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Cetuximab y

otros anti EGFR

Jordi GiraltServicio de Oncología Radioterapica

Hospital Universitio Vall d’HebronBarcelona

Inhibidores de EGFR en estudios clInhibidores de EGFR en estudios clíínicosnicos

nombre Clasificación Adm Acción Institución

Cetuximab IgG1 Chimerico e.v. Bloqueo Imclone / BMSC225 receptor Merck KGaA

Panitumumab IgG2 humanizado e.v. Bloqueo Abgenix /ABX-EGF receptor Amgen

Erlotinib Quinazolina oral.. Inhibition OSI / RocheOSI-774 competitiv ATP Genentech

Lapatinib Quinazolina oral .. Inhibition GSK(HER 1-2) competitiv ATP

Inhibidores de EGFR potencian el efecto

anti-tumoral de XRT en xenoinjertos

Huang et al. Clin Cancer Res 2000.Kruser, Kruser, et al Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008et al Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008

XRT vs. Combination p=0.01

� Una gran mayoría de tumores de CyC expresan niveles altos de EGFR

� Los tratamientos Anti-EGFR han demostrado “in vitro”e “in vivo” efectos antiproliferativos

� Los tratamientos Anti-EGFR potencian el efecto de la radioterapia y del cisplatino, en estudios preclínicos

� La Radioterapia desempeña un papael fundamental en el tratamiento de los tumores de CyC

Fundamento

Stratify by

� Karnofsky score:90-100 vs 60-80

� Regional Nodes:Negative vs Positive

� Tumor stage:AJCC T1-3 vs T4

� RT fractionation *:Concomitant boostvs Once dailyvs Twice daily

Arm 2 (RT+C)

Radiation therapy +

Cetuximab, weekly

RANDOMIZE

Arm 1 (RT)

Radiation therapy

EGFR inhibitors with radiotherapy

N Engl J Med 2006;354:567-78.

RT vs RT plus cetuximabRT vs RT plus cetuximab

Bonner et al. N Engl J Med 2006;354:567-78

Loco regional control Overall survival

P = 0.02 P = 0.02

Calidad de vida

Basal Semana 4 Mes 4 Mes 8 Mes 12

Radioterapia y cetuximab

Radioterapia sola

Diferencia por grupo de tratamiento

0

- 20

20

40

60

80

100

Esta

do g

loba

l de

salu

d

Curran D et al. J Clin Oncol. 2007

Prolongation of Survival With the Addition of Erbitux to Radiation in

Patients With Locoregionally Advanced Head and Neck Cancer (SCCHN):

Five-Year Results

J. A. Bonner, P. M. Harari, J. Giralt, R. B. Cohen, C. Jones, R. K. Sur, D. Raben, J. Zhu, H. Youssoufian, K. K. Ang

ASTRO 2008

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Overall survival 5 year update

0 10 20 30 40 50 60 70Months

Pro

babi

lity

of O

vera

ll S

urvi

val

Treatment Total Death Alive Median

RT 213 130 83 29.3Cetuximab + RT 211 110 101 49.0

Cetuximab + RT

RT

Cetuxi + RT RT p-value

5-year OS rate 46% 36% 0.02

p = 0.02HR=0.73 (0.56–0.95)

Time (Month)

Pro

babi

lity

of s

urvi

val (

%)

0 10 20 30 40 50 60 70

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Overall Survival by Severity of Acne/Rash

ERBITUX + RT Grade 2-4 Acne/Rash

ERBITUX + RT Grade 0-1 Acne/Rash

grade 0–1 grade 2-4n 81 127Median 25.6 68.8+p=0.002HR (CI)= 0.49 (0.34 – 0.72)

Primary tumor site OropharynxLarynxHypopharynx

Tumor stage T1–T3T4

RT regimen Once dailyTwice dailyConcomitant boost

Overall stage Stage II–IIIStage IV

Nodal stage N0N1–N3

KPS 50–8090–100

Gender MaleFemale

EGFR status ≤50% positive>50% positiveUnknown

Age <65 years≥65 years

0.0 0.6 1.2 1.8Benefit under RT + cetuximab Benefit under RT alone

Radioterapia y Cetuximab en cáncer de cabeza y cuello

• Primer estudio fase 3 en demostrar un aumento en la supervivencia utilizando un agente contra una diana en combinación con radioterapia

• Los beneficios se consiguen sin un incremento notable en la toxicidad

• Añadir cetuximab al tratamiento de radioterapia no retrasa su cumplimiento

¿Cómo podemos mejorar

los resultados emplendo

inhibidores de EGFR?

