04- glándula adrena y estrés
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GLÁNDULA ADRENAL Y ESTRÉS
Cristián Gabriel CoelloJTP Fisiología UBA
2011
ESTRUCTURA Corteza (90%):- Capa Glomerular:
MineralocorticoidesCapa Fascicular:- Capa Fascicular:
Glucocorticoides- Capa Reticular: Andrógenos
Médula (10%):Ad li N d liAdrenalina y Noradrenalina
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Regulación del eje adrenal
HipotálamoFEED BACK
Hipófisis POMC
CRH
FEED BACK
NEGATIVO
Adrenal
ACTH
CORTISOL
FEED BACKNEGATIVO
Regulación del eje adrenal• Neurotransmisores Estimuladores:Adrenalina y Serotonina• Neurotransmisores Inhibitorios:GABA• Otros reguladoresIL1(Estimula la liberación de CRF)ADH y ANGIOTENSINA II (Estimulan la liberación de y (
ACTH a partir de la POMC)*Durante el estrés crónico se bloquea el feed back *Durante el estrés crónico se bloquea el feed back
negativo ejercido por el cortisol en el eje por negativo ejercido por el cortisol en el eje por desensibilización.desensibilización.
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COLESTEROL SCC (side chain cytochome) SULFO20,22d TRANSFERASA
PREGNELONONA 17aOH 17aOH-PREGNELONONA 17aOH
3bDH 3bDH 3bDH
VÍA VÍA VÍA MINERALOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES ANDRÓGENOS
DHEA
DHEA-S
PROGESTERONA 17aOH 17aOH-PROGESTERONA 17aOH ANDROSTENEDIONA
21 OH 21 OH 17bOHESTEROIDE DH
DEXOSICORTICOSTERONA 11- DESOXICORTISOL
11b OH 11b OH AROMATASA(CYP 11B2) (CYP 11B1)
CORTICOSTERONA
18 OHCORTISOL
ESTRADIOL
TESTOSTERONA
18 OH
18 OH CORTICOSTERONA
18 DHALDOSTERONA
ZONA GLOMERULAR: MINERALCORTICOIDES (ALDOSTERONA) Angiotensina, K+
PRINCIPALES ESTÍMULOS
ZONA FASCICULADA: GLUCOCORTICOIDES (CORTISOL)
MEDULA: ADRENALINA Y NORADRENALINA
ZONA RETICULAR: ANDROGENOS (DHEA-S)ACTH
Fibras Simpáticas
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ESTEROIDEOGÉNESIS ADRENAL Precursor: COLESTEROLOrigen del colesterol adrenal:
– síntesis de novo en la glándula – proviene en su mayor parte de la circulación (colesterol-LDL).
• Dentro de la célula el colesterol ingresa a la mitocondria: StAR: proteína reguladora aguda de la
esteroideogénesis
• La mayoría de las enzimas que intervienen en la síntesis pertenecen a la flia del citocromo P450 (CYP450)
• Pasos limitantes (estimulados por ACTH): - Agudo: StAR- Crónico: conversión de colesterol a pregnenolona
Sistema Renina Angiotensina Aldosterona
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Resumen SRAA• Principal estímulo para liberar renina:Caída de los niveles de cloruro de sodio registrado en la g
mácula densa• Principal estímulo para liberar aldosteronaAngiotensina II• Principal inhibidor de la liberación de aldosteronaFANPrincipal función:Regulación de la composición del LECPresenta mecanismo de escape
Patologías• Hiperaldosteronismo 2ºTumor renal generador de renina en exceso• Perfil hormonalAltos niveles de Renina, angiotensina II y aldosterona.Clínica:Alcalosis metabólica; Hipertensión diastólica;
Hipocaliemia; Arritmias cardíacasHipocaliemia; Arritmias cardíacasDiagnósticoPrueba Basal; Pruebas dinámicas; Métodos por imágenes
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Cortisol• Tipo de hormona:Esteroide de 21 átomos de carbonoEsteroide de 21 átomos de carbono• Sitio de producciónCorteza adrenal(capa Fascicular)• Receptor intracelular• Circula en plasma70% unido a la transcortina70% unido a la transcortina20% unido a la albúmina10% libre• Vida media 90 minutos
Receptor de los Glucocorticoides
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Ritmo Circadiano
