ciclo celulardocshare01.docshare.tips/files/28172/281729347.pdf · 2016. 11. 11. · ciclo celular...

CICLO CELULAR

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Todos los seres vivos somos herederos de un material genético que se transmite de generación en generación por el proceso de división y reproducción celular

CICLO CELULAR

La célula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados: el estado de división o mitosis y el estado de no división o interfase. Cuando la célula se divide entra en el llamado ciclo celular, proceso ordenado y repetitivo en el tiempo en el que la célula proliferante crece y se divide en dos células hijas. Puede considerarse como una sucesión continua de estados que se diferencian entre sí en la cantidad de material genético existente en el núcleo de la célula

Ciclo celular eucariota

Consiste en 4 procesos coordinados

Crecimiento celular Replicación del ADN Distribución de los cromosomas

duplicados a las células hijas División celular

Ciclo celular se divide en dos etapas fundamentales

Mitosis (división del núcleo) es la más llamativa, corresponde a la separación de los cromosomas, antecede a la citocinesis, dura aprox. 1 hora.

Interfase 95% del ciclo celular transcurre en Interfase. Los cromosomas se descondensan y se distribuyen por el núcleo, ocurre el crecimiento celular y la replicación del ADN, incluye a G1 (11 horas), S ( 8 horas) y G 2 (cerca de 4 horas)

Duración varía mucho según tipos de células

¿Cuál es el papel de la división celular? En organismos

pluricelulares: Crecimiento. Reparar tejido

dañado. Formación de

gametos En organismos unicelulares: Multiplicación del

individuo. Formación de

gametos.

Cromatina

Histonas

Cromosoma

Proceso de condensación del ADN

División celular en procariotas

En procariotas el material genético es circular.

Necesariamente se duplica antes de la división celular.

El origen de replicación se ancla a la membrana plasmática por dentro de la célula.

La fluidez de la membrana permite y dirige la separación del ADN.

La membrana plasmática se invagina y se forma una pared celular que separa las células.

Origen de replicaciónMembrana plasmáticaPared celular

CICLO CELULARDIFERENCIACION

DIVISION

SUPERVIVENCIA / MUERTE

DIFERENCIACION

DIVISION

SUPERVIVENCIA / MUERTE

DIFERENCIACION

DIVISION

SUPERVIVENCIA / MUERTE

Regulación del ciclo celular

Por señales extracelulares del medio Por señales internas que supervisan y

coordinan las diferentes fases del ciclo Ejemplo: efecto de los factores de

crecimiento sobre la proliferación de las células animales.

Además el crecimiento celular, la replicación del ADN y la mitosisSon coordinadas por una serie de PUNTOS

DE CONTROL que regulan la progresión hacia la las diferentes fases.

Complejos de regulación del Ciclo celular

Constan de dos subunidades: Reguladora

(Ciclina). Acompaña los cambios cíclicos del ciclo celular.

Catalítica (Cinasa). Enzima que cataliza la transferencia de los grupos fosfato del ATP a otras moléculas.

• En las células humanas hay por lo menos 6 complejos Cdk-ciclina que regulan el ciclo celular.

• La actividad e inactividad del complejo Cdk-ciclina tienen una consecuensia muy significativa:

El ciclo celular marcha en una sola dirección

Estas cinasas se denominan

dependientes de ciclinas (Cdk) ya que solo actúan

juntas.

REGULACION DEL CICLO CELULAR

CELULAS ANIMALES

CICLO CELULAR

FASES DEL CICLO CELULAR

Cuando las células se dividen lo hacen de forma regulada. De lo contrario se produce CANCER.

Ciertas condiciones como: La falta de

nutrientes. Los cambios de

temperatura o pH. La presencia de

células contiguas.Pueden detener la

división. Mientras que:

Hormonas Factores de

crecimientoPueden estimular la

mitosis.

• También existen factores internos

Hoy sabemos que el ciclo celular esta regulado por la fosforilación y la degradación de proteínas que forman complejos.

CICLO CELULAR

Familias de ciclinas y sus quinasas

Cdk1 controla el paso a través de START y la entrada en mitosis unido a diferentes ciclinas.

