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Alteraciones de la función renal en el tratamiento de la

hepatitis crónica por VHB

Juan Manuel PascasioUGC Enfermedades Digestivas

H.U. Virgen del Rocío

Agenda

§ Introducción y evaluación de la enfermedad renal

§ Alteraciones de la función renal por ANs (TDF vs. ETV)

§ Fármacos potencialmente beneficiosos para la función renal:- Telbivudina- Tenofovir Alafenamida

§ Monitorización y manejo de las alteraciones de la función renal

§ Conclusiones

Agenda

§ Introducción y evaluación de la enfermedad renal

§ Alteraciones de la función renal por ANs (TDF vs. ETV)

§ Fármacos potencialmente beneficiosos para la función renal:- Telbivudina- Tenofovir Alafenamida

§ Monitorización y manejo de las alteraciones de la función renal

§ Conclusiones

Interferón alfa-2b

Lamivudina

Adefovir

Peginterferón alfa-2a

Telbivudina

Tenofovir(TDF)

1990 1998 2002 2005 2006 2008

Entecavir

Tratamiento de la Hepatitis crónica B

2017

TenofovirTAF

?

Interferón alfa-2b

Lamivudina

Adefovir

Peginterferón alfa-2a

Telbivudina

Tenofovir(TDF)

1990 1998 2002 2005 2006 2008

Entecavir

Tratamiento de la Hepatitis crónica B 2017

2017

TenofovirTAF

?

Buti M, Guía AEEH, Gastroenterol Hepatol 2012; 35: 512-518 EASL, J Hepatol 2012; 57: 167-185Terrault NA et al, AASLD, Hepatology 2016; 63: 261-283

Filtrado glomerular estimado (ml/m)

≥50 30-49 10-29 <10

LAM 100 mg/d 50 mg/d 25 mg/d 10 mg/sem

ADV 10 mg/d 10 mg/48h 10 mg/72 h 10 mg/sem

ETV 0,5 mg/d 0,25 mg/d0,5 mg/48h

0,15 mg/d0,5 mg/72h

0,05 mg/d0,5 mg cada 5-7 días

TDF 300 mg/d 300 mg/48h 300 mg/72-96 h ---

TEL 600 mg/d 400 mg/d 600/48h

200 mg/d600 mg cada 3 días

HEMODIALISIS§ AN son dializables casi al 50%, por bajo peso molecular y falta de unión a proteínasü Alto volumen de distribución del fármaco (>100 l)ü Naturaleza intermitente de técnica de HD (3 veces en semana)v Se administra una vez a la semana tras sesión de HD

Dosificación ANs en insuficiencia renal

Buti M, Guía AEEH, Gastroenterol Hepatol 2012; 35: 512-518 EASL, J Hepatol 2012; 57: 167-185

Mecanismo de acción de ANsPotencial toxicidad mitocondrial

- Los ANs inhiben la ADN-VHB polimerasa.

- Potencial inhibición de la ADN polimerasa humana mitocondrial con alteración de la fosforilación oxidativa, con generación de ROS (especies reactivas de oxígeno), acidosis láctica y muerte celular.

- Manifestaciones clínicas de la toxicidad mitocondrial afectana los órganos y tejidos con mayor dependencia de la funciónmitocondrial: Miopatía, nefropatía, neuropatía, pancreatitis, esteatosis hepática, macrocitosis, hiperlactemia y acidosis láctica.

- ANs: “Black Box” de aviso de potencial toxicidad mitocondrialFontana M, Hepatology 2009; 49:S185-S195 Lampertico P et al, Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 16-34

Efectos adversos de ANs (Toxicidad mitocondrial)

Terrault NA et al, AASLD, Hepatology 2016; 63: 261-283

KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline CKD, Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150

Enfermedad renal crónica: clasificación

- UtilizarelFiltradoGlomerularestimadoynolaCreatininaaislada(basadosenCreat /Cistatina C/MixtosCreat-Cistatina C)

- UtilizarmejorlaACR(Albúmina/Creat) quelaAlbuminuria

Disfunción tubularIndicadoresdedisfuncióntubularproximal:- Eliminaciónexcesivaporfaltadereabsorcióntubularde

*Fosfato*Acidoúrico*Glucosa(sinhiperglucemia)*Bicarbonato*Na,K*Aminoácidos

- Disminucióndesecrección tubular:Creatinina(Creat sérica)VaadarunfalsovalordeFGlom estimadosiseutilizalaCreat.