200
300
400
500
600
4 a 6 am2 a 4 pm10 a 11 pm10
15
20
25
ACTH
0
100
Cortisoln mol l-1
0
5
4 a 6 am 2 a 4 pm 10 a 11 pm
ng/l
Funciones del Cortisol•• Metabolismo intermedio:Metabolismo intermedio:*Hiperglucemiante lento (gluconeogénesis)*Estimula los depósitos de glucógeno en el hígado (por
inducción de la síntesis de la glucógeno sintetasa)*Potencia la acción del glucagón estimulando su síntesis*Catabólica proteica (inhibe además la producción de
proteínas transportadoras)*Lipolítica sobre el tejido adiposo central facilitando la
ti ió d l li l l t d lactivación de la lipasa celular por parte de las catecolaminas, GH
*En el tejido adiposo pardo, los GC presentan acciones lipogénicas
*Inhiben la captación y degradación celular de LDL
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Funciones del Cortisol
•• Tejido óseo:Tejido óseo:En altas concentraciones favorece a laEn altas concentraciones favorece a la
degradación de la matriz ósea (inhibe a la osteoprotegerina)
En el tubo digestivo reduce la captación de calcio.
En el riñón favorece a una mayor pérdida deEn el riñón favorece a una mayor pérdida de calcio
Este efecto sostenido en el tiempo, lleva a la pérdida de masa ósea
Funciones del Cortisol
•• Tracto gastrointestinal:Tracto gastrointestinal:I l í i d á id l híd iIncrementa la síntesis de ácido clorhídricoInterfiere con la acción de la
1,25(OH)2colecalciferolEn altas concentraciones inhibe la síntesis local
de PGsde PGs•• Médula SuprarrenalMédula SuprarrenalEstimula FNMT enzima que cataliza la síntesis de
adrenalina a partir de noradrenalina
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Funciones del Cortisol•• Sistema cardiovascularSistema cardiovascularPotencia el efecto presor de las catecolaminas.Favorecen la distribución del flujo sanguíneo priorizando laFavorecen la distribución del flujo sanguíneo priorizando la
circulación (coronaria, adrenal, cerebral y del músculo esquelético)
•• PulmónPulmónProduce up regulation heteróloga de receptores Beta 2
adrenérgicos, favoreciendo una broncodilatacióng ,•• PielPielEstimula la degradación del colágeno que se manifiesta en
exceso por la presencia de estrías y retraso en la cicatrización
Funciones del Cortisol•• SNCSNCMantiene la concentración plasmática de glucosa, el flujo
sanguíneo adecuado y el balance normal de hidroelectrolitosL i fi i i l i if i lLa insuficiencia suprarrenal tiene como manifestaciones la
apatía y la depresión Se reducen los umbrales de la percepción de estímulos
gustativos, olfativos y auditivosRegula la ingesta alimentaria•• Equilibrio hidroelectrolíticoEquilibrio hidroelectrolítico:•• Equilibrio hidroelectrolíticoEquilibrio hidroelectrolítico:En altas concentraciones presenta efecto mineralocorticoide y
aumenta el índice de filtrado glomerular•• GónadasGónadasEn altas concentraciones inhibe la esteroidogénesis
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Funciones del Cortisol•• Elementos figurados de la sangreElementos figurados de la sangreGlóbulos RojosA i hibi ió d l i f i iAumentan por inhibición de la eritrofagocitosisNeutrófilosAumentan por:1. Liberación desde el pool marginal2. Inhibición de la diapedesisLinfocitosSe reducen por redistribución hacia los ganglios linfáticosMonocitos, Eosinófilos, BasófilosSe reducen por menor producción y destrucción
Funciones del Cortisol
RespuestaRespuesta InmuneInmune• Disminuye la acumulación de células macrofágicas y de
neutrófilos en los sitios de inflamación.I hib l di d i d l ófil• Inhibe la diapedesis de los neutrófilos.
