EXPERIENCIA CON ÁCIDO-CIS RETINOICO EN EL TRATAMIENTO

DEL CANCER DE TIROIDES

II. Moraga, MA Tapia, F. Martín-Castillo, M. Villa, A. Ramos, V. Millán*,

P. Borrell*, AL Marco.

Sección de Endocrinología y Nutrición. Hospital de Móstoles

*Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Central de la Cruz Roja.

Sesión interhospitalaria Madrid 09 junio 2005

INTRODUCCIÓN• Desdiferenciación tumoral: 30% de los casos

de carcinoma diferenciado de tiroides.

Refractarios al tratamiento con I-131.

• Acido 13-cis-retinoico

Rediferenciación parcial Efectos antiproliferativos

Tumor sensible al I-131 Regresión tumoral

RESULTADOS DE ESTUDIOS I

• GRÜNWALD et al.• 12 pacientes. • Cis-retinoico 0.65-1.74 mg/kg/d 2-10m. Dosis

I-131 terapéutica.

• Aumento de captación de I-131 en 5 pacientes (41%), junto con elevación de niveles de Tg (en el resto descendieron).

J Nucl Med 1998; 39:1555-1558J Nucl Med 1998: 1903-1906

• SIMON et al. Alemania. Varios centros. • 50 pacientes. 1mg/kg/d de ác. cis-retinoico durante 5

semanas. Dosis terapéutica de I-131.. • Captación de I-131: (42%) (no relación con tipo

histológico)En 13 pac: elevado incremento (26%) En 8 pac: moderado incremento.

• Niveles de Tg: En 30 pac: aumentan los niveles (60%).En 12 pac: descienden (24%). Resto estables.

• Tamaño tumoral (estudiado sólo en 37 pac):En 6 de ellos disminuye (16%) (no relación con

captación).En 9 aumenta.

European Journal of Nuclear Medicine 2002; 29: 775.

RESULTADOS DE ESTUDIOS II

RESULTADOS DE ESTUDIOS III

• GRÜNING et al. Alemania. • 25 pacientes. • 1 mg/kg/d de ác. cis-retinoico durante 3 meses.

Dosis terapéutica. • 11 pacientes (44%): mejora la captación en lesiones

ya conocidas (en 3 de forma significativa). Se conocieron nuevas lesiones que previamente no captaban.

• Niveles de Tg: en 9 aumentaron, en 8 descendieron, 6 no cambiaron.

• No correlación entre la variación de la Tg y la captación.

European Journal of Endocrinology 2003; 148: 395.

• COELHO, et al. Brasil.• 5 pacientes. • 1.5 mg/kg/d de cis-retinoico 5 semanas.

Dosis terapéutica I-131.• Captación: Aumenta en 2 pacientes (40%)

(ambos foliculares).• Tg en On a los 3m: desciende en 2, aumenta

en 2, en 1 no varía. • Tamaño tumoral: 1 aumenta, 1 disminuye, en

2 no varía. J Endocrinol. Invest. 2004; 27:334-339.

RESULTADOS DE ESTUDIOS IV

RESULTADOS DE ESTUDIOS V

• SHORT et al. UK.• 16 pacientes. • Cis-retinoico 1.5 mg/kg/d 8 semanas.• Rastreo corporal total. • Captación: Aumenta en 1 paciente. • Tg en Off: En 8 pacientes aumenta; en 3

disminuye. • Tamaño: Aumento en 4 pacientes, 5

estables.

Clinical Oncology 2004; 16: 569-574.

MATERIAL Y MÉTODOS

Pacientes con: • Cifras elevadas de tiroglobulina con

anticuerpos negativos.• Ausencia de captación en los rastreos.• Otras pruebas de imagen negativas o no

concluyentes o Mtx conocidas no tratables.Se administra Acido cis-retinoico a dosis de 1.5

mg/kg/día durante 6 semanas + dosis terapéutica de I-131 posterior.

La respuesta se evalúa según 3 puntos: 1.- Captación dosis terapéutica de I-1312.- Niveles de Tg en On antes, 3 y 6 m después. 3.- Tamaño tumoral

PACIENTE Nº 1 (IDG) 1

• Mujer, 40 años al dgco.• Carcinoma de células de Hürthle mínimamente

invasivo en 1996. • 2 dosis ablativas de I-131 (dosis total

acumulada 230 mCi). • Rastreo con I-131 (julio 2002): negativo. Tg en

Off: 69.5, TgAb neg.• Rx Torax, eco cervical, TAC cervico-torácico,

rastreo-MIBI, PET: negativos.