- Proteinuriatubular:eliminacióndeproteínasdebajopesomolecular(PBPM),nodeabúmina.

Dº:Albúminaorina/Proteínaorina

Marcadores de Disfunción tubular- NivelesséricosbajosdePyexcrección urinariaaumentadadeP

*Penorina24h*ReabsorcióntubulardeP(RTP)*ReabsorcióntubulardePmáxima(TmPO4)yTmPO4/FGl

- NivelesséricosbajosdeAcúricoyexcrección urinariaaumentadadeAcúrico*Excrección urinariadeAcúrico

- Hipocaliemia /Aumentoenlaexcrección urinariadeK

- NivelesséricosbajosdebicarbonatoyAcidosismetabólicaconanion gapnormal

- Proteinuriano-albúminaaexpensasdePBPM*Alb orina/Prot orina*Beta-2-microglobulina,alfa-1-antitripsina*Proteínaligadaalretinol (RBP)yRBP/Creat*Lipocalina asociadaagelatinasa neutrófila (NGAL)yNGAL/Creat* N-acetil-beta-D-glucoasaminidasa (NAG)

LamperticoPetal,AlimentPharmacolTher2016;44:16-34. López-GlacomanSetal,WorldJNephrol2015;4:57-73Rodriguez-NovoaSetal,JClinGastroenetrol2016;50:779-89

Agenda

§ Introducción y evaluación de la enfermedad renal

§ Alteraciones de la función renal por ANs (TDF vs. ETV)

§ Fármacos potencialmente beneficiosos para la función renal:- Telbivudina- Tenofovir Alafenamida

§ Monitorización y manejo de las alteraciones de la función renal

§ Conclusiones

Alteraciones de la función renal y ANs en VHB- Resultadifícilestablecerlafrecuenciadealteracionesenlafunción

renalatribuíble altratamientoconANs enlaVHB.

- MuchainformaciónextraídadeltratamientoenpacientesVIH.

- Informaciónmuyheterogénea:*Criteriosdedefinicióndedisfunciónrenalmuydiferentes*Lamayoríadelosestudiossonretrospectivos*Tiempodeseguimientomuydiferente*Pocosestudiosevalúanladisfuncióntubular

- FactoresdeconfusióndedisfunciónrenalalmargendelosANs:*InfecciónporVHByenfermedadhepática(cirrosis)*Comorbilidad:DM,HTA,Hiperlipemia,Trasplante,Fármacos,…*Edaddiferente

Alteraciones renales en pacientes VHBEstudio Francia (HARPE): 260 VHB no tratado (59,6% PI / 18% para AN

(prospectivo, 2 años)

Prevalencia de ER según clasificación KDOQI/KDIGO

Estadio FGR (ml/min/1.73 m2)n=113

Prevalencian (%)

Estadio 1Estadio 2Estadio 3Estadio 4-5Todos estadios

≥ 90 + Daño renal *60-89 + Daño renal *30-5915-29 y <15

41 (36,3)28 (24,8)4 (3,5)073 (64,6)

* Proteinuria (>1+) y/o hematuria (>1+) y/o leucocituria (>1+)

Proteinuria: 59 (38,1%)Hematuria: 32 (20,6%)Glucosuria: 6 (3,9%)Leucocituria: 14 (9%)Hipofosfatemia: 21/193 (10,9%) Hipovitaminosis D: 129/200 (64,5%)

Factores de riesgo de I.Renal

DM: 12 (4,6%)HTA: 24 (9,2%)

Amet S et al, Liver Int 2015;35:148-55

Disfunción tubular proximal por Tenofovir

OAT1:Transportador-1deanionesorgánicosOAT3:Transportador-3deanionesorgánicosMRP4:Proteína-4deresistenciaamultifármacos

Rodriguez-Novoa S et al, Expert Opin Drug Saf 2010;9:545-59

Disfunción tubular renal / Sd Fanconi

Criterios diferentes utilizados para la definición de disfunción tubular (DT)en los diferentes estudios.