• Disminuye la respuesta de los mastocitos a la IgE.• En concentraciones muy altas descienden las
inmunoglobulinas.• Induce la síntesis de lipocortina, que a su vez inhibe la
actividad de la fosfolipasa A2 y de esta manera se bloquea lap y qliberación de ácido araquidónico (precursor de factores queintervienen en la inflamación como las Prostaglandinas).
• Inhibe la liberación de histamina proveniente de mastocitosy basófilos
• Inhibe la síntesis y la liberación de IL1 y IL2
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Funciones del Cortisol
• Resumen de las acciones del cortisol vinculadas con la inmunidad.
En concentraciones fisiológicas es INMUNOMODULADOR NEGATIVOINMUNOMODULADOR NEGATIVO
En altas concentraciones es:1. Anti-inflamatorio2 I2. Inmunosupresor3. Antialérgico4. Antipirético5. Analgésico
Clínica del Hipercortisolismo• Cara de luna llena• Pérdida del cabello• Giba dorsal• Obesidad Central• Insulinorresistencia con tendencia a la hiperglucemia y al desarrolloInsulinorresistencia con tendencia a la hiperglucemia y al desarrollo
de DBTmellitus• HTA• Debilidad muscular • Inmunosupresión• Mayor tendencia al desarrollo de neoplasias• Trastorno en el crecimiento (en pacientes de edad pediátrica)• Trastorno en el crecimiento (en pacientes de edad pediátrica)• Estrías violáceas en la piel, hematomas por fragilidad capilar• Pérdida de la masa ósea (osteopenia y osteopotosis)• Alteraciones en el eje gonadal• Si es secundario, se observa hiperpigmentación por mayor producción
de MSH
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Esquema del Hipercortisolismo
Esquema del hipercortisolismo Niño con hipercortisolismo
Evaluación del cortisol• Pruebas basalesDosaje plasmático de ACTH, Cortisol (ritmo circadiano,
C ti l d 23h )Cortisol de 23hs)En orinaCLU, 17 hidroxicorticoesteroides• Pruebas dinámicas*EstimulatoriasCRHACTH*InhibitoriasPrueba de supresión por administración de dexametasona
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Deficiencia enzimática de la corteza adrenal• Suelen ser enfermedades genéticas hereditarias• La deficiencia más frecuente es el déficit de la 21(OH)• Se caracteriza por la deficiencia de cortisol y aldosterona• Los esteroides se acumulan para dar lugar a la síntesis de
andrógenos en exceso• La carencia de mineralocorticoides genera pérdida salina
(alteraciones hidroelectrolíticas)• La carencia de cortisol produce (hipoglucemia,
hi t ió t d ACTH)hipotensión con aumento de ACTH)• Se observa como consecuencia hiperpigmentación e
hiperplasia suprarrenal• El exceso de andrógenos produce virilización en fetos de
sexo femenino
COLESTEROL SCC (side chain cytochome) SULFOTRANSFERASA
PREGNELONONA 17aOH 17aOH-PREGNELONONA 17aOH
3bDH 3bDH 3bDH
VÍA VÍA VÍA MINERALOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES ANDRÓGENOS
DHEA
DHEA-S
PROGESTERONA 17aOH 17aOH-PROGESTERONA 17aOH ANDROSTENEDIONA
21 OH 21 OH 17bOHESTEROIDE DH
DEXOSICORTICOSTERONA 11- DESOXICORTISOL
11b OH 11b OH AROMATASA(CYP 11B2) (CYP 11B1)
CORTICOSTERONA
18 OHCORTISOL
ESTRADIOL
TESTOSTERONA
18 OH
18 OH CORTICOSTERONA
18 DHALDOSTERONA Alteración enzimática de la
hiperplasia suprarrenal congénita
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Imágenes de hirsutismo, hipertricosis y acné
Mujer con hirsutismo y acné facial
Mujer con hirsutismo abdominal
Hiperandrogenismo con signos de virilización
Mujer con hipertricosis e hirsutismo sumado a clitoromegalia
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Médula adrenal
Derivada embriológicamente de la cresta neuralgConstituida por células cromafinesEstas células presentan gránulos que contienen:1. Adrenalina (85%) y Noradrenalina (15%)2. ATP3 PTH P3. PTHrP4. Cromograninas
Síntesis de catecolaminas adrenales
LL--TIROSINATIROSINA
Tirosina OHACTH
S A CODOPADOPA
DOPAMINADOPAMINA
D i OH
aa descarboxilasa
SIMPATICO
ACTH
NORADRENALINANORADRENALINA
ADRENALINAADRENALINA
Dopamina OH
FNMT
SIMPATICO
CORTISOL
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Metabolismo periférico
ADRENALINA NORADRENALINA
ACIDO HIDROXIMANDELICO
ACIDO
MAO + AO
MAO + AOMAO + AO
COMTCOMT
COMT
ACIDO VAINILLINMANDELICO
3-METOXI-4-HIDROXIFENILGLICOL
NORMETANEFRINAMETANEFRINA
Patología de la médula adrenal
• FeocromocitomaTumor que genera en exceso catecolaminas adrenales
Clí i• ClínicaHTA, cefaleas intensas, palpitaciones, rubefacción,
sudoración fría, ansiedad, hiperglucemia, pérdida de peso.
