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Anemia De La Enfermedad Crónica

Dra. Karen D. Pérez R1HCoordina : Dr. Jorge Torres R2H

Historia Definición y Generalidades

Epidemiología

Etiología y Fisiopatología

Manifestaciones clínicas

Enfermedades Asociadas

Diagnóstico

Tratamiento

Índice Temático

Historia

Principios siglo XVIII Asociación palidez con tuberculosis

pulmonar

Carpenter 1859 Conexión de

inflamación y anemia ↑ Leucocitos↓ Hb

Carnot y Deflandre 1905  postularon un factor humoral que

llamaron “hemopoietine”

1937 Ferritina Goldwasser y Kung 1977 aísla la EPO

Nicolas et al Descubre LEAP 1 (Hepcidina ) 2003

Josephs HW. Absorption of iron as a problem in human physiology; a critical review. Blood. 1958;

Mediadores inmunológicos

Citocinas y células reticuloendoteliales

Homeostasis del hierro , proliferación y vida media del eritroide

Anemia de baja producción Anemia inflamatoria Anemia sideropénica

Definición

Anemia • Concentración de Hb

por debajo de los niveles normales (OMS): <13 g/dL hombres y <12 g/dL mujeres.

Kenneth Kaushansky, Marshall A. Lichtman, Ernest Beutler, Thomar J. Kipps, Uri Seligsohn, Josef T. Prchal, Williams Hematology, eighth edition, chapter 37. New England Journal of medicine Guenter Weiss, M.D., Anemia of Chronic Disease Marzo 10 2005

GENERALIDADES

Generalmente normo-normo

Niveles de Hb

normalmente mayores de

10 g / L

Bioquímicamente: Hierro sérico ↓ Capacidad total

fijadora de hierro ↓

Transferrina ↓ ó N Ferritina ↑ ó N

AMO Sideroblastos ↓ Hierro retículo endotelial ↑

Elizabeth A. Price1 and Stanley L. Schrier, Unexplained Aspects of Anemia of Inflammation, 1Department of Medicine (Hematology), Stanford University, Stanford, CA 94305-3434, USA

Epidemiologia

No hemolisis, Ferropeni

a

Adulto Mayor 1ra causa de anemia

Hospitalizados

•70% Multifactorial

•13% Asociacion con deficit nutricional

2.4 %

52%

Hematology Basic Principles And Practice Sixth Edition Ronald . Anemia Of Chronic Diseases Chapter 35

Etiología

.

Guenter Weiss, M.D., Anemia of Chronic Disease New England Journal of medicine Marzo 10 2005

Hepcidina

Albert Altes Hernandez y Joan Aranalde Forto, Papel de la hepcidina en la patogenia de la hemocromatosis, Gastroenterol Hepatol. 2009;32(9):622–626

Péptido antimicrobiano rico en cisteína

Enterocito

Sistema reticulo

endotelial

Hierro

Disminución del transporte de

hierro placentario

Hepcidina

Proteína reguladora • Formada por 25 aa • Codificada en el gen

HAMP del cromosoma 19

Absorción del hierro Inducia por lipopolisacáridos IL-6

Albert Altes Hernandez y Joan Aranalde Forto, Papel de la hepcidina en la patogenia de la hemocromatosis, Gastroenterol Hepatol. 2009;32(9):622–626

Metabolismo del Hierro

Nancy C. Andrews, M.D., Ph.D. Closing the Iron Gate N Engl J Med 2012; 366:376-377

Josephs HW. Absorption of iron as a problem in human physiology; a critical review. Blood. 1958

Expresión de hepcidina

Regulación

Aumenta • Hierro • Inflamación • IL-1 • IL-6 • INF-γ • TNF-α

Disminuye • Anemia • Hipoxemia

Albert Altes Hernandez y Joan Aranalde Forto, Papel de la hepcidina en la patogenia de la hemocromatosis, Gastroenterol Hepatol. 2009;32(9):622–626

Zarychanski R. Anemia of chronic disease: A harmful disorder or an adaptive, beneficial response. CMAJ 2008 :179(4).

