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Principios de la terapia antimicrobiana: mecanismos de

acción, espectro y resistenciaFarmacología 2007

Universidad de SantiagoDr. Carlos Beltrán

> 2.500 años atrás: China – Grecia:uso de semillas, vino, hierbas con propiedades antimicrobianas

1900s: arsénico (Salvarsan), bismuto

1936: sulfas

1940s: penicilina y estreptomicina

Historia

Identificación del agente: Examen directo: Gram o Ziehl Nielsen y presencia de

leucocitos Cultivos (antes de inicio de tratamiento) Inmunológicos: antígenos, anticuerpos Material genético por polimerasa en cadena

Epidemiología: Conocimiento de la epidemiología local y los

principales agentes involucrados en el tipo de infección

Elección de un antibiótico: agente

Neumococo

Pseudomonas spp. TBC

Enterococo

20%

1%

17%8%

3% 7% 7% 6%14%

44%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

S. pneumoniaeH. influenzaeM. pneumoniaeChlamydiaLegionellaInfluenza AVRShMPVInfección mixtaS/agente

Luchsinger V et al. Dg etiológico de NAC en adultos. XXIII Sochinf, Nov 2006

Etiología de NAC en Chile

Susceptibilidad del o los agentes a antibióticos

Kirby Bauer: sensidiscos E – test Métodos cuantitativos:

CIM: Concentración mínima a la cual se suprime la replicación y el crecimiento bacteriano a las 18 – 24 horas

CBM: Concentración mínima que evita el recrecimiento bacteriano al subcultivar sin atbs

Panorama local de R de los probables agentes

Elección de un antibiótico: resistencia

Con

cent

raci

ón s

éric

a

Tiempo

CBM

Susceptibilidad cuantitativa

CIM

Concentración mínima a la cual se suprime elcrecimiento bacteriano visible a 18 – 24 horas

Concentración mínima que evita el 99,9% derecrecimiento bacteriano al subcultivar sin atbs

Concentración subinhibitoria: ↓ adherencia y opsonización

fagocitosis y lisis

Resistencia natural:

Enterobacterias a penicilina Grampositivos a aztreonam Anaerobios a aminoglucósidos

Resistencia adquirida: plasmidios, trasposones

Enzimas inactivadoras: β – lactamasas, inactivadoras de AG Modificación de la penetración: impermeabilidad o eflujo Modificación de sitios blanco: PBP, ADN girasa, DHF reductasa

Elección de un antibiótico: resistencia

Blancos clásicos de antimicrobianos

Pared celular

Membrana citoplasmática

Síntesis proteica

Síntesis de ácidos nucleicos

Plegamiento de ADN

Mecanismos generales de resistencia Menor adquisición del antibiótico:

Menor expresión de porinas Eflujo activo

Producción de enzimas inactivadoras: - lactamasas Transferasas de aminoglucósidos: fosforilasas, adenilasas,

acetilasas

Modificación de receptores: PBP DNA girasa

Material genético de resistencia Expresión (desrepresión) genes, mutación o

adquisición Selección de genes de resistencia Diseminación de genes de resistencia

Cromosomales

Plasmidiales

Trasposones

Weinstein. Emerging Infectious Diseases 2001; 7: 188 - 191

Nueva bacteria resistente

Mutaciones

XX

Surgimiento de resistencia a los antimicrobianos

Bacteria sensible

Bacterias resistentes

Transferencia de genes de resistencia

Selección de cepas resistentes a los antimicrobianos

Cepas resistentesraras

xx

Cepas resistentespredominantes

xxxx

xx

xx

xx

Exposición aantimicrobianos

MEXICO

I = 43.3 %

R = 23.3 %

VENEZUELACOLOMBIA

I = 42.8 %

R = 4.8 %

BRASIL

I = 26.8 %

R = 2.3 %

URUGUAYI = 34.6 %R = 19.2 %

ARGENTINA

I = 19.0 %

R = 4.3 %

CHILE

I = 27.3 %

R = 3 – 7 %

Resistencia de S. pneumoniae

02468

101214

% R

esis

tenc

ia

Klebsiella pneumoniae resistente a cefalosporina de 3a generación

0

5

10

15

20

25

30

% R

esis

tenc

ia

Pseudomonas aeruginosaresistente a fluoroquinolona

Pacientes de unidades de atención generalPacientes de unidades de cuidados intensivos

Resistencia de agentes causantes de infecciones nosocomiales: CDC

Fuente : National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

- lactamasas de espectro expandido Enzimas capaces de hidrolizar penicilinas,

cefalosporinas de amplio espectro y monobactámicos

Derivadas de enzimas tipo TEM y SHV

Localizadas en plasmidios y transferibles entre cepas y entre especies bacterianas

Prevalencia en aumento entre E. coli y K. pneumoniae especialmente

Relevancia clínica de resistencia Pacientes infectados con bacterias - LEE + tienen mayor

mortalidad si reciben antibióticos susceptibles a - LEE

Fracaso clínico mayor de 50% en pacientes con bacterias - LEE + tratados con cefalosporinas a pesar de Kirby – Bauer sensible

Si se detecta presencia de - LEE, penicilinas, cefalosporinas incluido cefepime, aztreonam deben ser reportadas como resistentes independiente de la susceptibilidad por Kirby – Bauer

Drugs 2003; 63(4): 353-65; J Clin Microb 2001; 39: 2206-12

Efecto inóculo: CIM a cefalosporinas aumenta dramáticamente por ↑ del inóculo

Efecto inóculo puede llevar a fracaso con bacterias sensibles in vitro a cefepime o - lactámicos + inhibidores de - lactamasas