• DiagnósticoDosaje urinario de AVM y otros metabolitos durante la
crisisDiagnóstico por imágenes: TC
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Estrés•• Complejos mecanismos adaptativos que se ponen en Complejos mecanismos adaptativos que se ponen en
marcha frente a los distintos agentes estresoresmarcha frente a los distintos agentes estresores.• Los estímulos estresantes incluyen:1. El medio interno (lesión tisular, hipoglucemia,
hemorragia, infección, etc.)2. El medio externo (frío, calor, agresión, etc), 3. Alteraciones psicológicas (miedo, rabia, ansiedad, p g (
sorpresa, etc.) o la combinación de varios de estos.No siempre los estímulos estresantes implican un No siempre los estímulos estresantes implican un
perjuicio al organismo (ejercicio, goce intenso)perjuicio al organismo (ejercicio, goce intenso)
EstrésEs posible identificar al menos cinco componentes de la conducta al
estrés.1) El estímulo estresor: ( externo o interno) 2) La evaluación del mismo por distintos sistemas fisiológicos:) p g( hipocampo, amígdala, sistema límbico) estos sistemas establecen
distinciones entre lo nocivo, favorable o indiferente.3) Sistema de modulación:La interpretación final del estímulo es llevada a cabo por la corteza motora de
asociación.4) Programas de respuestas reactivas:Para estímulos fácilmente controlables o no nocivos Estos se ubican a nivelPara estímulos fácilmente controlables o no nocivos. Estos se ubican a nivel
tronco medular y el principal efector es el SNA. 5) Programas predictivosRelacionados con mecanismos de conservación, conductas reproductivas,
apetititvas, de ataque-defensa, termorreguladoras ( se ubican en el hipotálamo y el efector principal es el SNA y el eje hipotálamo-hipofisario
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Modificaciones Hormonales• Estrés agudo (respuesta inmediata)Aumentan:1.1. NoradrenalinaNoradrenalina22 AdrenalinaAdrenalina2.2. AdrenalinaAdrenalina3.3. Gonadotrofinas que impulsan aumento en la producción de Gonadotrofinas que impulsan aumento en la producción de
testosteronatestosterona4.4. ADHADH5.5. GHGH6.6. PRLPRL77 SRAASRAA7.7. SRAASRAA8.8. GlucagonGlucagonSe reduce:1.1. InsulinaInsulinaLos niveles de cortisol no se modificanLos niveles de cortisol no se modifican
Modificaciones hormonales
• Estrés crónico (Respuesta mediata)Aumenta:11 CRHCRH1.1. CRHCRH2.2. ACTHACTH3.3. CortisolCortisolDisminuye:1.1. GHGH2.2. PRLPRL3.3. Gonadotrofinas y testosteronaGonadotrofinas y testosteronaLas Las catecolaminascatecolaminas pueden modificar su secreción; además pueden modificar su secreción; además
se observa una disminución de la sensibilidad en los se observa una disminución de la sensibilidad en los distintos tejidos por distintos tejidos por downdown regulationregulation de sus receptoresde sus receptores. .
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