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Principios de la terapia antimicrobiana: mecanismos de
acción, espectro y resistenciaFarmacología 2007
Universidad de SantiagoDr. Carlos Beltrán
> 2.500 años atrás: China – Grecia:uso de semillas, vino, hierbas con propiedades antimicrobianas
1900s: arsénico (Salvarsan), bismuto
1936: sulfas
1940s: penicilina y estreptomicina
Historia
Identificación del agente: Examen directo: Gram o Ziehl Nielsen y presencia de
leucocitos Cultivos (antes de inicio de tratamiento) Inmunológicos: antígenos, anticuerpos Material genético por polimerasa en cadena
Epidemiología: Conocimiento de la epidemiología local y los
principales agentes involucrados en el tipo de infección
Elección de un antibiótico: agente
Neumococo
Pseudomonas spp. TBC
Enterococo
20%
1%
17%8%
3% 7% 7% 6%14%
44%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
S. pneumoniaeH. influenzaeM. pneumoniaeChlamydiaLegionellaInfluenza AVRShMPVInfección mixtaS/agente
Luchsinger V et al. Dg etiológico de NAC en adultos. XXIII Sochinf, Nov 2006
Etiología de NAC en Chile
Susceptibilidad del o los agentes a antibióticos
Kirby Bauer: sensidiscos E – test Métodos cuantitativos:
CIM: Concentración mínima a la cual se suprime la replicación y el crecimiento bacteriano a las 18 – 24 horas
CBM: Concentración mínima que evita el recrecimiento bacteriano al subcultivar sin atbs
Panorama local de R de los probables agentes
Elección de un antibiótico: resistencia
Con
cent
raci
ón s
éric
a
Tiempo
CBM
Susceptibilidad cuantitativa
CIM
Concentración mínima a la cual se suprime elcrecimiento bacteriano visible a 18 – 24 horas
Concentración mínima que evita el 99,9% derecrecimiento bacteriano al subcultivar sin atbs
Concentración subinhibitoria: ↓ adherencia y opsonización
fagocitosis y lisis
Resistencia natural:
Enterobacterias a penicilina Grampositivos a aztreonam Anaerobios a aminoglucósidos
Resistencia adquirida: plasmidios, trasposones
Enzimas inactivadoras: β – lactamasas, inactivadoras de AG Modificación de la penetración: impermeabilidad o eflujo Modificación de sitios blanco: PBP, ADN girasa, DHF reductasa
Elección de un antibiótico: resistencia
Blancos clásicos de antimicrobianos
Pared celular
Membrana citoplasmática
Síntesis proteica
Síntesis de ácidos nucleicos
Plegamiento de ADN
Mecanismos generales de resistencia Menor adquisición del antibiótico:
Menor expresión de porinas Eflujo activo
Producción de enzimas inactivadoras: - lactamasas Transferasas de aminoglucósidos: fosforilasas, adenilasas,
acetilasas
Modificación de receptores: PBP DNA girasa
Material genético de resistencia Expresión (desrepresión) genes, mutación o
adquisición Selección de genes de resistencia Diseminación de genes de resistencia
Cromosomales
Plasmidiales
Trasposones
Weinstein. Emerging Infectious Diseases 2001; 7: 188 - 191
Nueva bacteria resistente
Mutaciones
XX
Surgimiento de resistencia a los antimicrobianos
Bacteria sensible
Bacterias resistentes
Transferencia de genes de resistencia
Selección de cepas resistentes a los antimicrobianos
Cepas resistentesraras
xx
Cepas resistentespredominantes
xxxx
xx
xx
xx
Exposición aantimicrobianos
MEXICO
I = 43.3 %
R = 23.3 %
VENEZUELACOLOMBIA
I = 42.8 %
R = 4.8 %
BRASIL
I = 26.8 %
R = 2.3 %
URUGUAYI = 34.6 %R = 19.2 %
ARGENTINA
I = 19.0 %
R = 4.3 %
CHILE
I = 27.3 %
R = 3 – 7 %
Resistencia de S. pneumoniae
02468
101214
% R
esis
tenc
ia
Klebsiella pneumoniae resistente a cefalosporina de 3a generación
0
5
10
15
20
25
30
% R
esis
tenc
ia
Pseudomonas aeruginosaresistente a fluoroquinolona
Pacientes de unidades de atención generalPacientes de unidades de cuidados intensivos
Resistencia de agentes causantes de infecciones nosocomiales: CDC
Fuente : National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System
- lactamasas de espectro expandido Enzimas capaces de hidrolizar penicilinas,
cefalosporinas de amplio espectro y monobactámicos
Derivadas de enzimas tipo TEM y SHV
Localizadas en plasmidios y transferibles entre cepas y entre especies bacterianas
Prevalencia en aumento entre E. coli y K. pneumoniae especialmente
Relevancia clínica de resistencia Pacientes infectados con bacterias - LEE + tienen mayor
mortalidad si reciben antibióticos susceptibles a - LEE
Fracaso clínico mayor de 50% en pacientes con bacterias - LEE + tratados con cefalosporinas a pesar de Kirby – Bauer sensible
Si se detecta presencia de - LEE, penicilinas, cefalosporinas incluido cefepime, aztreonam deben ser reportadas como resistentes independiente de la susceptibilidad por Kirby – Bauer
Drugs 2003; 63(4): 353-65; J Clin Microb 2001; 39: 2206-12
Efecto inóculo: CIM a cefalosporinas aumenta dramáticamente por ↑ del inóculo
Efecto inóculo puede llevar a fracaso con bacterias sensibles in vitro a cefepime o - lactámicos + inhibidores de - lactamasas
Ciertas infecciones como intraabdominales o endocarditis pueden tener carga bacteriana mayor a 106 a 107 UFC/ ml
Sobreproducción de - lactamasas o asociación a ↓ de permeabilidad son factores que pueden llevar a fracaso
Pediatr Inf Dis J 1997;16:s49-55
Relevancia clínica de resistencia
Estrategias para prevenir la aparición de resistencia
Uso racional de antibióticos: Uso empírico y de - escalamiento Antibióticos profilácticos
Control de antimicrobianos
Uso en dosis óptimas
Uso asociado en ciertas condiciones
Rotación de antibióticos
Edad: Aclorhidria 5% (20 – 29) vs 35% (>60). absorción de penicilina y
↓ de ketoconazol ↓ función renal: niveles de imipenem (convulsiones) y AG
(ototoxicidad) ↓ función hepática: daño por HIN 0,3% (20 – 34) vs 2,3% (> 50).
