cÓmo integramos la inmunoterapia en el tratamiento … · en el tratamiento de los tumores de...

Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

CÓMO INTEGRAMOS LA INMUNOTERAPIA

EN EL TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DE

CABEZA Y CUELLO Virginia Arrazubi

Oncología Médica

C. Hosp. Navarra

ENFERMEDAD LOCORREGIONAL

RT-based

treatment

Concomitant

therapy

Sequential

therapy

TPF

CRT Cetuximab

+ RT2

RT alone

Cetuximab

+ RT3 CRT RT

Locally advanced HNSCC1

Surgery-based

treatment

CRT RT

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers V1 2018;

2. Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578; 3. Lefebvre J-L, et al. J Clin Oncol 2013;31:853–859. CRT, chemradiotherapy; HNSCC, head and neck squamous cell carcinoma;

RT, radiotherapy; TPF, docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil.

• After EXTREME progression:

– Patients PS 0–1: Paclitaxel or docetaxel weekely; methotrexate, ERBITAX

– Patients PS 2: Paclitaxel? Methotrexate? Supportive care

– Patients PS>2: Supportive care

• After ERBITAX progression: supportive care, methotrexate

• Taxane ± platin

• Taxane* ± cetuximab

• Cetuximab*

• Methotrexate

2nd line

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Head and Neck Cancers. V.1.2015.

Cetuximab

+ platinum-based

CT

Erbitax (No P

candidates; PS 2)

Cetuximab

maintenance

until PD

1st line

Median SV: 10 mo Median SV: 3-5 mo

RR: <10%

CT, chemotherapy; Mo, months; PS, performance status; R/M, recurrent or metastatic; RR, recurrence rate; SV, survival.

3rd line

• Individualise

(slow PROG //

previous RR)

• Methotrexate

Median SV: ??

RR: Anecdotic

ENFERMEDAD RECURRENTE/M1

Study design • CheckMate 141 (NCT02105636) was a randomized, open-label, phase 3 trial in patients with

R/M SCCHN who had progressed on or within 6 months after platinum-based therapy (Figure 1)

Primary endpoint

• OS

Other endpoints

• PFS

• ORR

• Duration of response

• Safety

• Biomarkers

• Patient-reported QoL

Nivolumab

3 mg/kg IV every 2 weeks

(n = 240)

IC

• Methotrexate 40 mg/m2 IV weekly

• Docetaxel 30–40 mg/m2 IV weekly

• Cetuximab 400 mg/m2 IV once, then 250

mg/m2 weekly

(n = 121)

Ran

do

miz

ed 2

:1

(str

atif

ied

by

pri

or

cetu

xim

ab)

HPV = human papillomavirus; IC = investigator’s choice; IV = intravenous; PD-L1 = programmed death-ligand 1; PFS = progression-free survival; QoL = quality of life

Key eligibility criteria

• R/M SCCHN of the oral cavity,

pharynx, or larynx

• Progression on or within

6 months of last dose of platinum-

based therapy

• Irrespective of number of prior

lines of therapy

• Documentation of p16 to determine

HPV status (oropharyngeal cancer

only)

• Regardless of PD-L1 status

Figure 1. CheckMate 141 study design

CHECKMATE 141

Study design • CheckMate 141 (NCT02105636) was a randomized, open-label, phase 3 trial in patients with

R/M SCCHN who had progressed on or within 6 months after platinum-based therapy (Figure 1)

Primary endpoint

• OS

Other endpoints

• PFS

• ORR

• Duration of response

• Safety

• Biomarkers

• Patient-reported QoL

Nivolumab

3 mg/kg IV every 2 weeks

(n = 240)

IC

• Methotrexate 40 mg/m2 IV weekly

• Docetaxel 30–40 mg/m2 IV weekly

• Cetuximab 400 mg/m2 IV once, then 250

mg/m2 weekly

(n = 121)

Ran

do

miz

ed 2

:1

(str

atif

ied

by

pri

or

cetu

xim

ab)

HPV = human papillomavirus; IC = investigator’s choice; IV = intravenous; PD-L1 = programmed death-ligand 1; PFS = progression-free survival; QoL = quality of life

Key eligibility criteria

• R/M SCCHN of the oral cavity,

pharynx, or larynx

• Progression on or within

6 months of last dose of platinum-

based therapy

• Irrespective of number of prior

lines of therapy

• Documentation of p16 to determine

HPV status (oropharyngeal cancer

only)

• Regardless of PD-L1 status

Figure 1. CheckMate 141 study design

CHECKMATE 141

45% 1ª línea

61% cetuximab

Ferris RL, et al. N Engl J Med 2016;375:1856–1867.

