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Citología Peritoneal en Cáncer Gástrico

y sus Implicaciones en la toma de decisiones

Dr. Santiago González Moreno Departamento de Oncología Quirúrgica

El Cáncer Gástrico

es una neoplasia peritoneotropa

Patrón de diseminación (Hª natural) Patrón de recidiva

Cáncer gástrico y peritoneo

Recidiva peritoneal tras tto. adyuvante

Mediana de seguimiento

Cirugía Cirugía + adyuvancia

INT 0116 (2001) Mac Donald et al

5 años

72 %

65 %

MAGIC (2006) Cunningham et al

4 años

¿? “local” 20.6 %

¿? “local” 14.4 %

Recidiva peritoneal tras tto. neoadyuvante

El control de la diseminación peritoneal es una asignatura pendiente en cáncer gástrico

Análisis citológico: líquido ascítico lavado peritoneal

Células tumorales libres en la cavidad peritoneal

Citología lavado peritoneal Incidencia Cy (+)

H & E Rt-PCR CEA mRNA

Combinación

Hao, 2010 27 / 29 % 32 / 35 % 39 / 43 %

Yonemura, 2001

18 % 17 % 89 %

Muntean, 2009

19 % ----- -----

Citología positiva

=

Metástasis a distancia

(ESTADIO IV)

Valor pronóstico de la citología en el lavado peritoneal

Valor pronóstico de la citología peritoneal

Badgwell B T et al. Ann Surg Oncol 2008; 15(10): 2684-91 Does neoadjuvant treatment for gastric cancer patients with positive peritoneal cytology at diagnostic laparoscopy improve survival?

P 1

P 0 Cy 1

Valor pronóstico de la citología peritoneal

Badgwell B T et al. Ann Surg Oncol 2008; 15(10): 2684-91 Does neoadjuvant treatment for gastric cancer patinets with positive peritoneal cytology at diatgnostic laparoscopy improve survival?

P 0 Cy 0

P 0 Cy 1 N = 223

N = 39

Leake P-A et al. A systematic review of the accuracy and utility of peritoneal cytology in patients with gastric cancer. Gastric Cancer DOI 10.1007/s10120-011-0071-z. (online Aug 2, 2011)

Valor pronóstico de la citología peritoneal

Independiente del estadio de la enfermedad

Suzuki T, Ochiai T, Hayashi H et al. Sem Surg Oncol 1999; 17: 103-107

Independiente de la radicalidad del tratamiento quirúrgico

Bonenkamp J, Songun I, Hermans L et al. Br J Surg 1996: 83: 672-4

Valor pronóstico de la citología peritoneal

Fukagawa T et al. World J Surg 2010; 29: 1131-4 Significance of Lavage Cytology in Advanced Gastric Cancer Patients

Valor pronóstico de la citología peritoneal

Fukagawa T et al. World J Surg 2010; 29: 1131-4 Significance of Lavage Cytology in Advanced Gastric Cancer Patients

Valor pronóstico de la citología peritoneal

Mezhir JJ et al. Impact of Positive peritoneal cytology on outcomes in 291 patients with gastric cancer

Ann Surg Oncol 2010; 17 (Supl1): S10

SSO 2010 Abstract

N=1241 23 % Cy1

Valor pronóstico de la citología peritoneal tras quimioterapia

La Citología Peritoneal en las Clasificaciones de Cáncer Gástrico

• Clasificación Japonesa (JGCA) Cy+ P- = Estadio IV

• 7ª Edición TNM: Citología Positiva = M1 (estadio IV)

• NCCN (guidelines 2009): “peritoneal seeding (including peritoneal

cytology) is a criteria of unresectability for cure”

Valor predictivo positivo de una citología positiva

Invasión serosa Adenopatías positivas

0’95

0’9

Bonenkamp J, Songun I, Hermans L et al. Br J Surg 1996: 83: 672-4

Factores de riesgo para P0 Cy 1

Dispo de fotos de invasion serosa (PHS)

Predictores independientes de citología positiva - Invasión serosa macroscópica (pT) - Afectación linfática (pN) - Histotipo (Lauren)

Predictores independientes de supervivencia

- Invasión serosa macroscópica - Citología peritoneal positiva Zhe Sun, Ying-ying Xu, Zhen-ning Wang et al. Macroscopic Serosal Classification Predicts Peritoneal Recurrence for Patients with Gastric Cancer Underwent Potentially Curative Surgery Ann Surg Oncol (2011) 18:1068–1080