Los ciclos celulares de los eucariotas superiores se controlan no solamente por múltiples ciclinas, sino también por múltiples proteínas quinasas relacionadas con Cdk1, que se conocen como Cdk (ciclinas dependientes de quinasas)

Los diferentes pasos ej. Paso de G1 a S, paso del punto de restricción en G1, la progresión a través del paso S, son mediados por Cdk distintas.

CICLO CELULAR

Las ciclinas son una familia de proteínas involucradas en la regulación del ciclo celular. Las ciclinas forman complejos con enzimas quinasas dependientes de ciclinas (Cdks) activando en estas últimas su función quinasa.

La concentración de las ciclinas varía a lo largo del ciclo celular; cuando su concentración es baja la función de su correspondiente quinasa dependiente de ciclina es inhibida.

CICLO CELULAR

Ciclinas A y BLa ciclina A y la ciclina B son proteínas de puntos de control del ciclo celular. Se unen a su correspondiente quinasa dependiente de ciclina Cdk2 para la ciclina A y Cdk1 para la ciclina B, participando en la progresión de la fase S o de síntesis del ciclo celular.Ciclina ELa ciclina E se une a la quinasa dependiente de ciclina Cdk2 en la fase G1 del ciclo celular, ya que es necesaria para la transición G1/S. El complejo ciclina E/Cdk2 fosforila a p27Kip1, un inhibidor de la ciclina D, marcándolo para que sea degradado, y promoviendo así la expresión de la ciclina A, lo que permite la entrada y progreso de la fase S.

Ciclina D

La ciclina D es una proteína que participa en el ciclo celular. Durante la fase del ciclo celular G1 temprana la ciclina D se une a las quinasas dependientes de ciclinas 4 o 6 (Cdk4 o Cdk6) y el complejo resultante "libera" el freno que impedía la progresión hacia la G1 tardía y, por lo tanto, el paso a la fase S. El complejo ciclina D-Cdk4/6 desarma un potente inhibidor de la progresión del ciclo celular: el formado por la proteína pRB y los factores de transcripción inactivos.Dada la participación de la ciclina D en el proceso de división celular, se ha sugerido que esta proteína podría participar en el desarrollo de distintos tipos de cáncer.El complejo ciclina D/Cdk4 se compone de ciclina D y de Cdk4, regulados por el factor de transcripción GATA1.

CICLO CELULAR

CICLO CELULARActividad de los complejos Cdk-

ciclinas durante el ciclo celular en mamíferos

Actividad de los complejos Cdk-ciclinas durante el ciclo celular en

mamíferos

Puntos de control del Ciclo Celular

Factores que regulan el pasaje por los puntos de control del ciclo celular

Disponibilidad de factores tróficos: lo estimulan (protooncogenes).Adhesión al sustrato: es necesaria para la

proliferación de las células que no son células madre.

Limitación por contacto: no limita la proliferación de células madre. Integridad del ADN: su alteración lo detiene

(proteínas supresoras de tumores: retinoblastoma, p53, p21).

Duplicación completa del ADN: la falta de la misma detiene el ciclo (proteínas supresoras de tumores).

Alineación de los cromosomas en el plano ecuatorial durante la metafase con los cinetocoros de cada cromátide unidos a los microtúbulos respectivos: fenómeno necesario para la activación del complejo promotor de la anafase.

PUNTOS DE CONTROL

START. Controla el paso de G1 a S, es controlado por señales externas como la disponibilidad de nutrientes y por el tamaño celular, ej.: Levaduras detienen aquí su ciclo si no hay nutrientes, entrando en reposo

START es el punto en que se coordina el crecimiento de la célula con la replicación del ADN y con la división celular ej.: Las levaduras en gemación, produciendo una célula madre grande y una hija pequeña

Esta regulación requiere que la célula alcance un tamaño mínimo para que rebase el punto de START

Puntos de control del Ciclo Celular

Diferencias de levaduras a animales

La mayoría- de las células animales regula su proliferación en G1

El denominado PUNTO DE RESTRICCION- funciona de manera análoga como lo hace START en las levaduras.

