convolución - bioingeniería i -...
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-
Sistemas compartimentales
Modelización de Sistemas Biológicos
(por Computadora)
FIUNER
-
Organización
• Parte I
– Introducción: concepto de modelo
– Etapas de la modelización
– Modelos Compartimentales
– Modelos Poblacionales
– Modelos por Analogías
-
Objetivos
• Repasar las bases de la modelización.
• Distinguir las características de la
Modelización Compartimental
• Aplicar las etapas implicadas en el proceso
de modelización.
• Aprender a modelizar sistemas biológicos
de diferentes naturalezas.
• Analizar algunos ejemplos de
modelos biológicos.
-
Modelos compartimentales
• Repaso
• Conceptos y definiciones.
• Etapas de la modelización en modelos
compartimentales
• Del modelo conceptual al físico
• Del modelo físico al matemático
• Ejemplos
• ¿Las poblaciones como compartimentos?
-
Clasificación de modelos
De acuerdo a la estrategia
de resolución del sistema
• Compartimentales
• Poblacionales
• Analogías
• Autómatas
– Determinísticos
– Probabilísticos
»Agentes
-
Cuándo usar una determinada
estrategia de modelización
Compartimental: – El sistema puede ser subdividido en un
conjunto acotado de subsistemas (variables
endógenas)
– Sistemas estables
– Existe una ley de cierre o conservación
-
Repaso
Definición alternativa de Modelo
• Modelo: una descripción de un sistema
– Sistema: cualq. colección interrelacionada de objetos
• Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer
observaciones, pero cuya estructura interna no se conoce o
es ignorada (caja negra)
– Descripción: es una señal que puede ser decodificada
o interpretada por los humanos.
J.W. Haefner: “Modeling Biological Systems”, Springer, NY, 2005
-
Compartimental: Concepto
• Es posible subdividir conceptualmente el sistema en un número acotado de subsistemas (compartimentos)
• Es posible determinar un conjunto de propiedades cuantificables (señales) en cada uno de los subsistemas
El concepto de sistema compartimental tiene aplicación en una gran
variedad de campos
-
Definiciones Compartimento...
• 1948: Sheppard estudia problemas de cinética química y define compartimento
como: “volumen fijo de material homogéneo”.
• Posteriormente: “Cantidad de algún material que actúa cinéticamente, tanto si está mezclado como si forma parte de una reacción química ó en transporte de material entre dos regiones.”
-
Compartimento definición actual
Región o volumen cuya
distribución de
sustancia o energía es
uniforme y que además actúa cinéticamente…
-
I. Cantidad de un material en un espacio
físico.
II. Diferentes sustancias en un mismo
espacio físico.
Definiciones Compartimento...
x1
x2
x3
-
Compartimento: características
• Diferentes compartimentos pueden ser diferentes sustancias, energías, materiales, etc.
• El transporte de flujo de uno a otro significa una transformación que no necesita estar acompañada de otro volumen, es decir, esta
transformación puede ocurrir en un mismo espacio físico.
• Existe una ley de conservación de alguna cantidad (masa, energía o cualquier otra entidad física).
-
Ejemplos
tejido sangre
laguna bosque
Farmacología Ecología
Otros: Cinética de
Reacciones Químicas,
Economía,
Física Nuclear, etc
x1 x2
-
Observación
• El problema de cinética de poblaciones parece estar en desacuerdo con nuestra
definición anterior, por eso es que se trata
por separado.
No es homogéneo
No hay conservación
-
Enfoque Intuitivo
• La diferencia entre lo que sale y lo que entra (por unidad de
tiempo) es la tasa de cambio Conservación
• Lo que hizo al análisis compartimental particularmente
atractivo en ciencias físicas o biológicas es su
“intuitiva razonabilidad”.
k x i x j
k ij
ji
f oi
f io
f oj
f jo
Modelo físico
diagramático
-
Enfoque Analítico...
• El modelo matemático al que arriban
los modelos compartimentales son
normalmente representados mediante
sistemas de ecuaciones diferenciales
ordinarias de primer orden.
0,021
0,2022122
0,1012111
)();,...,,,(
)();,...,,,(
)();,...,,,(
NNNNN
N
N
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
-
Enfoque Analítico...