Ciertas infecciones como intraabdominales o endocarditis pueden tener carga bacteriana mayor a 106 a 107 UFC/ ml

Sobreproducción de - lactamasas o asociación a ↓ de permeabilidad son factores que pueden llevar a fracaso

Pediatr Inf Dis J 1997;16:s49-55

Relevancia clínica de resistencia

Estrategias para prevenir la aparición de resistencia

Uso racional de antibióticos: Uso empírico y de - escalamiento Antibióticos profilácticos

Control de antimicrobianos

Uso en dosis óptimas

Uso asociado en ciertas condiciones

Rotación de antibióticos

Edad: Aclorhidria 5% (20 – 29) vs 35% (>60). absorción de penicilina y

↓ de ketoconazol ↓ función renal: niveles de imipenem (convulsiones) y AG

(ototoxicidad) ↓ función hepática: daño por HIN 0,3% (20 – 34) vs 2,3% (> 50).

En RN síndrome gris por cloranfenicol y kernicterus por sulfas Toxicidad acumulativa y mayor riesgo de sensibilización por usos

previos

Factores genéticos: Acetiladores rápidos de HIN: incidencia de polineuropatía Déficit de G6PDH: hemólisis por sulfas, furantoínas, cloranfenicol

Elección de un atb: hospedero

Gestación: Teratogenicidad: β – lactámicos, macrólidos y anti TB no Toxicidad fetal o materna: tetraciclinas dentición e hígado graso Penetración a la leche: sulfas kernicterus o hemólisis PK: volumen de distribución y ↓ niveles plasmáticos

Velocidad de eliminación: Ajuste de dosis con falla renal:

Penicilina e imipenem: convulsiones; piperacilina: alt. plaquetarias AG: toxicidad de VIII par Tetraciclinas: contraindicadas por acentuación de la uremia

Ajuste de dosis con falla hepática: macrólidos, lincosaminas, cloranfenicol, metronidazol, anti TB y azólicos

Interacciones farmacológicas: Rifampicina metabolismo y ↓ niveles de anticoagulantes Cloranfenicol e inhibidores de proteasa ↓ metabolismo y T1/2

Elección de un atb: hospedero

Sitio de infección: el factor más importante El antibiótico requiere alcanzar y superar varias veces la CIM en

el sitio de infección (penetración) Niveles plasmáticos >> niveles en el sitio salvo macrólidos Unión a proteínas plasmáticas disminuye penetración pero es

rápidamente reversible y tiene poca importancia práctica Los atbs liposolubles (cloranfenicol, rifampicina, trimetoprim) son

más difusibles a nivel de membranas (SNC) que los polares (AG) Existen sitios críticos para la penetración de antibióticos:

SNC: cefalosporinas 3ª y 4ª G, cloranfenicol, sulfas, rifampicina Vegetaciones en endocarditis (biofilm). Las bacterias modifican su

metabolismo y ↓ susceptibilidad a antibióticos Hueso Próstata Tejidos desvitalizados y pus: inactiva AG Cuerpos extraños. Biofilm y alteración de mecanismos inmunes

locales

Elección de un atb: hospedero

Agente, resistencia natural y adquirida

Características clínicas e inmunes del hospedero Sitio de infección

Características del antibiótico: espectro, toxicidad, impacto en resistencia futura, costo

Farmacocinética y penetración a tejidos; concentración dependientes y dependientes de tiempo

Farmacodinamia

Elección de un antibiótico

Paciente

Antibiótico Bacteria

Infección

Respuesta inmune

Toxic

idadFa

rmac

ociné

tica

Sensibilidad

Farmacodinamia

Uso asociado de antibióticos Prevención de la aparición de resistencia:

TBC: mutaciones cromosómicas Staphylococcus aureus: R rápida a rifampicina Helicobacter pylori

Infecciones polimicrobianas: Intrabdominales y pélvicas Pie diabético Neumonía nosocomial

Tratamiento inicial y de – escalación posterior

Reducción de toxicidad por disminución de dosis

Sinergia

Sinergia Antagonismo Efecto aditivo

(A+B) > A + B (C+D) < C + D (E+F) = E + F

Sinergia Endocarditis por enterococo

Penicilina (ampicilina) + gentamicina (estreptomicina) salvo R de alto nivel a AG (> 2.000 mcg/ ml)

Β – lactámico daña la pared y ↑ entrada de AG Por extensión estreptocóccicas (ttos cortos) y estafilocóccicas

Infecciones por Pseudomonas aeruginosa: Mecanismo similar de sinergia Mayor eficacia clínica también atribuible a ↓ de R Por extensión se hace con quinolonas

Shock séptico por Klebsiella spp.: Se ha objetivado reducción de mortalidad

Neutropenia febril: Menor mortalidad con agente sensible a ambos antibióticos

Sulfas – trimetoprim: Doble acción en metabolismo bacteriano de folatos

Uso asociado de antibióticos En general se sobreutilizan

Puede haber antagonismo Menos relevante in vivo que in vitro pero puede ser más

significativo con compromiso inmune Bactericida (penicilina) + bacteriostático (tetraciclina) Mayor inducción de β – lactamasas (2 β – lactámicos)

Eventos adversos +5% de RAM a antibióticos en hospitales Asociados aumenta el riesgo y se dificulta individualización

Aumentan los costos