A diferencia de las levaduras, el paso de las células animales por las distintas fases del ciclo celular se regulan por -factores de crecimiento- que -son señales de proliferación celular- en vez de- por la disponibilidad de nutrientes.

En presencia de factores de crecimiento apropiados la célula rebasa el punto de restricción.

Puntos de control en G2

Schizosaccharomyces pombe, supervisa el tamaño celular y la disponibilidad de nutrientes en el paso de G2 a M

En animales el ejemplo más característico son los Oocitos, que permanecen en G2 largos períodos en espera de una señal extracelular para pasar a la fase M

Puntos de control (de calidad ?)

Un punto de control en G2, previene la iniciación de la mitosis hasta que se haya completado la replicación del ADN

Este punto detecta: ADN no replicado, ADN dañado

El ADN dañado no solo detiene el ciclo celular por el punto de control de G2 sino también en puntos de control de G1 y S.

La detención del ciclo celular en G1, S y G2 está mediada por 2 proteínas quinasas relacionadas denominadas ATM y ATR

Punto de control al final de la fase M

Supervisa que los cromosomas se alineen de manera correcta en el huso mitótico.

La metafase se detiene frente a cromosomas mal alineados.

Proteínas quinasas y regulación del ciclo celular

3 abordajes experimentales concluyeron en que los factores clave de la regulación del ciclo celular se trata de proteínas quinasas

MPF es un regulador general del paso de G2 a M, llamado por ello Factor Promotor de la Maduración

MPF resultó ser un dímero de: Ciclina B y la proteína quinasa Cdk1

Diferentes ciclinas y proteína quinasas relacionadas con Cdk1 funcionan como MPF en diferentes pasos del ciclo celular

Otras formas y puntos de regulación

La actividad de la Cdk durante el ciclo está regulada al menos por 4 mecanismos moleculares – regulando asociación, activación, inhibición ( de 2 tipos).

Los factores de crecimiento regulan las Cdk de G1

Hay vinculación entre la señalización por factores de crecimiento y la maquinaria del ciclo celular

Alteraciones en la regulación de las ciclinas significan alteraciones en la regulación del crecimiento celular implicando cáncer (ciclina D1)

proteínas sustrato de la Cdk-ciclinas juegan un papel clave en el acoplamiento del ciclo celular

Puntos de control de lesiones del ADN

La detención del ciclo celular por lesiones en el ADN es iniciada por las proteinas quinasas ATM y ATR

Fosforilan y activan las quinasas de los puntos de control CHK2 Y CHK1

Estas últimas fosforilan e inhiben las fosfatasas Cdc25 necesarias para activar los complejos Cdk/ciclina

P53 es una proteína adicional que media la detención del ciclo celular, al estar mutada( con frecuencia en cánceres humanos ) ocurren deleciones del genoma y en consecuencia enfermedad hereditaria ó cáncer

CONTROL DEL CICLO CELULAR

Cohesinas y condensinas

Las condensinas hidrolizan ATP y pueden “enrollar” el ADN bajo condiciones experimentales. No se conoce

el mecanismo preciso de condensación por condensina

Dímero de SMC (Structural Maintenance of Chromosomes)en complejo de condensina o cohesina

Unión de cromátides hermanas por cohesina

Enrollamiento del ADN por condensinas

Son complejos proteicos que contienen dímeros de proteínas SMC y pueden unirse al ADN por sus extremos globularesLas cohesinas “unen” a las cromátides

hemanas a lo largo de toda su extensión

Reproducción celular

Es considerada como una de las características funcionales principales de las células.

El crecimiento y desarrollo adecuados de los organismos vivos depende del crecimiento y multiplicación de sus células.

Organismos Unicelulares

La división celular implica una verdadera reproducción ya que por este proceso se producen nuevos organismos.

Ciliado unicelular:

Organismos MulticelularesDerivan de una sola

célula CIGOTO

La repetida división de ésta y sus descendientes, determina el desarrollo y crecimiento del individuo.

Hay diferenciación celular

Ciclo CelularEs un conjunto ordenado de

eventos que culmina con el crecimiento de la célula y su división en dos células hijas

El período comprendido entre la formación de la célula por división de su célula madre y el tiempo cuando ella misma se divide.