5% de pacientes >75a

20% nunca fumadores

48% cavidad oral

Tasa de Respuesta 13% vs 6%

Duración de la respuesta 12,5 m

Ninguna pseudoprogresión

Ferris RL, et al. N Engl J Med 2016;375:1856–1867.

Median OS,

mo (95% CI)

HR

(95% CI)

Nivolumab (n = 240) 7.7 (5.7, 8.8) 0.68

(0.54, 0.86) IC (n = 121) 5.1 (4.0, 6.2)

Nivo = nivolumab

OS in the overall population

OS

(%

)

10

20

30

40

50

60

70

80

100

90

0

56.5%

43.0%

19.8%

33.6%

22.2%

8.6%

IC

16.9% 11.7%

6.0% 2.3%

Months 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 33 36 39

240 169 132 98 78 57 50 42 37 28 121 88 51 32 23 14 10 8 7 4

Nivo IC

No. at risk 15 1

10 1

4 0

0 0

Nivo

Symbols represent censored observations

Ferris RL, et al, AACR 2018

OS in patients with tumor PD-L1 expression < 1%

2-year follow-up (September 2017 data cutoff)

PD-L1 ≥1% Median OS,

mo (95% CI)

HR

(95% CI)

Nivolumab 8.2 (6.7, 9.5) 0.55

(0.39, 0.78) IC 4.7 (3.8, 6.2)

0 3 6 9 12 21 15 18 24 27 30 33 36 39

96 74 59 42 30 25 22 19 16 11

63 45 24 14 10 6 4 3 2 2

Nivo

IC

No. at risk

8

0

5

0

1

0

0

0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

OS

(%

)

Months

Nivo

IC

Symbols represent censored observations

PD-L1 <1% Median OS,

mo (95% CI)

HR

(95% CI)

Nivolumab 6.5 (4.4, 11.7) 0.73

(0.49, 1.09) IC 5.5 (3.7, 8.5)

2-year follow-up (September 2017 data cutoff)

0 3 6 9 12 21 15 18 24 27 30 33 36 39 Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

OS

(%

)

Nivo

IC

76 54 39 32 29 20 19 17 15 11

40 30 19 14 10 7 5 4 4 1

Nivo

IC

No. at risk

5

0

4

0

3

0

0

0

Symbols represent censored observations

OS in patients with tumor PD-L1 expression ≥1%

Ferris RL, et al, AACR 2018

Ferris RL, et al, AACR 2018

Estudio

Determinación PD-L1 PD-L1 cut-off Nº pacientes Respuestas SLP SG Tejido

KEYNOTE-012 Tumor o células inflamatorias

o estroma PD-L1 ≥ 1% 60 (100%) + + NA

Reciente o

archivado

KEYNOTE-012 exp Tumor + células inmunes PD-L1 ≥ 1% PD-L1 < 1%

107 (81%)

25 (19%) + + +

Reciente o archivado

KEYNOTE-055 Tumor + células inmunes PD-L1 ≥ 1% PD-L1 < 1%

PD-L1 ≥ 50%

140 (82%)

26 (15%)

48 (28%)

- - - Reciente

KEYNOTE-040 Tumor + células inmunes PD-L1 ≥ 1% PD-L1 < 1%

PD-L1 ≥ 50%

397 (78%)

98 (22%)

129 (26%)

+ + + Reciente

Checkmate 141 Tumor PD-L1 ≥ 1% PD-L1 < 1%

88 (54%)

73 (46%) + Reciente

+ Correlación entre respuestas o SLP o SG y expresión PD-L1

- No Correlación entre respuestas o SLP o SG y expresión PD-L1

Características Tumores HPV + Tumores HPV -

Histología No queratinizados Queratinizados

Expresión EGFR + +++

Edad Jóvenes Mediana edad 65 años

Sexo ratio 3:1 varones 3:1 varones

Estadificación T1-T2/ N voluminoso Variable

Factores de riesgo Conductas sexuales Tabaco, alcohol

Incidencia En aumento En disminución

Supervivencia Mejor Sin cambios

p16 Positiva Negativa

p53 WT (inactivada) Mutada

pRB Disminuida Aumentada

1. Antígenos con alta especificidad tumoral 2. Antígenos con baja especificidad tumoral

Mutaciones especificas del tumor

Expresión especifica en tumor

Expresión especifica en tumor

Expresión elevadaen tumor

La mayoría de tumores Muchos tumores Melanoma Algunos tumores

Célu

la N

orm

alTu

mor

Núcle

o

EspermatogoniasTrofoblastos Otras células Melanocitos Otras células

Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146

Antígenos virales

Tumores causados por virus

¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?