• La construcción del modelo matemático se
lleva a cabo en base a las relaciones
entre las variables, que se obtienen a partir de resultados experimentales, de
simplificaciones de estas relaciones o de
suposiciones. Parámetros
-
Etapas de la modelización
Sistema
real
Modelo Físico
(MF)
Modelo Conceptual
(MC)
Modelo Matemático
(MM)
Resolución o
Simulación
Datos del
sistema real
Datos de la
simulación
??
predicción,
nuevas hipótesis e
investigaciones
diseño
experimental
integración
numérica
-
MC MF: sistemas catenarios
• Los compartimentos están conectados en
serie y cada compartimento intercambia
exclusivamente con el precedente y con el
siguiente
k x i x j
k ij
ji
f oi
f io
f oj
f jo
-
MC MF: sistemas mamilares
• Un compartimento central (madre) está rodeado por compartimentos periféricos (hijos) que intercambian exclusivamente con el compartimento central
-
MC MF: otras topologías
• Existe la posibilidad de diseñar topologías arbitrarias que se ajusten al problema bajo estudio…
-
MF MM: ley de conservación
• Los sistemas compartimentales son
sistemas en los cuales la ley básica que
los gobierna es la de la conservación de una cantidad: masa, energía o cualquier
otra entidad física.
-
MF MM: ecuaciones
• Los modelos compartimentales son
normalmente representados mediante
sistemas de ecuaciones diferenciales
ordinarias de primer orden.
• Por convención se asume que las constantes
son no negativas
• Generan sistemas estables
0,021
0,2022122
0,1012111
)();,...,,,(
)();,...,,,(
)();,...,,,(
NNNNN
N
N
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
-
Resolución o Simulación
La resolución puede abordarse de distintas formas:
1. Utilizando autovalores y autovectores: Casos de entradas puntuales (i(t)=0, en t=0) o continuas
constante (i(t)= i ).
2. Utilizando la transformada de Laplace: Cuando las entradas i(t) son variables en el tiempo.
3. Utilizando métodos de simulación numérica: Cuando los procedimientos 1 y 2 son difíciles de utilizar o se
prefiere la simulación numérica.
4. Aplicación de fórmulas que dan la solución directa:
Obtenidas por algunos de los métodos anteriores, a sistemas que
cumplen determinadas condiciones.
-
Resolución por autovalores y
autovectores
• El MM (lineal) con el que estamos tratando:
puede re-escribirse en forma matricial.
0,02211
0,202222221212
0,101112121111
)();(,...,
)();(,...,
)();(,...,
NNNNNNNNN
NN
NN
qtqtbqkqkqkdt
dq
qtqtbqkqkqkdt
dq
qtqtbqkqkqkdt
dq
-
• Como:
q'(t) = K q(t) + B(t)
• donde:
– K es la matriz (N x N) de los coeficientes de trasferencia {kij}, que los consideramos constantes.
– q(t)= {q1, q2, ...,qN}T es el vector columna que indica
la variable en cada compartimento en función de t.
– B(t)= {b1(t), b2(t), ..., bN(t)}T es el vector columna
que indica las incorporaciones desde el exterior y las salidas al exterior desde cada compartimento.
Resolución por autovalores y
autovectores
-
• La solución completa, o general, es la suma de la
solución del sistema homogéneo:
q'(t) = K q(t)
más la solución particular.
• Cuando los elementos de K son constantes, el
sistema admite soluciones de la forma:
q = v e.t
siendo los autovalores de K y v los autovectores asociados.
Resolución por autovalores y
autovectores
-
• Estos autovalores y autovectores de la
matriz K se obtienen a partir de la
solución de la siguiente ecuación:
|K - I| v = 0
siendo I la matriz identidad.
Resolución por autovalores y
autovectores
-
• La solución del sistema anterior (diferente de la
trivial v = 0) para el caso en que los sean reales y diferentes conduce a la solución general:
• donde c1, ..., cn , son constantes arbitrarias que
se determinan a partir de las condiciones
iniciales.
t
nn
t ncc
11 ev ...e v 1
q
Resolución por autovalores y
autovectores
-
Ej.1: Sistema catenario elemental
2 b1Q
a 21 1
a 02
( Q ) ( )
( ) ( ) t q a t q a dt
dq
t q a t dt
dq
2 02 1 21
2
1 21 1
1
-
- b
> >
-
Ej.1: Sistema catenario elemental
• Supongamos que:
– b1 =0,
– q1(0)=b1,
– q2(0)=0.