En general ≥ 2 indicadores (DT subclínica) o ≥ 3 (DT clínica):- Glucosuria sin hiperglucemia- Hipofosfatemia (< 2,5 mg/dl y ≥ 0,5 mg/dl) / Hiperfosfaturia

(excrección fraccional fosfato > 18% o >1200 mg/24h)- Creat sérica > 1,2 mg/dl y ≥ 0,5 mg/dl)- Hipouricemia (<3,7 mg/dl / Hiperuricosuria

(excrección fraccional de Ac úrico > 15%)- Hiperaminoaciduria / Proteinuria de novo (> 150 mg/24h)- Hipocaliemia con excrección fraccional de K > 6,5% o > 20 Eq/24h- Beta-2-microglobulinuria- Acidosis tubular renal (bicarbonato sérico < 19 mmol/l con acidosis

con anión gap normal)

Gara N et al, Aliment Pharmacol Ther 2012;35:1317-25 Sobhonslidsuk A et al, Gastroenterol Res Pract 2016.

Alteraciones de la función renal: ANs en VHBPresentación (1)

- Nefrotoxicidad / Disfunción tubular

- Reducción de la densidad mineral ósea(Osteopenia / Osteoporosis)

- Acidosis láctica

Factores predictivos de nefrotoxicidad

- Edad (2)

- Enfermedad renal previa y factores de riesgo (HTA, DM, Trasplante) (2)

- Duración del tratamiento (3)

- Tipo de AN:* En general asociada a ADV / TDF (1)

* Telbivudina: se ha asociado a mejoría de la función renal (4)

1 Lampertico P et al, Aliment Pharmacol Ther 2016;44:16.34. 2 Shin JH et al, Medicine 2016;95:1-103 Sobhonslidsuk A et al, Gastroenterol Res Pract 2016. 4 Gane E et al, Gastroenterology 2014;146:138-46

Nefrotoxicidad: ETV y TDF(Ensayos clínicos fase III y controlados)

• ETV: - No toxicidad renal significativa- Acidosis láctica: un estudio en cirrosis descompensada

5/16(todos MELD >20) (1)

• TDF:- Toxicidad renal significativa: < 2% (a 7 años) (2)

* Creat ≥ 0,5 mg/dl sobre la basal: 1,7%* FGlom < 50 ml/min: 1%* P < 2 mg/dl: 1,5%

- No cambios en la DMO del 4º al 7º año1 Lange CM et al, Hepatology 2009;50:2001-6. 2 Buti M et al, Dig Dis Sci 2015;60:1457-64

Nefrotoxicidad: TDF y ETV(Cohortes de vida real)

- Gran heterogeneidad en los estudios y resultados.

- En general pocos efectos adversos renales significativos con TDF y ETV.

- Pocas diferencias cuando sólo se evalúa la Creat o el FGlom estimado.

- Mayor frecuencia de deterioro renal con TDF sobre todo cuando se evalúan parámetros de disfunción tubular.

- Mayor deterioro observado con seguimientos más prolongados.

- Mayor deterioro con función renal alterada o factores de riesgo dedisfunción renal al inicio del tratamiento.

- Cambios en la DMO con TDF descritos en pacientes VIH han sido poco estudiados en VHB, pero parecen poco significativos

Terrault NA et al, AASLD, Hepatology 2016; 63: 261-283Lampertico P et al, Aliment Pharmacol Ther 2016;44:16-34

Nefrotoxicidad: TDF vs ETV (Cohortes de vida real)

Lok ASF et al, Hepatology 2016; 63: 284-306

Mayor disfunción tubular con TDF vs ETV

Rodriguez-Novoa S et al, J Clin Gastroenterol 2016;50:779-89

Estudio en vida real: ETV o TDF durante > 2 años de tratamiento

Mayor disfunción tubular con TDF vs ETV

Rodriguez-Novoa S et al, J Clin Gastroenterol 2016;50:779-89

Proporción de pacientes con parámetros alterados

Sd Fanconi por TDF en VHBDescritos 8 casos de Sd Fanconi en monoinfectados por VHB en tratamiento con TDF (1)