• Antígenos reales (ajenos) • Específicos de tumor • Inmunogénicos Virus→ Compartidos por pacientes Neoantígenos→ Exclusivos cada paciente

• Antígenos propios

• Asociados al tumor

• Específicos de tejido

• Poco inmunogénicos

Ferris RL, et al, AACR 2018

Nivo

n

IC

n

Unstratified

HR (95% CI)

HPV status

Positive

Negative

64

56

29

37

0.60 (0.37, 0.97)

0.59 (0.38, 0.92)

PD-L1 <1%

HPV positive

HPV negative

24

17

10

14

0.54 (0.25, 1.20)

0.46 (0.21, 1.02)

PD-L1 ≥1%

HPV positive

HPV negative

282

3

14

18

0.39 (0.18, 0.81)

0.53 (0.27, 1.04)

Unstratified HR (95% CI)

0 .1 2 5 0 .2 5 0 .5 1 2 4 8

Favors Nivo Favors IC

“El paciente que quieres… el paciente que tienes”

Ferris RL, et al, ASTRO 2018

DETECCIÓN DE UNA CARACTERÍSTICA TUMORAL ESTABLE Y DEFINITORIA

EVALUACIÓN CONSTANTE DE UN SISTEMA COMPLEJO Y DINÁMICO

Ferris RL, et al, AACR 2018

Fast progressors (FP)

•Progression in <2 months + fast clinical deterioration

•n=18 (26%)

•ECOG PS 0–1 at baseline: 94% → ECOG PS 3 at progression: 72%

Factor FP

n (%)

No FP

n (%)

p

PD-L1 positive (n=26) 6 (33) 20 (59) 0.2

IM-CT (n=5) 0 (0) 5 (15) 0.1

“Bulky disease” (n=25) 11 (59) 14 (41) 0.1

Tumoural complication (n=15) 10 (55) 5 (15) 0.03

Platinum resistance (<6 month) (n=28) 12 (81) 16 (47) 0.1

Neutrophil count 60980 (SD 813)

5177 (SD 418)

0.03

Median OS (95% CI)

No-FP 14 mo (8.6–20)

FP 2 mo (1.2–2.0)

HR 5.6 (2.7–12); p=0.001

Log-rank p=0.02

1.0

0.8

0.6

0.4

0.4

0.0

Cu

mu

lati

ve s

urv

ival

0 5 10 15 20 25 30 Time (months)

INDICACION NIVOLUMAB: Antes de iniciar el tratamiento, los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de

nivolumab en pacientes con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva. En el cáncer de cabeza y cuello, se ha observado un

mayor número de muertes durante los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel, siendo los factores asociados a

muertes tempranas el estado funcional (ECOG >0), la enfermedad de progresión rápida durante un tratamiento previo con platino y la alta carga

tumoral.

Cohen EE, ESMO 2017.

Cohen EE, ESMO 2017.

OS 7.1 vs 8.4m

HR 0.81; 95% CI 0.66-0.99; p = 0.0204

Cohen EE, ESMO 2017.

Zandberg DP, ESMO 2017

Tasa de respuestas 16,2%

RC 0,9%

RP 15,3%

Median PFS (95% IC), months: 2,1m (1,9-3,7) Median OS (95% IC), months: 7.1m (4,9-9,9)

Cohen E, ESMO 2017

Hamid O. et al. Epacadostat plus pembrolizumab in patients with SCCHN: preliminary phase ½ results fromECHO-202/Keynote-037. ASCO Annual Meeting 2017. Abstr 6010

Epacadostat

ORR 34%

AE G3-4 18%

RADIOTERAPIA

EFECTO ABSCOPAL EFECTO LOCAL

Sun S, ASCO 2018; Ferris RL,. ASCO 2018; Tao Y, ASCO 2018

RTOG 3504

McBride S, ASCO 2018

CÓMO INTEGRAMOS LA INMUNOTERAPIA EN EL

TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO

EVIDENCIA

INDICACIÓN LIMITACIÓN

CÓMO INTEGRAMOS LA INMUNOTERAPIA EN EL

TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO

1. Enfermedad locorregional: estudios en marcha

2. Recurrente/M1 tras tto con platino-RT

• No candidatos a rescate IQ/IMRT

• No candidatos a retratamiento con platino

• No rápidos progresores

3. Tras progresión a primera línea con platino en combinación

4. Efecto abscopal: NO estrategia

CONCLUSIONES

- El tratamiento con anti-PD1 tiene beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello

- Evidencia nivel I tras progresión a platinos - La selección de pacientes candidatos es compleja (BMK)

- Los ensayos de primera línea y de combinación es posible que respondan cuestiones

actualmente abiertas y abran nuevas vías