Etapas Generales del CicloINTERFASE: Crecimiento

Durante la interfase la célula duplica:• Su ADN• Todos los componentes celulares

DIVISIÓN: Se producen dos células hijas.

• Segregación del material genético

• División del citoplasma

Duplicación-ADN (Fase S)

Detección de la síntesis de ADN, midiendo su contenido.(Evaluación con citometría de flujo)

Detección de la síntesis de ADN, midiendo su contenido.(Evaluación con citometría de flujo)

00 200 200 400 400 600 600 800 800 10001000

G1G1

ss G2G2

2C2C 4C4C cé

lul

as

célu

las

Durante un intervalo especifico en la interfase la célula duplica su ADN

Observación de la síntesis de ADN midiendo incorporación de Timidina tritiada

Duración - Ciclo Celular Típico

Alrededor de 24 horas.

G1: 12 horas

S: 7 horas

G2: 4 horas

M: 1 hora

Células cíclicas

Células no

cíclicas (Go)

Células

cíclicas

Células no cíclicas

1. Las que son capaces de entrar al ciclo nuevamente por medio de un estímulo adecuado y Linfocit

o

Neurona

Se encuentran en Go y son de dos tipos:

2. Las células diferenciadas terminalmente, que ya nunca se dividirán.

Etapas de la Interfase

GO: Etapa Quiescente (Fuera de Ciclo)

G1: Corresponde a "GAP 1“ (Intervalo 1).

S: Representa "Síntesis“ de ADN

G2: Representa "GAP 2“ (Intervalo 2).

Fase Go “quiescente o durmiente”

Es fisiológicamente distinta a una fase G1 prolongada.

Los perfiles de síntesis de RNA y proteínas son diferentes.

La cromatina en las células Go tiene un mayor grado de condensación.

Los extractos de células en Go inhiben la síntesis de DNA.

Inicia a partir de la citocinesis de la división anterior.Acumulación del ATP e incremento del tamaño celular. Gran actividad metabólica: Síntesis de diversas proteínas.Actividades celulares de: secreción, conducción, endocitosis

Etapa G1

dirección de la

traducción

ribosoma

RNAmCadena

polipeptídica

G1- CaracterísticasEs el período que más variación de tiempo

presenta

En esta etapa la célula decide continuar el ciclo o detenerse en la etapa G0.FASE M

FASE Go

FASE G1

FASE G2

FASE S

TIEMPO

*

*

Durante la interfase hay dos puntos de regulación esenciales: uno durante G1, antes de la entrada a la fase S y el otro en G2, previo al inicio de la fase M.

En la etapa de división se encuentra el punto M

M

G1

S

G2

ALTO

ALTO

ALTO

Puntos de Regulación

Complejos Cinasa-ciclina

CDKCiclina

ATP

P

CDK + CiclinaCOMPLEJO ACTIVO

Modificación química

(fosforilación)

Substrato(proteína blanco)

Se une al

substrato

Regulación en Células Animales

M

G1

S

G2

FACTORES DE CRECIMIENTO

Punto de regulación

Go

Ciclinas regulación en G1 - SG1-Cdk ciclina D

G1/S-Cdk ciclina E

Se combinan con cinasas-dependientes de ciclinas (Cdk)

Cdk2-ciclina DCdk4-ciclina DCdk6-ciclina D

Cdk2-ciclina E

G1

G0

Punto de regulación

S

Incremento

Punto de regulación

Inducción de Ciclinas (tipo D) por factores de crecimiento

Factores de crecimiento

Síntesis de ciclinas tipo D

Ras, Raf, ERK

Unión Cdk4, 6 con CycD

G1

S

Inducción de p21 por daño al ADN

El daño al ADN incrementa p53

Se activa la transcripción del gene que codifica para un inhibidor de Cdk (p21)

Inhibición del ciclo celular

Inhibición de la síntesis de

ADN

Detención en G1

p21

p21 mRNA

p53

Incremento en p53

Cdk´s PCNA

Resumen del Punto de Regulación G1

G1: En este punto la célula comprueba:•Tamaño-masa•Integridad ADN •Requiere de factores de crecimientoEs el control principal de la proliferación

M

G1

S

G2

Punto G1

Go

Fase de síntesis o replicación del ADN

FASE S

La síntesis del ADN, se efectúa en esta etapa específica del ciclo. La duplicación inicia en diferentes puntos simultáneamente.Diversos factores se relacionan con el inicio de la síntesis.Los nuevos “ADNs” quedan unidos por el

centrómero hasta la mitosis, recibiendo el nombre de CROMÁTIDAS HERMANAS.