• entonces:
( )
2102
1212
11
)( )(
2102
21
aa
eebatq
ebtq
tata
ta
-
--
--
-
( )
( ) ( ) t q a t q a dt
dq
t q a dt
dq
2 02 1 21
2
1 21 1
1
-
- + ( Q ) t b
( Q ) t
(a) Los elementos no diagonales son
no negativos.
(b) Los elementos diagonales son
no positivos.
(c) La suma de cualquier columna,
sea la j-ésima, es el número no positivo -a0j.
Matríz Compartimental
-
Ej.1: Sistema catenario elemental
2 4 6 8 10
0.2
0.4
0.6
0.8
1
q 1 (t)
q 2 (t)
(para b1=1 y a21 > a02)
2 b 1 (t) a 21
1 a 02
> >
-
-
--
n
jn
jii
ji
tk
j
n
jn
kk
ekbtq
j
1
,1
1
11
)(
)(
k n k n-1
n-1 n
Ej. I: Sistema catenario
elemental
1 b 1 (t)
-
Ej.2: Difusión por Membrana
Consideraciones:
• El volumen de cada compartimento permanece constante.
• Cualquier sustancia que ingresa a un
compartimento se distribuye instantáneamente (homogeneidad).
Lejos del punto de saturación
• La cantidad de materia que egresa por unidad de tiempo es proporcional a la
cantidad total en el compartimiento (conservación).
-
Ej.2: consideraciones
• La membrana porosa ofrece resistencia al
pasaje de fluido.
• No hay reacción entre los elementos de
cada compartimento.
• El transporte es pasivo en la dirección del
gradiente de concentración.
-
Fenómenos de difusión por
membrana
Transporte
de nutrientes Transporte de
oxígeno Transporte
de fármacos Transporte de
desechos
-
Difusión: definición
• La difusión es un proceso
por el cual diversas
partículas materiales se
esparcen en un medio.
• Esto aumenta la entropía
del sistema conjunto, siendo
un proceso físico
irreversible.
• Normalmente los procesos
de difusión están sujetos a la
Ley de Fick.
-
Difusión: Ley de Fick
• En honor del médico
alemán Adolf Eugen
Fick (1829-1901).
• Estudio la difusión y
osmosis de un gas a
través de una
membrana.
• En 1855 derivó sus
leyes de la difusión.
-
Difusión: Ley de Fick
• El paso aleatorio de las
moléculas se lleva a cabo
desde las regiones con mayor
concentración hacia las de
menor concentración.
• El flujo de sustancia irá en el
sentido opuesto del gradiente
de concentración (en las soluciones el disolvente se mueve en el
sentido del gradiente).
-
Difusión: casos
• Libre.
• Por membrana:
– Biológica.
– Artificial.
-
Membranas biológicas: células y epitelios
• Una membrana permeable puede permitir el paso selectivo de partículas o gases.
• La difusión es frecuente como forma de transporte entre las células.
-
Ley de Fick
• Ley de Fick (para flujos pequeños): q número efectivo de partículas que atraviesan en la unidad de tiempo un área A
perpendicular a la dirección en la que tiene lugar la difusión
siendo D el coeficiente de difusión de la especie de
concentración c y dx es el espesor de la membrana.
dx
dcDA
dt
dq-
-
Ley de Fick en compartimentos
• Si suponemos volúmenes constantes y distribución
homogénea (y el resto de las condiciones anteriores):
iijjji
j
j
i
ii qkqkv
q
v
q
dx
DA
dx
dcDA
dt
dq-
---
k
q i
q j k ij
ji
-
Ej.2: difusión por membrana
ioiijjjioii xkxk
dt
dxff --
k
x i x j
k ij
ji
f oi
f io
f oj
f jo
-
INTERCAMBIO DE GASES
INERTES EN MAMÍFEROS
Modelos de transporte por difusión
por membrana de gases
-
Intercambio de gases inertes en
mamíferos • Ejemplo sencillo:
– El fenómeno de la absorción y eliminación de
N2 por parte de los distintos tejidos del
organismo a través de los pulmones y la
circulación.
(Rosen, Cap. 5, pp. 255)
Y(t) = A(1 - e-kt)
-
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• La medición experimental de la eliminación de N2, respirando O2 puro, puede expresarse según:
Y(t) = A(1 - e-kt) (1)
donde:
• Y(t) es la cantidad de N2 eliminado hasta el tiempo t,
• A es la cantidad total -?- de N2 contenida por el cuerpo en t=0,
• t=0 es el instante en que comienza la inspiración de O2 puro.
