1. quimioterapeuticos

QUIMIOTERAPIA

CURSO: FARMACOLOGÍA I

PROFESORA: ROSA E. BUITRAGO

IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS

Las infecciones bacterianas son sumamente frecuentes y producen una gran mortalidad y morbilidad

Los agentes antiinfecciosos están entre los fármacos más frecuentemente prescritos

El cáncer tiene una alta incidencia y es una importante causa de muerte

Las infecciones virales cobran cada vez más importancia y hay un gran potencial para el desarrollo de nuevos fármacos en enfermedades como la infección por el virus HIV

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA El uso de antimicrobianos plantea

importantes cuestionamientos en relación a: Regímenes de dosificación Resistencia Interacciones Toxicidad

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA

ANTIBIÓTICO: sustancia que es producida por un microbio e inhibe el crecimiento o viabilidad de otros microbios.

ANTIMICROBIANO: se refiere no solo a las sustancias producidas por bacterias sino a las de origen sintético.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA Los antimicrobianos son ligandos

cuyos receptores son proteínas microbianas Pharmacophore

Introducido por Erlich: define la molécula activa que se une al receptor microbiano

Las proteínas microbianas que son blanco para los antibióticos son componentes esenciales para diferentes reacciones bioquimicas en los microorganismos

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Los procesos bioquímicos comúnmente inhibidos incluyen:

Síntesis de la pared celular en bacterias y hongos Síntesis de la membrana celular Síntesis de las subunidades ribosomales 30 S y 50S Función de las topoisomerasas Proteasas virales Integrasas virales Proteínas virales de fusión de cubierta Síntesis de folatos en parásitos

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA

ANTIMICROBIANAQUIMIOTERAPIA: uso de fármacos para

erradicar organismos patógenos o células neoplásicas en el tratamiento de enfermedades infecciosas o cáncer.

Toxicidad selectiva: capacidad de la sustancia de interferir con las funciones vitales del microorganismo sin afectar a las células del huésped.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La actividad antimicrobiana de un fármaco puede caracterizarse en términos de:

Su efecto bactericida o bacteriostático

Su espectro de actividad contra grupos importantes de patógenos

Sus efectos dependientes de la concentración y el tiempo

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

FARMACOS DE AMPLIO ESPECTRO, DE ESPECTRO REDUCIDO Y DE ESPECTRO EXTENDIDO

SITIOS DE ACCION DE LOS FARMACOS ANTIMICROBIANOS

Brenner 2010

EFECTOS IN VITRO DE FÁRMACOS BACTERICIDA Y

BACTERIOSTÁTICO

Brenner, 2010

EL HECHO DE QUE UN AGENTE SEA BACTERICIDA O BACTERIOSTÁTICO DEPENDE PRINCIPALMENTE DE SU MECANISMO DE ACCIÓN PERO CONTRIBUYEN TAMBIÉN OTROS FACTORES:

Concentración alcanzada en el sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo, tiempo de acción y fase de crecimiento de la bacteria.

EL CONCEPTO DE BACTERICIDA O BACTERIOSTÁTICO, NO ES ALGO DEFINITIVO QUE CARACTERICE A UN DETERMINADO ANTIBIÓTICO

RELACIÓNFARMACOCINÉTICA/

FARMACODINAMIALa relación entre actividad antibacteriana y concentración alcanzada por el antibiótico en el lugar de la infección

EL QUE UN ANTIBIÓTICO SEA BACTERICIDA O

BACTERIOSTÁTICO DEPENDE DE LA CONCENTRACIÓN:

CONCENTRACIÓN INHIBITORIA MÍNIMA (CIM): CONCENTRACIÓN MÁS BAJA DEL FÁRMACO QUE INHIBE EL CRECIMIENTO BACTERIANO.

CONCENTRACIÓN BACTERICIDA MÍNIMA (CBM): SI SE VA INCREMENTANDO LA CONCENTRACIÓN DEL ANTIBIÓTICO POR ENCIMA DE LA CIM, SE ALCANZARÁ EVENTUALMENTE UNA CONCENTRACIÓN QUE MATE A LA BACTERIA (LA MENOR CONCENTRACIÓN DE UN ANTIBIÓTICO NECESARIA PARA MATAR UNA BACTERIA)

Los antibióticos que alcanzan regularmente concentraciones de sangre que exceden la CBM para los patógenos comunes se denominan BACTERICIDAS.

Los antibióticos cuyas concentraciones sanguíneas exceden fácilmente la CIM pero habitualmente no superan la CBM se denominan BACTERIOSTÁTICOS.