• Junio 2004: Acido cis-retinoico + dosis de 150 mCi de I-131.

• Buena tolerancia.

PACIENTE Nº1 (IDG): PEQUEÑO FOCO PUNTUAL HIPERCAPTANTE A NIVEL DE REGIÓN

BUCAL CENTRAL, SITUADO ENTRE LAS DOS GLÁNDULAS SUBLINGUALES, PUDIENDO

CORRESPONDER A TEJIDO TIROIDEO SUBLINGUAL A ESE NIVEL.

PACIENTE Nº 1 IDG 3

EVOLUCIÓN:

• Niveles de Tg en On:

Prerretinoico: 44.7Post-I-131 (3 m): 59.5Post-I-131 (6 m): 87.8

PACIENTE Nº2 CAA 1

• Mujer 30 años.• Ca papilar de 4cm en 1997. • 3 dosis ablativas de I-131 (dosis total

acumulada 331 mCi). Rastreo postdosisnegativo.

• Sep 2003: Tg en Off 36, anticuerpos negativos. Rastreo negativo.

• Eco cervical, CT toracoabdominal, Gammagrafía ósea, PET negativos.

• Enero 2005: cis-retinoico + dosis de 150mCi de I-131.

• Buena tolerancia.

•

PACIENTE Nº2 (CAA): DÉBIL CAPTACIÓN A NIVEL DEL LECHO TIROIDEO DERECHO, EN SU MARGEN INFERIOR.

PACIENTE Nº2 CAA 3

EVOLUCIÓN:

• Niveles de Tg en On:

Prerretinoico: 30

Post-I-131 (3 m): 9.1

Post-I-131 (5m): 7.7

PACIENTE Nº3 RGN 1

• Mujer 43 años• Ca papilar multicéntrico 1995.• Dosis ablativa: 100 mCi• Nov 2003: Tg en Off 6. Rastreo negativo.• Eco cervical: 2 pequeños nódulos lecho

tiroideo derecho. PET : adenopatía submandibular derecha.

• Rechaza reintervención.• Enero 2005: Cis-retinoico + dosis

terepéutica de I-131 de 150 mCi. • Buena tolerancia.

•

PACIENTE Nº3 (RGN): ZONA DE MEDIANO TAMAÑO Y DÉBILCAPTACIÓNA NIVEL DEL LECHO TIROIDEO DERECHO.

PACIENTE Nº3 RGN 3

EVOLUCIÓN:

• Niveles de Tg en On

Prerretinoico: 2.1

Post-I-131 (3m): 2

Post-I-131 (5m): 3.1

PACIENTE Nº 4 SSS 1• Mujer, 21 años.

• Carcinoma papilar que infiltra pared anterior de

tráquea en 1994. Micrometástasis pulmonares que desaparecen tras 3 dosis de I-131 (total 313 mCi).

• Cifras de Tg elevadas persistentes y en aumento, con rastreos negativos desde 1996.

• Rastreo postdosis (150 mCi) en 1999 positivo a nivel submaxilar y calota craneal.

• Resultados discordantes en otras pruebas de imagen. PET negativo.

• Nov 2001: Exploración quirúrgica de región cervical: -

• Tg en Off 106; Tg en On 6.

• Mayo 2004: Cis-retinoico + dosis terapéutica de 175mCi de I-131. Buena tolerancia.

PACIENTE Nº4 (SSS): DEPÓSITO DIFUSO DEL MATERIAL RADIACTIVO A NIVEL DE

AMBOS CAMPOS PULMONARES. RESTO DE DEPÓSITOS EN LOCALIZACIONES

FISIOLÓGICAS. DGCO: MICROMETÁSTASIS PULMONARES BILATERALES.

PACIENTE Nº4 (SSS): DEPÓSITO DIFUSO DEL MATERIAL RADIACTIVO A NIVEL DE

AMBOS CAMPOS PULMONARES. RESTO DE DEPÓSITOS EN LOCALIZACIONES

FISIOLÓGICAS. DGCO: MICROMETÁSTASIS PULMONARES BILATERALES.

PACIENTE Nº 4 SSS 3

EVOLUCIÓN:

• Niveles de Tg en On

Prerretinoico: 9.5

Post-I-131 (3m): 8.6

Post-I-131 (7m): 6.6.

PACIENTE Nº 5 MCG 1

• Mujer 44 años

• Ca papilar variante esclerosante-infiltrativa difusa

en 1995.

• 3 dosis ablativas de I-131 (total 345).