Fisi

opat

olog

Ía Aumento la síntesis hepática de hepcidina

Inhibición la liberación de Eritropoyetina

Inhibe la proliferación eritroide

Disminución de la vida media del Eritrocito

Anemia of Chronic Disease. N ENGL J MED 352;10. MARCH 2005

Efecto supresor de eritropoyesis

IL - 1 TNF -α INF - γ IL - 6

CFU-E

Alteran su acción en la MO

Kenneth Kaushansky, Marshall A. Lichtman, Ernest Beutler, Thomar J. Kipps, Uri Seligsohn, Josef T. Prchal, Williams Hematology, eighth edition, chapter 37.

Eritropoyetina

• Se cree que hay menor producción de EPO

• Aunque los niveles se e l e v a n u n p o c o e s insuficiente

• Observaciones principales: Anemia en AR, tumores s ó l i d o s y c á n c e r hematológico. Serum

• N i v e l e s d e E P O i n a p r o p i a d a m e n t e disminuidos en pacientes con HIV y postrasplantados

Kenneth Kaushansky,, Williams Hematology, eighth edition, chapter 37.

Manifestaciones Clínicas

Enfermedad de base

Exacerbar cardiopatía isquémica o

EPOC

Fatiga Intolerancia al ejercicio

Naseema Gangat and Alexandra P. Wolanskyj, Anemia of Chronic Disease. Seminars in Hematology, Vol 50,No3,July2013,pp232–238

• Historia clínica – Tiempo de evolución de sintomatología – Uso de medicamentos – Enfermedades concomitantes – Presencia de hemorragias

D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 21 (Sup 5): 244–247, 2010 Williams. Hematology. 7ª ed. Ed. Mac-Graw Hill. 2007

Manifestaciones clínicas sobrepuestas con los síntomas de enfermedad

concomitante

Evaluación de la anemia

Biometría hemática

Cuenta de retículocitos

Perfil de hierro con niveles de

ferritina

Proteína C reactiva

Concentración sérica de

vitamina B12 y ácido fólico.

Aspirado de médula ósea

(en casos especiales)

Williams. Hematology. 7ª ed. Ed. Mac-Graw Hill. 2007

Paraclínicos

Diagnóstico Laboratorio

Normo-normo

Dx exclusion

Retis normales o ↑leve

Jerry L. Anemia Management in Oncology and Hematology. Oncologist 2009;14 Suppl 1:43-56.

Anemia carencial vs inflamatoria

Williams. Hematology. 7ª ed. Ed. Mac-Graw Hill. 2007

HIV//SIDA Cáncer Paciente Critico// sepsis

Adulto Mayor

Otros Insuficiencia Renal Crónica

Enfermedades Asociadas

Anemia Artritis Reumatoide

IL - 1 TNF -α

INF - γ IL - 6

John D Isaacs15*, Olivier Harari2, Uwe Kobold3, Janet S Lee4 and Corrado Bernasconi, Effect of tocilizumab on haematological markers implicates interleukin-6 signalling in the anaemia of rheumatoid arthritis, Arthritis Research & Therapy 2013, 15:R204

• 132 pacientes 63 placebo + MTX (control) 69 a tocilizumab + MTX

•Reducción de la hepcidina y haptoglobina y aumento de la capacidad de fijación del hierro

Anemia Cáncer

Tipo de cáncer

Estadio clínico

Uso de quimioterapia

Depende de:

Se ha observado que hasta un 67% se presenta con anemia al diagnostico de cáncer

Andrews NC. Forging a fi eld: the golden age of iron biology. Blood. 2008;112:219–230. A concise review of the new fi ndings in iron metabolism and their clinical applications.

Pacientes con neoplasia NO Hematológica

40%

30% leve

9% moderada

1% severaQuimioterapia 90%

Pulmón: 71% Ginecológico: 65% Colorectal: 60 %

Aapro M. Annals of Oncology 2012; 23: 1954–1962, D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.

Epidemiología Anemia y Cáncer

Anemia es la manifestación hematológica más común en pacientes con cáncer

Anemia en pacientes con neoplasias hematológicas

60-80%

SMD

71.6%

Todos los tipos de leucemia aguda y crónica

MM Linfoma

D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.

