nuevas dianas relevantes en cpncp tras la era de egfr y alk alfredo sánchez chpc
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Nuevas dianas relevantes en CPNCP tras la era de EGFR y ALK
Alfredo SánchezCHPC
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Lung Cancer Mutation Consortium
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Yu Clin Cancer Res 13
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Nuevas dianas de relevancia tras la era de EGFR y ALK
• ROS1• HER2• BRAF• RET• NTRK1• MET• FGFR1• DDR2
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ROS1
• 50 ptes con reordenamiento de ROS1 tratados con crizotinib
• TR: 72% : 3 RC + 33 RP
• Mediana de duración de respuesta: 17,6 m
• SLP mediana: 19,2 m
• Perfil de seguridad similar a los vistos en los pacientes ALK+
*Crizotinib mostró una actividad muy destacada en pacientes con reordenamiento ROS1
Shaw NEJM 14
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ROS1• Estudio retrospectivo de pacientes con ADC de pulmón Estadio IV con
reordenamiento de ROS1 (FISH) que habían recibido Crizotinib
• 32 p– Edad mediana 50,5 a.– 64,5% mujeres– 67,7 no fumadores– TR: 80 %– SLP mediana 9.1 meses– Sin AE inesperados.
*Crizotinib muestra alta tasa de actividad en ptes ROS1, lo cual sugiere que los pacientes con adc de pulmón deberían ser testados para ROS1
Mazières JCO 15
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Próximos pasos en ROS1• La IHQ tiene una alta sensibilidad y especificidad en la detección del
reordenamiento de ROS1 (Boyle Clin Lung Cancer 15)
• Cabozantinib supera la resistencia a crizotinib en ROS1+ (Katayama CCR 15)
• PF-06463922 es un inhibidor potente y selectivo de ROS1/ALK de nueva generación capaz de bloquear las mutaciones de resistencia a ROS1
• Ensayos Clínicos:– Cabozantinib en pacientes con RET fusion + y aquellos con otros
genotipos: ROS1 o fusiones de NTRK o incremento de actividad de MET o AXL
– LDK378 (ceritinib) en reordenamiento de ROS1– PF-06463922 en ptes con ALK o ROS1 +
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HER2
• Se han descrito mutaciones en el dominio HER2 quinasa en ADC de pulmón (Shigematsu Cancer Res 05)
• La mutación de HER2 se asocia a respuesta a Trastuzumab + Paclitaxel (Capuzzo NEJM 06)
• 22 pacientes tratados con QT + trastuzumab: 50% TR. (Mazières JCO 13)
• Dacomitinib (Kris WLCC Sydney 13)– 26 p con mutación HER2
• 3 RP (13%), duración de las respuestas: 4, 13, 14 m• SLP mediana 3 m, SG: 10 m
– 4 p con amplificación de HER2, sin respuestas
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HER2
• Afatinib– Induce regresiones en modelos transgénicos animales. Su efecto se
incrementa con rapamicina (inhibidor mTOR). (Perera PNAS 09)– 3 case report: RP en 3/3 ptes evaluables con HER2-mut (De Greve
Lung Cancer 12)
• Neratinib– Fase I neratinib/temsirolimus, 7 p con CPNM con mutaciones HER2, 2
tratados previamente con trastuzumab: 2RP/no EP (Gandhi JCO 14)
• Trastuzumab emtansina (TDM1)– Rápida respuesta en un paciente HER2 + (Weller JTO 15)
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Neratinib +/- temsirolimus en ptes con CPNM y mutaciones somáticas de HER2
• 13 p recibieron neratinib, 14 la combinación
• Neratinib: 54% de EE/ 46% EP; SLP 2,9 m
• Neratinib/temsirolimus: 21% RP/ 79% EE; SLP 4.0 m
• Toxicidad G 3 de la combinación: 21% vómitos; 14% diarrea
Besse ESMO 14
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Próximos pasos de HER2 en CPNM
• La TR en ptes con HER2 tratados prospectivamente con inhibidores de HER2 parece más baja que la observada en otras mutaciones activadoras (ej. EGFR)
• Otros marcadores predictivos?– Inserciones vs otras– Papel de la expresión de p95HER2 como resistencia
• Estrategias terapéuticas en marcha– Neratinib/Temsirolimus– Ensayo Fase II ETOP con Afatinib– Ensayo Fase II con TDM1
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BRAF
• Las mutaciones de BRAF aparecen en el 2% de adenocarcinoma de pulmón avanzado, las más común es la V600E (Villacruz Cancer 15)
• Casos reportados con Vemurafenib– Pacientes con BRAF V600E (Gautschi JTO 12, Peters JCO 13)– Paciente con mutación BRAF G469L, refractario a Vemurafenib
(Gautschi Lung Cancer 13)
• Dabrafenib– Datos preliminares de eficacia de 20 p con mutación BRAF V600E,
DCR: 60% (Planchard ASCO 13)
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Dabrafenib en ptes con CPNM con mutación BRAF V600E: Ensayo Fase II
• 78 p previamente tratados; edad mediana 66 a; 50% mujeres; 15% PS 2; 37% no fumadores
• 32% RP / 24% EE > 12 sem / 29% EP / 14 % NE
• Tasa de control de enfermedad: 51% por revisor independiente vs 56 % investigador
• Duración mediana de respuesta: 11,8 m
• SLP: 5,5 m
• Toxicidad específica tolerable, mayor toxicidad cutánea en escamosos.