◦ Combinar con quimioterapia

◦ Selección de pacientes

◦ Tratamiento de mantenimiento

◦ Conocer mecanismos de resistencia

Integración de la quimioterapia

SCREENING

RANDOMIZATION

a Cisplatin 100 mg/m 2 d1, d22, d43+

bStandard fractionation RT

a Cisplatin 75 mg/m 2 d1, d22, d43+

b Standard fractionation RT+

c Panitumumab (9.0 mg/kg d1, d22, d43)

ARM 1

ARM 2

CONCERT1 (2080)

SCREENING

RANDOMIZATION

a Cisplatin 100 mg/m2 d1 and d22+

bAccelerated fractionation RT

c Panitumumab (9.0 mg/kg d1, d22, d43)+

b Accelerated fractionation RT

ARM 1

ARM 2

CONCERT2 (2079)

Panitumumab + RT

Patient Selection:

Is EGFR expression useful ?

D. Cunningham N Engl J Med 2004;351:337-345

Colo-Rectal Cancer:

EGFR expression and Response

B. Burtness J Clin Oncol 23:8646-8654, 2005

H&N Cancer: Cisplatin ± Cetuximab

EGFR expression IHC analyses

• Histopathologic studies are retrospective

• Material selected based on tissue availability

• Several antibodies for IHC analysis

• Lack of uniform criteria for defining positive EGFR expression

• Prospective studies requested to assess whether EGFR expression predicts treatment outcome

Response to Erlotinib for patients with EGFR FISH results

Tsao et al, NEJM 2005

Nº of Patients Overall response ppatients evaluable rate (95% C.I.)

for response

Low copy 69 41 2,4%

(0.6% - 12.9%)

High copy 56 25 20%

(9.4% - 40.7%)

0.03

No Polysomy or

Amplification of EGFR

High Polysomy or

Amplification of EGFR

Tsao MS, NEJM 2005;353:133-44

Survival according to EGFR gene copy number

EGFR, HPV, p16 en C. Orofaringe

Kumar B et al J Clin Oncol 26, 2008

Predictive Biomarker Studies in Tumor and Skin Tissue Samples of Patients With

Recurrent H&NC Neck Treated With Erlotinib

Aglunik et al J Clin Oncol 25, 2007

• 37 samples, response to therapy 2 / 4 in high EGFR gene copy number tumors VS 4 / 27 (15%) in low gene copy number tumors

• High EGFR gene copy in tumor specimens may predict which patients have an increased likelihood of response to erlotinib

• With treatment, a decrease in p-EGFR, p-NFB, and p27 correlated with increased TTP, OS, or both TTP and OS, respectively (P .04)

• Decreased p-EGFR level in skin biopsies during therapy may represent a potential surrogate marker for improved clinical outcome.

Tratamientos de mantenimiento

El mantenimiento con cetuximab potencia el control tumoral

Milas L. IJROBP, 67: 568–572, 2007

Ratones A431 xenoingertos fueron tratados con:

• RT sola (14 fracciones)

• RT + cetuximab x3

• RT + cetuximab x3 cetuximab x 3 (mantenimiento)

Control of A431 tumor xenografts by local irradiation combined with C225

Milas L. IJROBP, 67: 568–572, 2007

• Cetuximab potencia el efecto anti-tumoral de la RT

• Este efecto es superior si el cetuximab se mantiene después

del tratamiento de radioterapia

¿Qué sabemos sobre la

resistencia asociada a las

terapias biológicas?

Resistencia intrínseca y adquirida

• Resistencia intrínsecaagente inefectivo desde el inicio del tratamiento

• Resistencia adquiridapérdida progresiva de eficacia después de una respuesta inicial

Aumento de datos clínicos que señalan incremento en la resistencia adquirida a agentes biológicos como cetuximab, trastuzumab, imatinib, gefitinib o erlotinib

¿Por qué estudiar la resistencia?

• Agentes anti-EGFR tienen una actividad baja en monoterapia (tasa de respuesta ~ 10 -20%)

• La resistencia intrínseca y/o adquirida en tratamientos anti-EGFR limita su efectividad

• La identificación de mecanismos moleculares específicos de resistencia a tratamientos anti-EGFR puede sugerirnos nuevas estrategias para potenciar su actividad

Resistencia adquirida a cetuximab

Las células con resistencia adquirida a cetuximab tienen unos niveles aumentados de EGFR

La resistencia se induce mediante la exposición continua a concentraciones de cetuximab durante 6 meses

Wheeler DL et al Oncogene 2008

Las células resistentes a cetuximab mantienen la respuesta antiproliferativa a los ITK

A pesar de la resistencia a cetuximab, los ITK permanecen

activos, sugiriendo la utilización de tratamientos secuenciales

Posible efecto clínico

Wheeler DL et al Oncogene 2008

Retos Futuros• Nuevas combinaciones:

– Anti-EGFR + QT + RT– Anti-EGFR + RT ± QT post-operatoria– Tratamientos de mantenimiento– Tratamientos secuenciales– Nuevos agentes biológicos: anti-VEGF

• Validadar los marcadores predictivos

• Identificar otros marcadores potenciales:– Perfiles de expresión genética – Proteómica