• 5 tenían factores de riesgo de disfunción renal (HTA, DM, DLM)• 4 tto previo con ADV• 2 tenían cirrosis• Tiempo de inicio variable (9-30 meses)• Recuperación completa o parcial al suspender el tratamiento

1 Lampertico P et al, Aliment Pharmacol Ther 2016;44:16-34. 2 Viganò M et al, J Clin Virol 2014;61:600-3.

Caso clínico (2)

Agenda

§ Introducción y evaluación de la enfermedad renal

§ Alteraciones de la función renal por ANs (TDF vs. ETV)

§ Fármacos potencialmente beneficiosos para la función renal:- Telbivudina- Tenofovir Alafenamida

§ Monitorización y manejo de las alteraciones de la función renal

§ Conclusiones

Estudio GLOBE680 pacientes TEL 687 pacientes LAM

CrS <1,5 mg/dL35,8% ER estadio 2

Gane EJ et al. Gastroenterology, 2014;146:138-46

Mejoría de la función renal con Telbivudina

Mejor evolución de la función renal con Telbivudina + ADV vs LAM/ETV + ADV

Qi X et al, Medicine 2015;94:1-8

195 pacientes: LAM+ADV (73) / TEL+ADV (51) / ETV+ADV (35) / No-tto (36) Mediana de seguimiento: 24 meses

Tenofovir Alafenamida (TAF)TAF es una nueva prodroga del Tenofovir que en comparación con el Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF) muestra:

• Mayor potencia a menor dosis (25 mg/d vs 300 mg/d)

• Prolongada estabilidad plasmática, lo que implica unareducción en un 90% en la concentración sanguínea de TDFy una menor captación renal y menor acumulación en lacélula tubular proximal.

• TAF no interactúa con los transportadores renales OAT1 y OAT3

MENOR TOXICIDAD RENAL

MENOR REDUCCION EN LA DMOBam Ra et al, Antiv Ther 2014;19:687-92

Tenofovir Alafenamida (TAF)

Bam RA et al, Antiv Ther 2014;19:687-92

TDF

TAF

OAT1:Transportador-1deanionesorgánicosOAT3:Transportador-3deanionesorgánicosMRP4:Proteína-4deresistenciaamultifármacos

TAF vs TDF (fase III, 48 semanas)

§ Menor Creat en TAF vs TDF: + 0,01 mg/dl vs + 0,03 mg/dl (p=0,02) (HBsAg +)

§ Menor FGlom en TAF vs TDF:HBsAg (+): - 0,6 ml/min vs - 5,4 ml/min (p<0,0001)HBsAg (-): - 1,8 ml/min vs - 4,8 ml/min (p=0,004)

§ Menores cambios en los marcadores de disfunción tubular con TAF vs TDF(Prot ligada al retinol / Creat y beta-2-microglobulina / Creat) (p < 0,01)

§ No casos de toxicidad renal significativa con TAF ni con TDF

Menor disminución en la DMO en TAF vs TDF

Menores cambios en los biomarcadores de remodelado óseo en TAF vs TDF:- Resorción ósea (secuencia colágeno tipo C)- Formación ósea (Pro-péptido N-terminal, Falc óea, osteocalcina)- PTH

§ Similar eficacia antiviral en HBeAg (+) y HBeAg (-)

Chan HLY et al, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:185-95 Buti M et al, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:196-206

Agenda

§ Introducción y evaluación de la enfermedad renal

§ Alteraciones de la función renal por ANs (TDF vs. ETV)

§ Fármacos potencialmente beneficiosos para la función renal:- Telbivudina- Tenofovir Alafenamida

§ Monitorización y manejo de las alteraciones de la función renal

§ Conclusiones

Monitorización de la función renalEASL 2012 AASLD2015

PRE-TRATAMIENTO• Parámetrosrenales No especificados

(Valorriesgorenalgeneral)AntesTDF- Creat sérica- Psérico- Glucosaorina- Proteínasorina