VARIOS FARMACOS ANTIMICROBIANOS EXHIBEN DISTINTOS EFECTOS

DEPENDIENTES DE LA CONCENTRACION Y DEL TIEMPO

ESTOS EFECTOS INFLUENCIAN SU EFICACIA CLINICA, DOSIFICACION Y FRECUENCIA DE ADMINISTRACION

MIC EFECTO BACTERICIDA DEPENDIENTE DE

LA CONCENTRACION EFECTO DEPENDIENTE DEL TIEMPO EFECTO POST-ANTIBIOTICO (PAE)

EFECTO BACTERICIDA DEPENDIENTE DE LA CONCENTRACION

BRENNER, 2010

EFECTO POST-ANTIBIOTICO (PAE)

BRENNER 2010

EFECTO POST ANTIBIÓTICO

LA DURACIÓN DEL EPA IN VIVO PUEDE SER MODIFICADA POR:

Tamaño del inóculo

pHTiempo de

exposición al antibiótico

Concentración de antibiótico alcanzada en el sitio de la infección

Medio en el que se encuentra el antibiótico, etc.

EL MECANISMO POR EL CUAL SE PRODUCE ESTE EFECTO NO SE CONOCE

EFECTO POST ANTIBIÓTICO EL EPA PARECE QUE ES MAYOR PARA LOS FÁRMACOS QUE

INHIBEN LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS ( Aminoglucosidos, cloranfecicol, macrolidos, clindamicina, tetraciclina) QUE PARA LOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR (Antibióticos betalactamicos, vancomicina, bacitracina)

PROPORCIONA UNA RAZÓN PARA LA DOSIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS DE “PULSOS”

LA DOSIFICACIÓN EN PULSOS SE REFIERE A LA ADMINISTRACIÓN DE DOSIS RELATIVAMENTE GRANDES DE ANTIBIÓTICO PARA PRODUCIR PICOS DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA MUY POR ENCIMA DE LA CIM O LA CBM DEL ORGANISMO CAUSAL. LA ADMINISTRACIÓN DEBE REALIZARSE A INTERVALOS DE DOSIS MÁS LARGAS QUE VARIAS VIDAS MEDIAS PLASMÁTICAS DEL FÁRMACO

ACCIÓN BACTERICIDA DEPENDIENTE DEL TIEMPO

La actividad bactericida es poca o nula en concentraciones del fármaco superiores a la CBM; la destrucción depende más bien del mantenimiento de la concentración del antibiótico por encima de la CBM tanto que permita el intervalo entre las dosis.

Page. Integrated Pharmacology 2002

RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE UN

ANTIBIÓTICO Y LA CIM PARA DISTINTOS TIPOS DE MICROORGANISMOS

Brenner, 2010

UTILIZACIÓN DE DOS O MÁS ANTIBIÓTICOS FRENTE AL MISMO PATÓGENO

• SINERGISMO•

ANTAGONISMO

• INDIFERENCIA

Page. Integrated Pharmacology 2002

COMBINACIONES SINÉRGICA Y ANTAGÓNICA QUE HAN DEMOSTRADO

IMPORTANCIA CLÍNICA La tasa de éxitos del tratamiento de la

endocarditis enterocócica con una combinación de penicilina más aminoglicósido es significativamente más alta que usando sólo penicilina.

La combinación de penicilina y tetraciclina para el tratamiento de la meningitis bacteriana se asocia a una mortalidad significativamente más alta que la correspondiente al uso de penicilina sola.

RESISTENCIA MICROBIANA A LOS FÁRMACOS

PATRONES DE RESISTENCIA: Mutacion y Selección y Resistencia Transferible

Brenner, 2010

MECANISMOS GENERALES DE RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS

Bloqueo del transporte del antibióticoInactivación enzimática del fármacoExpulsión del fármaco por un

mecanismo activo de bombeoModificación del blanco o sitio de

acciónProducción de una enzima alternativa

que evita el efecto inhibitorio

Uso profilactico de antibioticos Prevencion de

infecciones durante procedimientos invasivos:

Para prevenir la endocarditis en personas con historia de enfermedad valvular cadiaca: administre amoxicilina u otros antibioticos antes de procedimientos dentales, orales o del tracto respiratorio alto

Para prevenir la infeccion de heridas y tejidos en personas que seguiran procedimientos quirurgicos administre una sola dosis de cefazolin (activo contra staphylococcus y organismos anaerobios orales) o una sola dosis de cefoxitin o cefotetan (activos contra bacilos entericos aerobicos o anaerobicos)