Planchard ESMO 14
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Próximos pasos de BRAF en CPNM
• Identificación de los mecanismos de resistencia adquirida a los inhibidores de BRAF. Casos reportados:– Tras RP a dabrafenib, en la biopsia a la progresión se identifica
mutación en G12D de KRAS( Rudin JTO 13)– Pérdida simultanea de la expresión de BRAF V600E y expresión de una
via aberrante de BRAF (Lin PNAS 14)
• Combinación de terapias diana– Ensayo con dabrafenib/trametinib en reclutamiento
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ADC con fusión genética de RET: experiencia en diagnóstico y terapias dirigidas
• 529 muestras tumorales analizadas en 12 m
• 12 (2%) tumores RET+ por FISH
• Sin mutaciones simultaneas de EGFR, HER2, KRAS, BRAF, ALK o ROS1
• 4 pacientes con fusión de RET, recibieron inhibidores de RET; Se obtuvieron RP con cabozantinib y vandetanib
Gautschi ELCC 14
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Pacientes con terapias diana
Gautschi ELCC 14
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Próximos pasos de RET en CPNM
• Ensayos clínicos:
– Cabozantinib en RET y en otras alteraciones (ROS1, MET ó AXL)
– Vandetanib en reordenamiento de RET
– Ponatinib en translocación de RET
– Seguridad y actividad de lenvatinib (E7080) en KIF5B-RET
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NTRK1 (Neurotrophic TK Receptor tipo 1)
• El reordenamiento de NTRK1, que codifica la proteína TRKA, se ha identificado en muestras de 3/91 (3%) de ptes no fumadores sin alteraciones oncogénicas conocidas (Valsanavi Nat Med 13)
• En modelos preclínicos, los inhibidores quinasa con actividad frente TRKA (ARRY-470, lestaurtinib y crizotinib) inducen parada del ciclo celular e inhibición de la proliferación.
• Ensayos clínicos:– Fase I de RXDX-101: inhibidor oral de Pan-TRK, ROS1 y ALK (De Braud
ESMO 14)– Cabozantinib con otras alteraciones
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ASCO 2014
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Amplificación MET como mecanismo de Resistencia Adquirida a EGFTKIs
• Fase Ib/II de cabozantinib +/- erlotinib. Actividad prometedora en población previamente tratada con erlotinib. 1 RP en un paciente con amplificación de MET (Wakelee ASCO 12)
• Fase IB/II de INC280/gefitinib en ptes EGFR+ (con RA) y MET+ (IHQ) (Wu ASCO 14)– RP en 8/46 (17%)– Los p que respondieron tenían alta amplificación de MET (IHQ o FISH)
• Fase I de EGF816 combinado con INC280 en pacientes con RA a EGFR.
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Inhibición de FGFR en SCC, BGJ398
• Fase I de escalada de dosis en ptes con alteración genética de FGFR que progresan a una primera línea con platino (N: 21 SCC ptes)– Detección de amplificación de FGFR1 por FISH/CISH
• Resultados: 17 ptes evaluables– 2 RP (+2 tras la fecha de corte de datos)– 3 EE con regresión tumoral
• Seguridad:– Hiperfosfatemia, estomatitis, astenia y anorexia, manejables y
reversibles• Conclusión:
– Estos datos dan soporte al desarrollo de BGJ398 en ptes con amplificación de FGFR y optimizar biomarcadores predictivos de sensibilidad al inhibidor de FGFR
Nogova J Clin Oncol 2014
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• Fase I de AZD4547 en ptes previamente tratados con SCC y amplificación de FGFR1
• Resultados:– 15 p: 1 RP, 4 EE, 9 EP
• La RP se observó en un paciente con alta amplificación de FGFR1• Seguridad
– AEs más comunes: GI y cutáneos– Grado ≥3 en 3 ptes (retinopatía central, hiponatremia, deshidratación)
• Conclusión:– El objetivo preespecificado de TR de AZD4547 para continuar su
desarrollo no se cumplió
Inhibición de FGFR en SCC, AZD4547
Paik J Clin Oncol 2014
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Inhibidores de FGFR en ensayo en CPNM
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DDR2 (discoidin domain receptor TK2) en Escamosos
• En 290 muestras de SCC, 3,8% de mutaciones de DDR2 (Hammerman Cancer Disc 2011)– Las mutaciones de DDR conducen alteraciones moleculares cuya
activación es inhibida con dasatinib
• Ensayo de dasatinib in ptes con cáncer avanzado y mutación de DDR2 o mutación inactiva de BRAF. Terminado, con falta de eficacia y lento reclutamiento
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Recomendación ESMO
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Recomendación NCCN
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Conclusiones• CPNM se divide en subgrupos según las alteraciones moleculares descritas
• A dia de hoy, EGFR, ALK y ROS1 deberían ser testados en CPNM no SCC
• Retos:– Obtener el genotipo de las muestras– Se debería hacer un esfuerzo para identificar a los ptes con
alteraciones moleculares tan infrecuentes– Hay pocos ensayos en estas alteraciones moleculares tan infrecuentes– Colaboración internacional.