• Adenopatías cervicales que se intervienen en el 2002.

• Tg en Off junio 2003 7.1; rastreo negativo, eco y PET -.

• En enero 2004: Cis-retinoico + dosis terapéutica I-131 de 150 mCi.

• Buena tolerancia.

PACIENTE Nº5 (MCG): PEQUEÑO FOCO PUNTUAL DE INTENSA CAPTACIÓN ENMEDIASTINO SUPERIOR EN LÍNEA MEDIA, COMPATIBLE CON PEQUEÑA ADENOPATÍA. OTRO FOCO A NIVEL DE MAXILAR SUPERIOR IZQUIERDO (RESTOS, TIROIDES SUBLINGUAL,...).

DGCO: POSIBLE ADENOPATÍA EN MEDIASTINO (no se objetiva en CT).

PACIENTE Nº 5 MCG 3

• Evolución niveles de Tg en On:

Tg prerretinoico: 2.2

Tg (3m): 3

Tg (8m): 2.9

Tg (12 m): 3.9

Tg (15 m): 4.4

PACIENTE Nº6 ARR 1• Mujer, 41 años. • Carcinoma mixto foliculo-papilar en 1998. • 3 dosis ablativas de I-131 (total 400 mCi).• Rastreo tras última dosis: débil acúmulo en hemipelvis

izquierda. Se confirma lesión ósea en ala sacra izquierda y cabeza femoral izquierda en Rx y RMN.

• Dic 2000: Extirpación quirúrgica de cabeza femoral con implantación de prótesis de cadera. Tg en On(100)

• Dosis de 200 mCi I-131(junio 2001): No mtx a distancia. Tg en Off > 300, TgAb neg.

• Gammagrafía ósea y RMN: lesión ósea focal en ala sacra izquierda de 4 cm de diámetro. RT.

• RMN pélvica tras RT: lesión de 3 cm, que también afecta articulación sacroliaca.

• Julio 2003: Cis-retinoico + dosis de I-131 (200 mCi)

Nº6 (ARR): RESULTADO: DEPÓSITO GRANDE Y CON GRAN INTENSIDAD

DE CAPTACIÓN EN REGIÓN SACROILIACA IZQUIERDA, A NIVEL DE LA

MTX ÓSEA. PEQUEÑO FOCO A NIVEL CERVICAL.

PACIENTE Nº6 ARR 4

EVOLUCIÓN:

• Niveles de Tg en On:Previos > 300 3m después: 115 9m después: 139 Lesión igual12 m después: 19115 m después: 350 Lesión igual18 m después: 450

RESULTADOS 1Captación: en todos los pacientes (2 débiles)• Captación a nivel locorregional: 3 pac. (1 lesión

conocida)• Micrometástasis pulmonares: 1 pac.• Depósito a nivel de mediastino: 1 pac. • Depósito a nivel de metástasis sacroiliaca izquierda:

1 pac. (lesión conocida)Tg en On a los 6 meses: • Disminuye más de un 10%: 3 (Mtx locorr, Mtx ósea,

Mtx pulm)• Aumenta más de un 10%: 3 (2 Mtx locorreg, Mtx

mediastino)

Tamaño tumoral: (1 paciente): Estable.

RESULTADOS

Paciente Tipo Dosis acumula

Dois administr

Captacion tras Cis

Tg pre On

Tg post 3m

Tg post 6m

IDG Hürthle 230 150 Locorregional (I) 44.7 59.5 87.8

CAA Papilar 330 150 Locorregional (D) 30 9.1 7.7

RGN Papilar 100 150 Locorregional (D) 2.1 2 3.1

SSS Papilar 463 175 Mtx pulmonares(M)

9.5 8.6 6.6

MCG Papilar 345 150 Mediastino (I)

2.2 3 2.9

ARR Mixto 600 200 Mtx ósea conocida (I)

300 115 139

I: captación intensa M: captación moderada D: captación débil

50%: Aum. Captación y disminuye Tg60%: Localización de lesiones nuevas

CONCLUSION

La terapia con ácido cis-retinoico puede hacer que capten I-131 las lesiones

previamente no captantes

Localización Tratamiento

PENDIENTE:1.- Efecto sobre morbi-mortalidad.

2.- Si afecta a la progresión tumoral, y cuál es el mecanismo (efecto antiproliferativo del retinoico vs acción del I-131).

3.- Cuándo, cuánto y a quién administrar retinoico.

4.-Cómo evaluar la respuesta. Significado de la evolución de los niveles de Tg tras retinoico.