Factores de riesgo para P0 Cy 1

Eficiencia metastásica de las células tumorales libres en la cavidad peritoneal

Mechanisms of peritoneal dissemination through lymphatic stomata on diahragm (translymphatic metastasis)

Diaphragmatic lymphatic stomata

Submesothelial lymphatic vessels

Peritoneal free Cancer cells

Courtesy of Yutaka Yonemura, MD, PhD

Recidiva peritoneal en citología (+) 81%

Suzuki T, Ochiai T, Hayashi H et al. Sem Surg Oncol 1999; 17: 103-107

Historia Natural P0 Cy1

Historia Natural P0 Cy1

La Citología Peritoneal es un dato

IMPRESCINDIBLE en la

estadificación del cáncer gástrico

Valor pronóstico de la citología peritoneal

Estadificación cáncer gástrico

PARÁMETROS

• T

• N • M

– Metástasis a distancia (h,l) – Enfermedad peritoneal

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

• Ecoendoscopia + biopsia

• TAC (PET)

• Laparoscopia

Recomendaciones sobre el uso de citología peritoneal

ORGANISMO / DOCUMENTO AÑO Journal

RECOMENDACIÓN

JGCA Japanese Classification of Gastric Carcinoma, 3rd English Edition

2011 Gastric Cancer

Incluida en estadificación (OBLIGADA)

SAGES Diagnostic Laparosopcy Guidelines

2008 Surg

Endosc

Recomendada

ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up

2010 Ann Oncol

Opcional

NCCN Gastric Cancer 2010 J NCCN

No aparece en algoritmo terapéutico

Estadificación peritoneal en estudios de neoadyuvancia

AUTOR AÑO INSTITUCIÓN LAPAROSCOPIA ESTADIFICACIÓN

CITOLOGÍA PERITONEAL

Ajani et al. (n=33/41)

2004 / 5

MDACC

SI

NO / SI

Cunningham et al.

(n=250)

2006

MRC (MAGIC)

NO

NO

EUNE Gastric Cancer Survey

(55 participants from 15 European countries)

3. Regarding preoperative staging in clinically localized gastric cancer, which methods are used? (say yes or no for each method)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

EUS

Lapa

roscop

y

Cytolog

y CTMRI

PET-CT

rarelyselectivelylimitednoyes

Sweden Lithuania

EUNE Gastric Cancer Survey

4. Upon request to your pathologist, can you have an intraoperative reading/report

of a peritoneal cytology lavage specimen ?

37%

6%

57%

YES

NO

NA

Cáncer gástrico

Determinante de supervivencia:

CONTROL DE LA ENFERMEDAD

PERITONEAL MICROSCÓPICA

Farmacocinética Quimioterapia IV

Pestieau and Sugarbaker. J Surg Oncol 2001; 76:106-114

Efecto de la quimioterapia sistémica sobre células libres en la cavidad peritoneal

CITOLOGÍA (+) (Laparoscopia) N 11

% 31%

INT 0/10

DIF 11/25

CITOLOGÍA (+) (laparotomía)

15

43 %

1 / 10

14 / 25

Nekarda H, Schenk U, Sendler A et al. 4th IGCC. New York (USA), Mayo 2001

QUIMIOTERAPIA

NEOADYUVANTE (CDDP + 5FU + LV)

Positivización n=5

Negativización n=1

Yonemura et al- Cancer Treat 2007

The usefullness of oral TS-1 treatment for potentially curable gastric cancer patients with intraperitoneal free cancer cells

N=15

N=24

N = 24 N = 15

3 y OS 12%

Efecto de la quimioterapia sistémica

Badgwell B T et al. Ann Surg Oncol 2008; 15(10): 2684-91 Does neoadjuvant treatment for gastric cancer patients with positive peritoneal cytology at diagnostic laparoscopy improve survival?

P 0 Cy 1

Pestieau and Sugarbaker. J Surg Oncol 2001; 76:106-114

Farmacocinética Quimioterapia IP

Quimioterapia Intraperitoneal: Modos de administración

CIRUGÍA

5º DÍA P.O.