Epidemiología Anemia y Cáncer

D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.

Clasificación de anemia

Nivel de Hb en g/dl

Leve >10 y <11.9

Moderada >8 y <9.9

Severa <8

Altera eritropoyesis

Disminuyen los precursores eritroides

Nefrotoxicidad

! Producción de EPO

Efecto acumulado de agentes citotóxicos

Ciclos de un esquema de tratamiento

Líneas de tratamiento

Jerry L. Anemia Management in Oncology and Hematology. Oncologist 2009;14 Suppl 1:43-56.

Anemia por Quimioterapia

9.5%,!a 46.7

Adaptado de Groopman JE, Itri LM, JNCI 1999;91:1616-1634

Agente Grado 1-2 (%)*

Grado 3-4 (%)*

Cáncer

Cisplatino NR 11 H y N

Docetaxel 73-85 58-60

2-10 27-42

NSCLC Ovario

5-FU NR 50-54

11 5-8

H y N Colorrectal

Paclitaxel 93 7 Mama

Topotecan NR 67

32 32

SCLC Ovario

Vinorelbina 67-71 5-14 Mama

RégimenCisplatino-ciclofosfamida 43 9 Ovario

Cisplatino-etopósido 59 16-55 SCLC

VIP NR 52 SCLC

5-FU-carboplatino 42 14 H y N

CHOP 49 17 NHL

Paclitaxel-doxorrubicina 78-84 8-11 Mama

Paclitaxel-carboplatino 10-59 5-34 NSCLC

Incidencia de anemia sociada con antineoplásicos y/o regímenes

NCCN Guidelines Version 1.2013 Cancer and Chemotherapy induced anemia.

AnemiaMenor

transporte de oxígeno

Hipoxia tumoral

Resistencia a RT y ciertos tipos de QT

Induce cambios en la expresión de genes

Promueven

Mutaciones de p53 Adquiere mayor agresividad

y peor pronóstico

Menos tolerable para completar un

esquema de tratamiento

Angiogénesis

Crecimiento del tumor

Anemia como factor pronóstico

Pronostico

Calidad de vida

Fatiga

Anemia

Factor pronóstico

adverso

!

!

Dicato M. Anemia in cancer. Annals of oncology 2010 (21) supplement 7 Jerry L. Anemia Management in Oncology and Hematology. Oncologist 2009;14 Suppl 1:43-56.

Incrementa hasta 65% el riesgo de muerte

NHANES III

En el envejecimiento hay aumento moderado de los mediadores inflamatorios

Interleucina 6

Anemia Adulto Mayor

Anemia Adulto Mayor

Aumento de la mortalidad con

niveles <10mg/dl

Asociada con Síndrome de fragilidad, debilidad

muscular y caídas

Alteraciones cognitivas Depresión

Menor calidad de vida

American society of hematology – self assessment program Text book Fifth edition. Underproduccion anemia

Causas identificadas

• Dar tx de enfermedad de base, ejemplo deficiencia de

hierro

Causa “inexplicable”

• Si es moderada y

asintomática no tratar

Causa “inexplicable”

• Si es sintomática:

• Trasfusión, estimulares de eritropoyesis

Nivel óptimo

• De 10 – 12 g/dl

Tratamiento

Anemia Adulto Mayor

American society of hematology – self assessment program Text book Fifth edition. Underproduccion anemia

VIH • CAUSAS • Infecciones • Inducida por drogas • Defectos nutricionales • Malignidad, desórdenes linfoproliferativos • Virus • Mediada por anticuerpos

Elizabeth A. Price1 and Stanley L. Schrier, Unexplained Aspects of Anemia of Inflammation, 1Department of Medicine (Hematology), Stanford University, Stanford, CA 94305-3434, USA

Afecta al 60-80% de los pacientes en estadios avanzados

Factores de riesgo

Cuenta CD4 <200micro/L

Uso de ZDV en los últimos

6 meses

Carga viral ≥50,000/ml

Berhane K, Karim R, Cohen MH, et al. Impact of highly active antiretroviral therapy on anemia and relationship between anemia and survival in a large cohort of HIV-infected women: Women's Interagency HIV Study. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37:1245.