S: fase de síntesis o replicación del ADN

Cromátidas Hermanas

Cromátidas Hermanas

Núcleo celular

Cromosomas dentro del

núcleo

ADN

“Locus” de un gen

La molécula de ADN esta activa y

Durante el ciclo deben generarse dos moléculas idénticas para ser repartidas entre las dos células hijas.

La molécula de ADN en la interfase

ADN en la interfase

Cromatina

Fase de síntesis del ADN (síntesis de proteínas)

Simultáneamente se realiza síntesis de proteínas

Activa síntesis de proteínas histonas

Síntesis de:•Enzimas que elaboran desoxirribonucleótidos •Enzimas para la duplicación del ADN

Nucleosomas

ADN de doble hélice

FASE G2, PREPARACIÓN PARA LA DIVISIÓN

• Continúa el proceso de adquisición de ATP.

• Activa síntesis de proteínas, dentro de ellas destacan las necesarias para el proceso de mitosis.

• Reparación G2 (Reparación del ADN pos- replicativa).

•Transcurre entre el final de la duplicación del ADN y el inicio de la mitosis.

Etapa G2

Fase G2-Preparación DivisiónPreparación para

la condensación de cromosomas y la división celular.

•Fosforilación de las histonas.

•Se incrementa la síntesis de tubulina

Condensación cromatina

Cromosoma en

metafase

Microtúbulos del huso mitótico formados por tubulina

CON daño-duplicación incompleta

Inactivo

MPF- Inactivo

Detención en G2

Proteínas punto de regulación

Fosforila e inhibe Cdc25

Regulación G2: Detección de DNA con

daño o no duplicadoSIN daño-Duplicación completa

Proteínas -regulación

Activo

MPF- Inactivo MPF- Activo

Progresión a M

ACTIVAN cinasa Chk1

Resumen del Punto de Regulación G2

En este punto la célula comprueba:•Que ha duplicado su masa• Que ha completado la duplicación del ADN y sólo lo ha efectuado una vez•Que no existe daño en el ADN (algún daño es reparado)

División celular

Ciclinas regulación S - MSe combinan con

cinasas-dependientes de ciclinas (Cdk)

G2

S

S-Cdk ciclina AM-Cdk ciclina B

SE INCREMENTANCdk1-ciclina B

Cdk2-ciclina A

MPunto de

regulación

Punto de regulació

n

Estructura del Factor promotor de la maduración (mitosis)

“MPF”MPF

Cdc2

Ciclina B (Cdk1)

Actividades del Factor promotor de la maduración (mitosis)

“MPF”

Condensación –

cromatina

Disgregación – envoltura

nuclear

Fragmentación – Golgi y Retículo

Formación – Huso

Mitótico

Esquema Resumen Regulación

Representación Ciclo

Mitosis (la célula se divide)

Inicio del ciclo celular

La célula duplica su ADN

La célula se prepara para dividirse

La célula crece y fabrica nuevas proteínas

Detieneel ciclo

Punto de regulación la célula decide si continúa el ciclo

Su progresión está estrictamente regulada

Fuente imagen: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/illpres/

Regulación División

Se activa-maquinaria de

la mitosis

Progresión de metafase a

anafase

MG

2

G1S

Premio Nobel en Medicina - Fisiología 2001

Celebró su centésimo aniversario en el año 2001

Se considera como la distinción académica de mayor prestigio en el medio científico internacional.Otorgado a tres biólogos por sus contribuciones al entendimiento del mecanismo del ciclo celular