Para la prevención de enfermedades de

transmisión en personas con elevado riesgo

Para prevenir Influenza tipo A: oseltamivir o zanamivir

Para prevenir la malaria, cloroquina o mefloquina

Para prevenir enfermedad meningococcica, rifampicina

Para prevenir la tuberculosis, isoniazida

MECANISMOS DE ACCIÓN

Inhibición de la síntesis de la pared celular

Desorganización de la membrana citoplásmica

Inhibición de la síntesis de proteínas

Interferencia en las síntesis y/o metabolismo de los ácidos nucléicos

Bloqueo de la síntesis de ácido fólico

AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE LA PARED

CELULARInhibidores de la síntesis de la

pared celular

Betalactámicos

Inhibidores de Betalactamasa• Acido clavulánico• Sulbactam• Tazobactam Otros:

Vancomicina y Bacitracina

Penicilinas

2da Generación 4ta GeneraciónCefepimeCefetecolCefquinonaCefpiroma

1ra Generación

Cefalosporinas Carbapenem:Imipenem (Cilastatina),Doripenem, ertapenem,meropenem

Monobactam:Aztreonam

3ra GeneraciónCefdinirCefiximeCefoperazoneCefotaximeCeftazidineCeftibutenCeftiroximeCeftriazoneMoxalactam

Penicilina GPenicilina V(Metilcilina)NafcilinaOxacilinaCloxacilinaDicloxacilinaAmpicilinaAmoxicilinaCarbenicilinaTicarcilinaPiperacilina

CefazolinaCefadroxiloCefalexinaCefalotinaCefapirinaCefadrina

CefaclorCefamandoleCefonicidCefmetazoleCefotetanCefoxitinCefuroxime

Cocos Gran +Inactivascontra S. aureus

Pseudomonas aureginosa

Gran negativos con inhib de Blactamasa

Poseen el mas amplioEspectro antimicrobiano

Efecto Gram negativoSemejante al deaminoglucósido

ESTRUCTURAS CENTRALES DE LAS FAMILIAS DE BETA LACTÁMICOS

COMPARACIÓN DE LAS ENVOLTURAS CELULARES DE BACTERIAS GRAM POSITIVAS

Y GRAM NEGATIVAS

PRINCIPALES TIPOS DE PROTEÍNAS FIJADORAS DE PENICILINA (PFP)

TIPO FUNCIÓN EFECTO DE LA INHIBICIÓN DE LA

PFP EN LA BACTERIA

PFP-1 Elongación de la pared celular

Autolisis rápida de la bacteria

PFP-2 Mantenimiento de la forma de bastón de la bacteria

Cambio de la bacteria a un esferoplasto

PFP-3 Formación de septum

(división)

Cambio de la bacteria a una

forma filamentosa

DIAGRAMA SIMPLIFICADO DE LA ENVOLTURA CELULAR DE UNA BACTERIA

GRAM NEGATIVA

Katzung 2004

PASOS EN LA FORMACIÓN DEL PEPTIDOGLUCANO

Formación del precursor

Formación de un largo polímero

Transpeptidación

FASES DE LA SÍNTESIS DEL PEPTIDOGLUCANO Y ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS BETALACTÁMICOS Y OTROS

REACCIÓN DE TRANSPEPTIDACIÓN

N-acetilglucosamina

Acido-Nacetilmuramico

Transpeptidasa

PASOS EN EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS

BETALACTÁMICOS

Unión a las proteínas fijadoras de penicilina específicas

Bloqueo de la transpeptidación de los peptidoglucanos

Activación de las enzimas autolíticas en la pared celular, que causan la muerte de las bacterias

Cantidad y tipo de receptores

Cantidad relativa de peptidoglucano presente

Cantidad de lípidos en la pared celular

Otras diferencias químicas que determinan la fijación, penetración y resistencia a la lisis o ruptura

LA DIFERENCIA EN SUSCEPTIBILIDAD DE LOS

GRAM (+) Y GRAM (-) DEPENDE EN PARTE DE:

CARACTERÍSTICAS

ESTRUCTURALES DE ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS

(PENICILINAS)

La naturaleza del grupo R determina la Estabilidad del

fármaco aHidrólisis enzimática o acídica

y Afecta su espectro

antibacteriano

Sitio de ruptura por penicilinasasBacterianas o por acido

Lippincot, 2000

PENICILINA

POTENCIACIÓN DE LA PENETRACIÓN DE PENICILINA EN EL FCE DURANTE INFLMACIÓN

Las meninges inflamadas son mas permeables a penicilina, permitiendo una

penetración rápida del fármacos en elFCE

Horas después de la administración de la penicilina

Lippincot, 2000

Brenner 2002

Brenner 2002

Clasificacion de las penicilinas y su estabilidad al medio acido y a penicilinasas Penicilina G:

Absorcion oral variable (pobre),inestable a penicilinasas

Penicilina V: Buena absorcion oral, inestable a penicilinasas

Antiestafilococcicas:

Cloxacilina * Dicloxacilina * (Meticilina)* Nafcilina* Oxacilina* *Estables a

penicilinasas Estables en ácido,

permite adm oral

Espectro extendido:

Ampicilina Amoxicilina Amoxicilina más

ácido clavulánico* Ampicilina mas

sulbactam*

Antipseudomónicas Carbenicilina Mezlocilina Piperacilina Ticarcilina Ticarcilina mas ácido

clavulánico* Piperacilina mas

tazobactam* *Estables a penicilinasas

RESISTENCIA A PENICILINAS

INACTIVACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR ENZIMAS (BETALACTAMASAS)REDUCCIÓN DE LA AFINIDAD DE LAS PFP POR EL FÁRMACOREDUCCIÓN DE LA ENTRADA DEL FÁRMACO DENTRO DE LA BACTERIA

CLASES DE BETALACTAMASAS:• Producida por bacterias Gram (+)• Clase I a VI: Producida por bacterias Gram (-)

EFECTOS ADVERSOS

Disturbios Gastrointestinales: Náusea, vómito (Grandes dosis)

Diarrea: Alteración de la flora intestinal (Clostridium difficile)

Reacciones de Hipersensibilidad:• Reacción tipo I: Medidas por

anticuerpos IgE• Inmediatas: Anafilaxis, asma

bronquial, alérgica, angiodema• Aceleradas: Urticaria, fiebre,

hipotensión y espasmos en laringe• Reacción tipo II: Anticuerpos

citotóxicos IgM o IgG• Hematológicas: Anemia

hemolítica, agranulocitosis y leucopenia

• Reacción tipo III: Formación de un complejo inmune

• Nefritis intersticial, fiebre, vasculitis alérgica y el fenómeno de Arthus

• Reacción tipo IV: Células T• Dilatada: Manifestaciones

dermatológicas

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

Page, 2002

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

Estafilococos, H. influenzae, gonococos, E. coli, Kebsiella neumonia

ácido clavulánico: buena absorción oral (puede producir náusea, diarrea, vómito)

amoxicilina + ácido clavulánicotambién puede administrarse por vía parenteral

ticarcilina + ácido clavulánicoSulbactam: parenteral

ampicilina + sulbactanactiva contra betalactamasas de estafilococos aureus y h. influenzae, pero no serratia

tazobactam: parenteralpiperacilina + tazobactam

USOS CLÍNICOS

Terapia de infecciones causadas por un amplio rango de patógenos potenciales en pacientes inmuno- competentes e inmunocomprometidos

Tratamiento de infecciones mixtas por aerobios y anaerobios, como las infecciones intra-abdominales

CRECIMIENTO DE ESCHERICHIA COLI EN PRESENCIA DE AMOXICILINA, CON

O SIN ÁCIDO CLAVULÁNICO

CEFALOSPORINAS

CARACTERÍSTICAS

ESTRUCTURALES DE LAS

CEFALOSPORINAS

Cefalosporinas semisinteticas son Preparadas adicionando grupos

químicos en R1 y R2

Anillo β lactámico

Sitio de ruptura porBetalactamasas bacterianas

Y por ácido

CEFALOSPORINAS DE 1RA GENERACIÓN

TIENEN EL MÁS ALTO GRADO DE ACTIVIDAD CONTRA LA MAYORÍA DE COCOS GRAM (+) Neumococos, Streptococus viridans, Streptococos hemolíticos del grupo A, Stafilococos aureus

ENTRE LAS GRAM (-) SON SENSIBLES:E. ColiKlebsiella pneumoniaeProteus mirabilis

CEFADROXILO*, CEFAZOLINA, CEFALEXINA*, CEFALOTINA, CEFAPIRINA, CEFRADINA*

CEFALOSPORINAS DE 1RA GENERACIÓN

LOS COCOS ANAEROBIOS SUELEN SER SENSIBLES:PeptococusPeptostreptococus(No Bacteroides fragilis)

MUY POCA ACTIVIDAD CONTRA Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol positivo, Enterobacter, Serratia marcencis

CEFALEXINA

Tratamiento de infecciones de piel y tejido blando causadas por cocos gram (+)Tratamiento de infecciones no complicadas del tacto urinario causadas por microorganismos susceptibles

cefazolinaTratamiento de infecciones más serias causadas por estos microorganismosProfilaxis quirúrgica de infecciones debidas a estafilococos y bacilos aerobios gram (-)

