia Vascular
Macroangiopatia (infartos o hemorragias)
Infartos únicos estratégicos
Demencia multiinfarto (Microangiopatia)
Angiopatía amiloide (gen TTR)CADASIL (gen NOTCH3)Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy w/Subcortical
Infarcts and Leukoencephalopathy
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Demencia Vascular
Dementia
Degenerative(50%)
1° forms of dementia(90%)
Vascular(15 – 30%)
Mixed(15 – 25%)
2° forms of dementia(10%)
• Microangiopathy
– Binswanger disease– Leukoencephalopathy– Lacunae– Amyloid angiopathy– Cerebral Autosomal Dominant
Arteriopathy w/Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy CADASIL
• progresa en fases
• en fases iniciales el paciente es conciente de la enfermedad
• Frecuentemente acompañada de inestabilidad emocional, depresión, cambios de personalidad
demencia degenerativa
= demencia degenerativa
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Demencia Degenerativa
Alzheimer
53 %
Enf. Parkinson
25 %
Cuerpos de Lewy
17 %
Otras
Pick, HD
5 %
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La Enfermedad de Alzheimer
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AloisAlzheimer
1864 - 1915
Historic background of AD
Auguste D.(eter)1850 - 19061903
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Reflexiones
• Como promedio, los pacientes EA viven 8 - 10 años post diagnóstico• EA puede durar hasta 20 años
tratados con terapias actualizadas< 6%
diagnosticados (> tardíamente)52%
tratados9%
Pacientes con EA en Europa~ 8 Mi.
Cognos Report, 2002
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Los costes se incrementan con el aumento de la severidad de la enfermedad (Alemania)
Cos
tes
Anu
ales
(€)
16,000
12,000
8,000
4,000
� Ambulatorios� Institucionales
Hallauer, 2002
MMSE26–21
MMSE20–15
MMSE14–10
MMSE<10
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Costes sanitarios de las demencias con/sin tto.
Beske F, Geriatrie Praxis 5. 24 – 27, 1993
25
20
1990
Year
Cos
tes
en b
illon
es €
1995 2000 2005 2010
Tratados Sin tratar
Ejemplo: Alemania
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Sano
Demencia
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NORMAL ALZHEIMER
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Afectación de Neurotransmisores
Colinérgico
Glutamatérgico
Noradrenérgico
Dopaminérgico
70%
Less than30%
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Clasificación de la Enfermedad de Alzheimer
FAMILIAR (10% casos) ESPORÁDICO (90% casos)
DEBUT PRECOZ DEBUT TARDÍO DEBUT TARDÍO
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Gen de penetrancia incompleta: la presencia de la variante genética NO implica la aparición de la enfermedad en el 100% de casos
AD 2 >60 años tanto familiar como esporádico
Clasificación de la Enfermedad de Alzheimer según la genética
Genes de penetrancia completa: la presencia de mutaciones implica la enfermedad en 100% de los casos
AD 3 70% casosAD 4 5% casos
AD 1 5% casos
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Representan el 5% de los casos familiares con segregación autosómica dominante de la enfermedad.
AD 1 Cr21-APP- 5% casos <60 años
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21 mutaciones descritas
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Email2: JILAOV@adslmail.esCasos familiares (Autosómico-dominantes) de debut temprano
AD 3 Cr14 – PS1 -70% <60 años
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94 mutaciones descritas
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5% de casos familiares (Autosómico-dominantes)
AD 4 Cr1 – PS2 - <60 años
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12 mutaciones descritas
Fuente: http://www.alzforum.org/res/com/mut/pre/table2.asp
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EA de aparición tardía: > 65 años
Las formas tardías (con más de 65 años) de EA representan aproximadamente el 99% del total de los casos.
Probable de heterogeneidad génica en estas formas de Alzheimer, es decir, la presencia de
distintos genes con efecto menor.
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EL 65% DE LOS CASOS CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CONFIRMADOS NEUROPATOLOGICAMENTE PORTAN AL MENOS UN ALELO 4 MIENTRAS QUE EL 12-15% SON HOMOCIGOTICOS PARA DICHO ALELO.
NO OBSTANTE, EL 1-3% DE INDIVIDUOS SANOS DE LA POBLACION GENERAL SON HOMOCIGOTICOSPARA EL ALELO 4.
CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4.
E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas.
E4 => factor de riesgo para demencias y EA
POLIMORFISMO APOE
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Metabolismo de la homocisteína: MTFHR
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Metabolismo de la homocisteína: MTFHR
La METILTETRAHIDROFOLATO REDUCTASA es el enzima que cataliza el paso de 5-metiltetrahidrofolato a METIONINA (que es el aminoácido precursor de HOMOCISTEÍNA).
La disminución de actividad de la MTHFR provoca el aumento de la homocisteína
C677T => Alanina (isoforma C) x Valina (isoforma T).
Genotipo TT => HHC => Enfermedad Coronaria Prematura
Frecuencia del alelo T = 30%
1p36.3
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Metabolismo de la homocisteína: CBS 21q
POLIMORFISMO EN EL GEN DE LA CISTATIONÍN-BETA SINTASA: CBS
Ala 114 Val
Ile 278 Thr
68-bp Ins
Arg 125 Gln
Glu 131 Asp
Gly 307 Ser
PIRIDOXINA
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EA de aparición tardía: > 65 años
HETEROGENEIDAD GENÉTICA
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EL EPIGENOMA
COMPONENTES:
METILACIÓN
HISTONAS
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¿Son útiles los test genéticos en medicina AA?
¿Qué debemos y qué no deberíamos asumir en medicina AA?
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Test genéticos
FACTORES GENÉTICOS EFECTOS
AMBIENTALES
Cuestionario de hábitos/estilo de vida
VARIABILIDADINTERINDIVIDUAL
VARIABILIDADINTRA-INDIVIDUAL
Historia Personal y Familiar
Sindrómico
No Sindrómico
Atenciónespecializada
Revela la carga genéticaespecífica de cada caso:potencial
Revela la magnitud del riesgoen función del efecto de factoresno genéticos: claves preventivas
Dr. José Ignacio Lao Villadóniga
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LA MEDICINA A.A
IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO CONTROL DE LOS FACTORES MODIFICABLES
Historia Personal y Familiar
Test genéticos
FACTORES GENÉTICOS EFECTOS
AMBIENTALES
Cuestionario de hábitos/estilo de vida
VARIABILIDADINTERINDIVIDUAL
VARIABILIDADINTRA-INDIVIDUAL
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La MEDICINA GENÓMICA da sustento científico para la
individualización preventiva y de tratamientos reconociendo
las respuestas idiosincrásicas sobre bases moleculares.
N FK T
DIETA EJERCICIO DEFENSAANTIOXIDANTE
TRATAMIENTOOBJETIVO
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