DURANTETRATAMIENTO• Parámetrosrenales

• Frecuencia

• Acidosisláctica

• DMO

ADV/TDF- Creat sérica/FGlom- PséricoOtrosANs (altoriesgorenal)- Creat sérica/FGlom

Bajoriesgorenal/Noempeoramiento- Cada3meses(1año).Despuéscada6mesesAltoriesgo/Noempeoramiento- Cadames(3meses).Cada3meses(1año)- Despuéscada6mesesEmpeoramiento (FGlom <60ml/minoP<2mg/dl)- Monitorizaciónfrecuente

TodoslosANs (sobretodoETV)- Cirrosisdescompensada(MELD>20)

Norecomendaciones

ADV /TDF- Creat sérica- Psérico- Glucosaorina- Proteínasorina

ADV/TDF- Periódicamente(almenos

anualmenteoconmásfrecuenciasihaydisfunciónrenalpreviaofactoresderiesgorenal)

TodoslosANs- Cirrosisdescompensada

Norecomendaciones

EASL, J Hepatol 2012; 57: 167-185. Terrault NA et al. AASLD, Hepatology 2016; 63: 261-283

Monitorización de la función renal

KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline CKD, Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150

Manejo de las alteraciones de la función renalEASL 2012 AASLD2015

DETERIORO FUNCIÓNRENAL Ajustardosisde ANsiFGlom <50ml/min

Sospecha dedisfunciónrenaly/oOsteoporosis/osteomalaciaasociadaaTDF- SuspenderTDFycambiaraotroAN

segúnresistenciasprevias

EASL, J Hepatol 2012; 57: 167-185. Terrault NA et al. AASLD, Hepatology 2016; 63: 261-283

DisfunciónrenalporTDF Tratamientoalternativo

NoresistenciaaLMV Cambiar aETV

ResistenciaaLMV ReducirdosisdeTDFCambiar aETV1mg/dconseguimientoestrechoReintroducciónprogresivadelTDF

Sd Fanconi Suspender TDFycambiaraETV(0,5mg/dsinohayresistenciaaLAMy1mg/dsihayresistenciapreviaaLMV)

OtrasopcionesenResistenciaaLMV:- TAF cuandoestédisponible:sedesconocesuefectoenladisfunciónrenalporTDF- AñadirTelbivudina +TDF:Posiblemejoría/estabilizacióndelafunciónrenal(??)

Lampertico P et al, Aliment Pharmacol Ther 2016;44:16-4

Wyatt CM, Kidney Int 2016;89:5-11 Pipili C et al, Aliment Pharmacol Ther 2014;39:35-46

Agenda

§ Introducción y evaluación de la enfermedad renal

§ Alteraciones de la función renal por ANs (TDF vs. ETV)

§ Fármacos potencialmente beneficiosos para la función renal:- Telbivudina- Tenofovir Alafenamida

§ Monitorización y manejo de las alteraciones de la función renal

§ Conclusiones

Conclusiones§ Todos los ANs se eliminan por el riñón y requieren monitorización y ajuste

de la dosis con la función renal.

§ Debe monitorizarse la función renal (Creat sérica y FGlom) y la funcióntubular (P sérico/P orina, Ac úrico, Glucosuria, Proteinuria),especialmente con Tenofovir y/o exista enfermedad renal previa ofactores de riesgo de daño renal.

§ Entecavir es la opción preferente en pacientes con enfermedad renal ofactores de riesgo de daño renal previos al inicio del tratamiento.

§ Debe intentarse detectar precozmente las alteraciones de la función renalproducidas por el Tenofovir y reducir dosis o cambiar a Entecavir si nohay resistencias previas a Lamivudina.En los casos de resistencia a Lamivudina, la adición de Telbivudina alTenofovir podría estabilizar o mejorar la función renal.

§ El TAF parece una buena alternativa para reducir las potencialesalteraciones de la función renal a largo plazo producidas por elTenofovir (TDF).

¡¡ Muchas gracias por vuestra atención !!