CEFALOSPORINAS DE 2DA GENERACIÓN

Son activas contra microorganismos afectados por la 1ra generación

Tienen una cobertura más amplia sobre gram (-) enterobacter, klebsiella, proteus indol positivo

Activas contra muchas cepas de H. influenzae (cefamandol, cefuroxina, cefaclor)

Cefoxitina, Cefmetazol (bacteroides fragilis, algunas cepas de serratia)

No contra H. influenzae

CEFACLOR, CEFAMANDOL, CEFOXITINA, CEFUROXIMA, CEFPODOXIMA, CEFMETAZOL, CEFONICID, CEFPROZIL, LORACARBEF, CEFORANIDA

CEFALOSPORINAS DE 2DA GENERACIÓN

Menos activas que la 1ra contra gram (+) y ninguna es activa contra enterococos o pseudomonas aeruginosa

USOS CLÍNICOS

Infecciones del tracto respiratorio y otras infecciones por H. influenzae

Cefproxil, cefuroxina acetil - otitis media por H. influenzae resistente a amoxicilina y otros fármacos

USOS CLÍNICOS

Cefuroxima sódica parenteral usada como terapia empírica para pacientes con neumonía adquirida en la comunidad

Cefotetan, cefoxitina: Tienen actividad contra bacilos anaeróbicos gram (-), incluyendo Bacteroides fragilis

Usados para enfermedad inflamatoria pélvica y otras infecciones debidas a bacilos gram (-) aerobios y anaerobios

CEFALOSPORINAS DE 3RA GENERACIÓN

(CEFOPERAZONA, CEFOTAXIMA, CEFTACIMIDA, CEFTIZOCIMA, CEFTRIAXONA,

CIFIXINA, MOXALACTAM

Activas contra todos los gram (-) inhibidos por la 1ra y 2da

Mayor actividad contra un más amplio rango de gram (-) comparadas con la 2da gen

Bacilos entéricos gran (-), H. influenzae, Moraxella catarralis

Ceftacidima, cefoperazona: activas contra P. aeruginosa

Cefixime, cefotaxime, ceftriaxona: gonococos – una sola dosis en gonorrea

CEFALOSPORINAS DE 3RA GENERACIÓN

Mayoría de enterobacteriaceas: E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Serratia

Ceftixocima, moxalactam: contra Bacteroides fragilis

Cepas de Haemophilus productores de betalactamasas

OTROS USOS CLÍNICOSotitis media, neumonía, meningitis, infecciones del tracto urinario e intra abdominales y enfermedad de

lyme

CEFALOSPORINAS DE 4TA GENERACIÓN

CEFEPIME

Es activo contra un mayor porcentaje de bacterias entéricas gram (-)

Activo contra muchas cepas de streptococos resistentes a muchos fármacos

Indicado en el tratamiento de infecciones debidas a bacterias multi-resistentes

Estable a muchas de las betalactamasas que inactivan otras cefalosporinas

Otras cefalosporinas de cuarta generación Cefetecol Cefquinona Cefpiroma

Caracteristicas: Grupo betalactámico

mucho más estable. Mayor resistencia a

betalactamasas. Mayor penetración

celular. Más activa contra

gérmenes anaerobios. Mayor acción

antipseudomona. Penetra más del 90 % en

tejidos no especializados y en tejidos especializados entre el 30 y el 90 %

FARMACOCINÉTICA DE LAS CEFALOSPORINAS

Mayor estabilidad que penicilinas

Menor probabilidad de formar antígenos

La vía de administración depende del fármaco específico

COMPARACIÓN DE CEFALOSPORINAS Y PENICILINAS

Comparten el anillo betalactámico Activas contra gram (+) y gram (-) Varían en cuanto a resistencia a betalactamasas

Mecanismo de acción (análogo al de las penicilinas)

Fijación a las PFP específicas Bloqueo de la transpeptidación del peptidoglucano Activación de enzimas autolíticas en la pared

celular, causando la muerte de la bacteria

RESISTENCIA A CEFALOSPORINAS SE DEBE A:

Deficiente penetración del fármaco a la bacteria

Falta de PFP para un fármaco específico

Degradación de fármaco por betalactamasas (cefalosporinasas)

Aparición de betalactamasas especiales durante el tratamiento, por algunos bacilos gram (-)

Falta de activación de las enzimas autolíticas en la pared celular

EFECTOS ADVERSOSManifestaciones alérgicas

Efecto disulfiram (cefamandole o cefoperazona)

Sangrados