IL-6 TNF-α • AI en ICC • Aporte de O2 al miocardio, incrementando la necrosis y

apoptosis • Aumenta el GC • Disminuye las RVP • Activación del sistema nervioso simpático • Aumenta el estrés oxidativo

En relación !

Anemia Insuficiencia cardiaca

La anemia en la insuficiencia cardíaca. ¿Es un marcador de gravedad o un objetivo terapéutico? Rev Esp Cardiol. 2005;58:10-2. - Vol. 58 Núm.01 DOI: 10.1157/13070502

Anemia IC Causas

Aspirina (pérdidas ocultas)

Citocinas Desnutrición crónica

Hemodilución

Insuficiencia renal

Menor perfusión de la medula

La anemia en la insuficiencia cardíaca. ¿Es un marcador de gravedad o un objetivo terapéutico? Rev Esp Cardiol. 2005;58:10-2. - Vol. 58 Núm.01 DOI: 10.1157/13070502

Anemia ICTratamiento

Se recomienda manejo en Hb de 11 g/dl o pacientes sintomáticos

Eritropoyetina recombinante • Mejora la clase funcional Mejora la función ventricular

y la calidad de vida • Reduce la necesidad de diuréticos, tanto orales como

intravenosos. • Reduce la mortalidad • Aumenta el riesgo de trombosis e hipertensión arterial.B bloqueadores + IECA //Hierro// Vit B12//

folatos

Transfusión ! HB 10g/dl

La anemia en la insuficiencia cardíaca. ¿Es un marcador de gravedad o un objetivo terapéutico? Rev Esp Cardiol. 2005;58:10-2. - Vol. 58 Núm.01 DOI: 10.1157/13070502

Anemia Enfermedad renal crónica

Multifactorial • Déficit de EPO por menor masa de tejido renal funcionante. • Disminución vida media GR • Disminución de respuesta medular a EPO Déficit vitaminas y

otros nutrientes • Alto nivel de uremia • Hemolisis

S e h a i m p l i c a d o c o n f a c t o r contribuyente en muchos de los síntomas asociados con el deterioro de la función renal

El 90% de los pacientes con ERC con FG <25 a 30

tienen anemia

La mayoría (95%) con

niveles <10gr/dl

13.0 g/dl en hombres

12.0 g/dl en las mujeres

KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2:288.

Niveles de Hb óptimos

• National Kidney Foundation (NKF) Dialysis Outcomes Quality Initiative (DOQI)

• Actualización 2007 • Recomienda niveles 11 – 12gr/dl

en todos los pacientes con ERC • No exceder de 13g/dl

• 2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines

• No utilizar estimulantes de la eritropoyesis en pacientes prediálisis con ERC y Hb ≥ 10g/dl

• Px en diálisis iniciar estimulates con Hb <10gr/dl y llevar hasta máximo 11.5g/dl

KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2:288.

KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2:288.

Anemia IRC

• La evidencia menciona que hay poco beneficio e incluso riesgos potenciales, con incremento de la morb i -mor ta l idad , a soc iado con l ím i te s y mantenimiento de Hb >13gr/dl en pacientes prediálisis.

KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2:288.

EPO • Iniciar con Hb <10gr/dl y

hasta 10 en Pre-D • Iniciar con Hb <10gr/dl y

hasta 11 en diálisis

Hierro • Hierro IV (1-3 m

Hierro VO ) • Aumento de HB • TSAT es 30 % • Ferritina es

500 n /ml

Consecuencia del incremento

de la IL-6

El cual puede incrementar el

mRNA de la hepcidina

dentro de los primeros 60

minutos

Con un pico máximo

después de los 90 minutos

No beneficio Estimulantes de

eritropoyesis

Anemia Enfermo Del Estado Crítico

Dr. R. Phillip Dellinger, Dr. Mitchell M.Levy2, Dr. Andrew Rhodes3, Dr. Djillali , Annane4. The Surviving Sepsis Guidelines, Critical Care Medicine, February 2013 • Volume 41 • Number 2

Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis

Dr. R. Phillip Dellinger, Dr. Mitchell M.Levy2, Dr. Andrew Rhodes3, Dr. Djillali , Annane4. The Surviving Sepsis Guidelines, Critical Care Medicine, February 2013 • Volume 41 • Number 2

Tratamiento de anemia de enfermedades crónicas

Tratamiento de la enfermedad de base

EPO (niveles respondedores <500mU/ml) o darbepoetina

Administrar suplementos de Fe, para mantener porcentaje de saturación ≥ 20% y ferritina ≥ 100ng/ml

Elizabeth A. Price and Stanley L. Schrier, Unexplained Aspects of Anemia of Inflammation, Hindawi Publishing Corporation, Advances in Hematology, Volume 2010, Article ID 508739, 5 pages

Glaspy J. J Clin Oncol 1997;15:1218-1234 Demetri GD. J Clin Oncol 1998;16:3412-25 Crawford J. Cancer 2002;94:528-38

Calidad de vida y nivel de hemoglobina

Eritropoyetina

Elizabeth A. Price and Stanley L. Schrier, Unexplained Aspects of Anemia of Inflammation, Hindawi Publishing Corporation, Advances in Hematology, Volume 2010, Article ID 508739, 5 pages

Iniciar a dosis de 100 a 150 u/kg subcutánea 3 veces a la semana + suplementos orales de hierro.

Los respondedores incrementan la concentración de Hb por lo menos 0.5g/dl en 2 a 4 semanas.

Si no hay elevación en la 6ta a 8va semana elevar la dosis a 300 u/kg tres veces por semana

No vale la pena continuar el tratamiento en pacientes que no respondieron a las 12 semanas.

• Segunda generación AEEs

• Posee dos cadenas extras de glicosilación ligadas a N-terminal

• Mayor estabilidad metabólica / menor tasa de depuración

• Administración semanal o quincenal 0.45 – 0.75 UI/Kg/semana SC

• Factor de conversión para cambio de rHuEPO (200:1)

…AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS

Darbepoetina Alfa

D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.

Prolongar la vida media de la EPO

Derivado pegilado de la EPO beta con mayor vida media de eliminación

Administración una sola vez/mes

Activador contínuo de los receptores de EPO

Dosis inicial: 0-3 - 0.6 mcg/Kg/ cada 2 semanas hasta que Hg > 11 g/dL

Dosis mantenimiento: ajustes de hasta un 25%

Metoxipolietilenglicol-epoetina Beta (C.E.R.A.)

NCCN Guidelines Version 1.2013 Cancer and Chemotherapy induced anemia.

• A pesar de que la anemia de la enfermedad crónica y la inducida por quimioterapia son las principales causas de anemia en el paciente con cáncer, la deficiencia de hierro es una complicación frecuente.

• El suplemento con hierro está indicado en los pacientes con deficiencia absoluta y funcional.

Suplemento con hierro

Formula 50-24(Hb) Peso

D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.

Uso de hierro parenteral

➢ A mayor estabilidad de la formulación de Fe parenteral se deben utilizar mayores tasas de dosificación para su administración:

– Hierro Dextran 1 gr para dosis total – Hierro Sucrosa 500 mg – Hierro Gluconato 125 – 250 mg – Hierro Carboximaltosa 2 ml/100 mg 10 ml/500 mg 20 mll 1.000 mg

➢ Mejoría de la anemia en un 30% de los pacientes con ERC que no reciben EPO. La respuesta se observa en 2 a 3 semanas.

➢ Mejora la respuesta del tratamiento con EPO

➢ Tener cuidado con AEEs, aumento de la susceptibilidad a infecciones y del estrés oxidativo en ateroesclerosis

D. Schrijvers. ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Annals of Oncology 2010; 21 (Sup 5): 244–247.

Trasfusión

Asintomático

HB 7-9 g/dl

Sintomático

Hemodinamicamente inestable

Mantener niveles de oxigeno

8-10 g/d

NCCN Guidelines Version 1.2013 Cancer and Chemotherapy induced anemia.