HIPEC EPIC DIFERIDA

1 MES P.O.

PERIOPERATORIA

Ca. gástrico resecable P0 Cy 1 Opciones terapéuticas

• 1.-Lavado repetido + EPIC

• 2.- EPIC • 3.- HIPEC

• 4.- Ensayo clínico – GASTRICHIP

Ann Surg 2009;250: 242–246

Years after surgery 2

100

EPIC=N (n=123; 40.1%)

EPIC=Y (n=125; 54.0%)

P=0.0278

Supervivencia global

75

50

25

0 4 8 6 10

Yu W, Whang I, Ho YC et al. World J Surg 2001; 25: 985-90

0

5

10

15

20

25

30

EPIC=Y

EPIC=N

Peritoneal Hepatico Linfatico Desconocido

Patrón de recidiva

%

P=0.043

Yu W, Whang I, Ho YC et al. World J Surg 2001; 25: 985-90

Recidiva peritoneal en estudios de adyuvancia

Mediana de seguimiento

Cirugía Cirugía + adyuvancia

INT 0116 (2001) Mc Donald et al.

5 años

72 %

65 %

MAGIC (2006) Cunningham et al.

4 años

¿? “local” 20.6 %

¿? “local” 14.4 %

(1998, 2001, 2006) Yu et al.

10 años

26.9 %

8.7 %

Yonemura et al- Hepatogastroenterology 2001; 48:1776-82. Intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion as an adjuvant to gastric cancer: final results of a randomized controlled study

Yan et al Ann Surg Oncol 2007; 14(10): 2702 13

D2+HIPEC Trial

Radical Resection (D2) plus Intraoperative Hyperthermic

Chemoperfusion (HIPEC) in Gastric Cancer with High Risk of Peritoneal Recurrence

Alfredo Garofalo, MD

Phase III Randomized Trial:

National Cancer Center Regina Elena Rome

garofalo@ifo.it

BIOPSY-PROVEN GASTRIC CANCER

PREOP STAGIN

G NO DISTANT METASTASES DISTANT METASTASES

VLS: PERITONEAL

WASHING

REGIONAL STAGING

SEROSAL INVASION

LIVER METASTASES

PERITONEAL SEEDING

PRE-OP SYSTEMIC CHEMO EOX 3 Cycles

ADJUVANT SYSTEMIC CHEMOTHERAPY

ARM A - D2 GASTRECTOMY

ARM B - D2 GASTRECTOMY + HIPEC

STUDY PROPOSAL

Phase III Randomised Trial

D2 + HIPEC

“GASTRICHIP” Glehen et al.

RANDOMIZATION

POSITIVE CYTOLOGY

AT LEAST 1 POSITIVE NODE

HIPEC schedule

D2 Gastrectomy

Randomization

D2 Gastrectomy

Oxaliplatin (Oxaliplatin 300mg/m2 with 2.5 Lt of perfusate/m2 for 30’))

(41.5-42.5°C on peritoneum for 30’)

Adjuvant Systemic Chemotherapy

HIPEC

Neo Adjuvant Systemic Chemotherapy

“GASTRICHIP” Glehen et al.

Conclusiones y Mensajes Clave

1. La mejora en los resultados terapéuticos en cáncer gástrico pasan por diseñar tratamientos eficaces dirigidos contra el componente peritoneal de la enfermedad

2. La presencia de células tumorales libres en cavidad peritoneal por si sola supone un pronóstico sombrío (estadio IV)

3. La estadificación del cáncer gástrico localmente avanzado no está completa si no incluye una laparoscopia exploradora con citología del lavado peritoneal (TNM 7) para detectar diseminación peritoneal macro o microscópica

4. Existe evidencia científica de que la quimioterapia intraperitoneal perioperatoria es eficaz para el control locorregional de la enfermedad tras resección curativa, evitando la recidiva peritoneal y prolongando la supervivencia global

5. En los casos de citología peritoneal positiva la quimioterapia intraperitoneal es un tratamiento probablemente más eficaz que la quimioterapia sistémica por si sola.

Conclusiones y Mensajes Clave

6. Las guías de práctica clínica actuales indican una actitud

paliativa ante un tumor gástrico resecable con citología peritoneal positiva. Debemos fomentar estudios que exploren un abordaje multimodal con intención curativa en estos casos, que incluyan el uso de la quimioterapia ip. , e incluir a estos pacientes en los mismos.

Conclusiones y Mensajes Clave

¡Muchas Gracias ! sgonzalez@mdanderson.es