En RN síndrome gris por cloranfenicol y kernicterus por sulfas Toxicidad acumulativa y mayor riesgo de sensibilización por usos
previos
Factores genéticos: Acetiladores rápidos de HIN: incidencia de polineuropatía Déficit de G6PDH: hemólisis por sulfas, furantoínas, cloranfenicol
Elección de un atb: hospedero
Gestación: Teratogenicidad: β – lactámicos, macrólidos y anti TB no Toxicidad fetal o materna: tetraciclinas dentición e hígado graso Penetración a la leche: sulfas kernicterus o hemólisis PK: volumen de distribución y ↓ niveles plasmáticos
Velocidad de eliminación: Ajuste de dosis con falla renal:
Penicilina e imipenem: convulsiones; piperacilina: alt. plaquetarias AG: toxicidad de VIII par Tetraciclinas: contraindicadas por acentuación de la uremia
Ajuste de dosis con falla hepática: macrólidos, lincosaminas, cloranfenicol, metronidazol, anti TB y azólicos
Interacciones farmacológicas: Rifampicina metabolismo y ↓ niveles de anticoagulantes Cloranfenicol e inhibidores de proteasa ↓ metabolismo y T1/2
Elección de un atb: hospedero
Sitio de infección: el factor más importante El antibiótico requiere alcanzar y superar varias veces la CIM en
el sitio de infección (penetración) Niveles plasmáticos >> niveles en el sitio salvo macrólidos Unión a proteínas plasmáticas disminuye penetración pero es
rápidamente reversible y tiene poca importancia práctica Los atbs liposolubles (cloranfenicol, rifampicina, trimetoprim) son
más difusibles a nivel de membranas (SNC) que los polares (AG) Existen sitios críticos para la penetración de antibióticos:
SNC: cefalosporinas 3ª y 4ª G, cloranfenicol, sulfas, rifampicina Vegetaciones en endocarditis (biofilm). Las bacterias modifican su
metabolismo y ↓ susceptibilidad a antibióticos Hueso Próstata Tejidos desvitalizados y pus: inactiva AG Cuerpos extraños. Biofilm y alteración de mecanismos inmunes
locales
Elección de un atb: hospedero
Agente, resistencia natural y adquirida
Características clínicas e inmunes del hospedero Sitio de infección
Características del antibiótico: espectro, toxicidad, impacto en resistencia futura, costo
Farmacocinética y penetración a tejidos; concentración dependientes y dependientes de tiempo
Farmacodinamia
Elección de un antibiótico
Paciente
Antibiótico Bacteria
Infección
Respuesta inmune
Toxic
idadFa
rmac
ociné
tica
Sensibilidad
Farmacodinamia
Uso asociado de antibióticos Prevención de la aparición de resistencia:
TBC: mutaciones cromosómicas Staphylococcus aureus: R rápida a rifampicina Helicobacter pylori
Infecciones polimicrobianas: Intrabdominales y pélvicas Pie diabético Neumonía nosocomial
Tratamiento inicial y de – escalación posterior
Reducción de toxicidad por disminución de dosis
Sinergia
Sinergia Antagonismo Efecto aditivo
(A+B) > A + B (C+D) < C + D (E+F) = E + F
Sinergia Endocarditis por enterococo
Penicilina (ampicilina) + gentamicina (estreptomicina) salvo R de alto nivel a AG (> 2.000 mcg/ ml)
Β – lactámico daña la pared y ↑ entrada de AG Por extensión estreptocóccicas (ttos cortos) y estafilocóccicas
Infecciones por Pseudomonas aeruginosa: Mecanismo similar de sinergia Mayor eficacia clínica también atribuible a ↓ de R Por extensión se hace con quinolonas
Shock séptico por Klebsiella spp.: Se ha objetivado reducción de mortalidad
Neutropenia febril: Menor mortalidad con agente sensible a ambos antibióticos
Sulfas – trimetoprim: Doble acción en metabolismo bacteriano de folatos
Uso asociado de antibióticos En general se sobreutilizan
Puede haber antagonismo Menos relevante in vivo que in vitro pero puede ser más
significativo con compromiso inmune Bactericida (penicilina) + bacteriostático (tetraciclina) Mayor inducción de β – lactamasas (2 β – lactámicos)
Eventos adversos +5% de RAM a antibióticos en hospitales Asociados aumenta el riesgo y se dificulta individualización
Aumentan los costos