Leland H. Hartwell

R. Timothy (Tim) Hunt

Paul M. Nurse 1/3 del

premio 1/3 del

premio 1/3 del

premio http://www.nobel.se/medicine/laureates/2001/index.html

• Identificó genes asociados al ciclo de división celular (cdc)... 1970• Uno de esos genes, "start" (inicio), juega un papel fundamental en la regulación del primer paso con el que se inicia el ciclo celular.• Introdujo el concepto de “checkpoints” (puntos de verificación) para identificar los genes que regulan el ciclo celular.... 1980

Leland Hartwell

Estableció las bases para el uso de levaduras como organismos modelo en el estudio del ciclo celular, empleó la levadura de panadería: Saccharomyces cerevisiae

Micrografía electrónica de barrido de Saccharomyces cerevisiae(Del Profesor Miguel Sánchez Pérez) De El inicio de la replicación del ADN

Paul M. Nurse

• Identificó el gen cdc2 que codifica la principal CDK y caracterizó a las cinasas dependientes de ciclinas)

• Demostró que su función es la responsable de cambiar a la célula durante su ciclo por la modificación química de otras proteínas, la fosforilación.

• Estableció que el mecanismo básico de regulación del ciclo celular, es común a todos los organismos eucariotas.

Utilizando la llamada levadura de fisión:

Schizosaccharomyces pombe

Durante años la investigación en organismos modelo fue puesta en entredicho.

• Descubrió y describió las ciclinas, proteínas que se asocian a las CDK y son indispensables en la regulación.

• Demostró que las ciclinas se degradan periódicamente en cada división celular y es el mecanismo esencial para todo el control del ciclo celular.

Tim Hunt, ciclinas

Trabaja con otros organismos modelo: los huevecillos de rana y los de erizo de mar

Mitosis en células animales

Senescencia

Es el envejecimiento de una célula.

Las células no se dividen eternamente, pueden dividirse unas 50 veces y luego entran en senescencia.

La restricción del número de divisiones se relacionó con el acortamiento progresivo de los telómeros.

Algunas células tienen telomerasas que agregan DNA a los telómeros evitando su acortamiento. Las telomerasas se expresan en pocas células pero están presentes en el 90% de las células cancerosas.

Apoptosis vs necrosis

Apoptosis: es un proceso de muerte celular programada genéticamente. La división y la muerte

celular ocurren de un modo coordinado y juntos modelan la forma del organismo. En vertebrados controla

el numero de neuronas durante el desarrollo de sistema nervioso.

Da forma a los órganos en desarrollo.

Muerte activa, con gasto de energía.

Enzimas caspasas causan la destrucción de la célula.

(Proceso de apoptosis)

Necrosis: es un proceso no controlado. En este caso la célula se hincha y explota. En vertebrados esto

produce un proceso de inflamación.

Guía de trabajo

Caracterizar la Mitosis de acuerdo a sus fases, bases moleculares, secuencia de eventos, enzimas que intervienen, puntos de control hasta la citocinesis

Enlistar y caracterizar en breve los -puntos de control- en la progresión del ciclo celular, desde G1 hasta G2.

Enlistar las enzimas y/o complejos enzimáticos y sus proteínas asociadas, que participan regulando en el ciclo celular, ubicarlas según su sitio de acción, describirlas en breve.

Reproducción sexual

Reproducción sexual

Reproducción sexual

Reproducción sexual

Gametogénesis: 4 Fases

Origen y Migración de Cell Germinales.

Aumento del número de Cell Germinales

Reducción del número Cromosomas.

Maduración estructural y funcional.

Gametogénesis

Gametogénesis FASE I:

•Precursores de los gametos: células Germinales•Identificables a los 24 dias: Saco Vitelino.•Migración: S.V--- Int. Post.---P.Gónadas - Teratomas

FASE II:

- Gónadas empieza Mitosis.• Ovogonias: del 2 al 5 Mes• Atresia.•

Espermatogonia: mitosis continua.

Gametogénesis

FASE III: Meiosis• Reducción

de la cantidad de Cromosomas

• Reagrupación de Cromosomas maternos y paternos

• Redistribución de la Información Genética materna y paterna.

Gametogénesis