Y(t) = A(1 - e-kt)
-
Intercambio de gases inertes en
mamíferos • Las suposiciones implícitas en la
expresión de este modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (1),
dY/dt = -k.Y, Y(0) = 0
donde k es una constante de velocidad de eliminación del nitrógeno.
• Esto implica un sistema cerrado de dos compartimentos con transporte en un solo sentido.
N disuelto 2
Atmósfera
k
-
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Podría proponerse que la curva es la
superposición de dos procesos:
1. La eliminación del nitrógeno de los tejidos
acuosos donde el LEC es más abundante.
2. La eliminación del tejido adiposo y de otros
componentes del cuerpo.
• Esto implicaría la utilización de un
sistema cerrado tri-compartimental como
modelo.
-
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Esto abre dos posibles MF:
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k2 k1
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k3
k4
-
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Y sus correspondientes MM:
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k2 k1
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k3
k4
MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO
dY/dt = k1 X
dY/dt = k3 Z + k4 X
dX/dt = k2 Z - k1 X dX/dt = -k4 X
dZ/dt = -k2 Z dZ/dt = -k3 Z Condiciones Iniciales X(0)=Xo Z(0)=Zo
Y(0)=0 Xo+Zo=A
Condiciones Iniciales
X(0)=Xo Z(0)=Zo
Y(0)=0 Xo+Zo=A
-
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Las soluciones Y(t), la variable en estudio, para
cada uno de los sistemas son ambas de la forma:
Y = A + B e-k1t + C e-k2t (2)
donde las constantes ki son constantes de
velocidad de 1er orden entre dos
compartimentos.
-
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
Y = A + B e-k1t + C e-k2t (2)
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k2 k1
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
k3
k4
MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO
B=k2/(k1-k2) Z0-X0
B= -X0
C=k1/(k2-k1) Z0 C= -Z0
-
Ej.3: Incorporación de plomo
Ambiente
3
Huesos
x 3 (t)
2
Tejidos superf
x 2 (t)
1
Sangre
x 1 (t)
a 13
a 31
a 21
a 12
I L m g/ dia Alimetos, aire, agua.
a 41 Orina a 42 Pelos. Ropas.
4
Exterior
-
( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )
( ) ( )txatxadt
dx
txaatxadt
dx
Itxatxatxaaadt
dxL
3131313
212421212
31321213121411
-
-
-
Ej.3: Incorporación de plomo
Ambiente
3
Huesos
x 3
(t)
2
Tejidos
x 2
(t)
1
Sangre
x 1
(t)
a 13
a 31
a 21
a 12
I L
m g/ dia Alimetos, aire, agua.
a 41
Orina a 42
Pelos. Ropas.
4
Exterior
-
Ej.3: Incorporación de plomo
100 200 300 400
500
1000
1500
2000
x 1
(t)
x 2
(t)
x 3
(t)
Ambiente
3 Huesos
x 3 (t)
2 Tejidos
x 2 (t)
1 Sangre
x 1 (t)
a 13
a 31
a 21
a 12
I L m g/ dia Alimetos, aire, agua.
a 41 Orina a 42 Pelos. Ropas.
4 Exterior
-
Regulación de la Glucosa en
Sangre
-
Regulación de la glucosa en
sangre
=-
k3(Gs-Gn)
k2(Gs-Gn)
GsGn
-
Regulación de Glucosa en
Sangre
-
Otros ejemplos...
• Intercambio de gases inertes en la respiración de los mamíferos
• Competencia de Gases
• Anestesia por inhalación
• Isótopos trazadores
• Transporte de O2 en la Microcirculación Cerebral
-
Bibliografía
• "Foundations of Mathematical Biology", Rosen, Vol II.
• "Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores, 1988.
• “Physiological Control Systems”, Michael C. Khoo, IEEE Press, 2000.
• “Modeling Biological Systems”, J.W. Haefner, Springer, NY, 2005
• "Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie.
• "Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. Sitharama Iyengar, CRC Press.
• "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, 1988.
• "Matemáticas para Biólogos", Hadeler
• "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., 1983.
• "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi
• "An introduction to Mathematical Modelling", Bender.
• "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Científico, 1979.
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