amiloidosis renal natalia ramos - aehr renal_natalia ramos.pdfamiloidosis primaria ¨ cadena ligera...
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AMILOIDOSIS RENALDra. Natàlia Ramos- 11-11-1017
Agenda
¨ Generalidades¨ Etiopatogenia¨ Diagnóstico¨ Tipos Amiloidosis¨ Tratamiento¨ Casos Clínicos
DEFINICIÓN
¨ Depósito extracelular de proteínas con estructura beta-plegada, insoluble y resistente a la proteolisi
¨ Incidencia: 8 personas/millón /año¤ Amiloidosis primaria (AL)¤ Amiloidosis secundaria (AA)
¨ Proteínas precursoras: >25
A
AA
AL
ALECT2
AFibr
AGel
AApoAIV
AApoAI
AApoAII
ALys
ATTR Asen
Etiopatogenia
¨ Mecanismo de deposito no conocidos¨ Deposito provoca alteración estructural :
¤ Riñón: Sustitución del mesangio, así como de la membrana basal glomerular→ proteinuria
¤ Citotoxicidad directa por oxidación celular → arritmias corazón
¨ Según el tipo de cadena precursora presenta curso diferente.
¨ Afinidad por diferentes vías (formación de canales iónicos, aumento oxidación, alteración de la relajación.
Dember L.M Kidney International, 2015
Fisiopatogenia
Dember L.M Kidney International, 2015
Tipos y afectación
Dember L.M Kidney International, 2015Gertz et al AJH ,2005
Producción in situ, no requieren tratamiento
especifico
Diagnóstico
¨ Biopsia → tinción de rojo Congo positiva (gold estándar).¨ ME → fibras 8-12 nm
¨ Alto rendimiento de la AP → si órgano afectado
¤ Grasa
¤ Recto
¤ Médula ósea
¨ Biopsias repetidas, si la sospecha es elevada
Sensibilidad variable 40-80%
Mollee et al. Intern Med , 2014
Tipificación Amiloidosis
¨ Identificación → mejor tratamiento¤ Inmunohistoquímica
¤ Estudio genético
¤ Micro disección y la espectrometría de masas. →Goldestándar???
¨ Estudios de imagen
¨ La presentación clínica
¨ Enfermedades asociadas
Mollee et al. Intern Med , 2014Sethi et al, J Nephrol, 2017Mollee et al Clin Proteom, 2016Lachmann et al, NEJM,2002
Amiloide A sérica, transtiretina, kappa, lambda, Gels, Lys
Mollee et al. Intern Med , 2014
Presentacion clínica
EdemaProteinuriaInsuficiencia renal
DisneaInsuficiencia cardíacaArritmias
HepatomegaliaFA x 1.5
Diarreas..
PolineuropatiaDisautonomia
ProBNP>332ng/lTV >12mm
Cuadro clínico sospechoso
¨ Síndrome nefrótico¨ Insuficiencia cardíaca con HVI en ausencia de HTA o
valvulopatía¨ Polineuropatía sensitivo motora sin causa aparente¨ Hepatomegalia con pruebas de imagen normales¨ Disautonomia.
Mollee et al. Intern Med , 2014
Estudios de imagen
¨ Ecocardiograma:¤↑grosortabique¤ Disfuncióndiastólica
¨ RNM cardiaca: Realce tardío subendocardico con gadolinio
¨ Gammagrafía cardíaca 99Tc-Pirofosfatos: ATTR¨ Gammagrafía 123I-SAP: AA,AL> ATTR
Dubrey et al. Heart, 2011Hazenberg et al,A Jour Med, 2006
¨ PET-TAC 18F-Florbetapir:¤ Afinidad por la estructura beta-amiloide¤ Validado para enfermedad de Alzheimer .¤ Parece que dx y se correlaciona con la RNM cardiaca¤ Resto de órganos (?)
Estudios de imagen
Osborne et al, Front Cardiovas.Med 2015Dorbala et al. Eur J Nucl Med mol Imag, 2014
AMILOIDOSIS PRIMARIA
¨ Cadena ligera de Ig (raro cadena pesada (AH))¤ λ:κ 3:1
¨ No predominio sexo.¨ >50 años.
¨ Se supone una discrasia de células plasmáticas subyacente.¤ Alteración del proteinograma¤ Cadenas ligeras
¨ Mortalidad sin tratamiento: 3 años¤ Afectación cardiaca (6 meses)
Dubrey et al. Heart, 2011
AL. Clínica.
¨ Afectación sistémica¤ Riñón (74%)¤ Corazón (60-90%)¤ Hígado (27%)¤ SNP (22%)¤ SNA (18%)
¨ Tunel carpiano (20%) →precedeen1año
Dubrey et al. Heart, 2011
¨ Inmunofijación en suero →71%¨ Inmunofijación en orina →84%¨ Determinación de cadenas ligeras →92%
¨ PAAF → % células plasmáticas
¨ Grado de clonalidad¨ Cantidad de cadena ligera
¨ Tipo isozima
AL. Diagnóstico.
99%
Supervivencia
Gertz et al AJH ,2005
AL. Diagnóstico
Gertz et al AJH ,2005
Dirigir estudio de biopsiaal órgano afectoo al más disponible
AMILOIDOSIS SECUNDARIA
¨ Proteína sérica A (<3mg/l). Reactante de fase aguda¨ % pequeña de pacientes con procesos crónicos
¨ 15-17 años tras diagnostico de enfermedad inflamatoria
¨ Afectación clínica¤ Renal (97%): proteinuria y insuficiencia renal¤ Hepática (20-25%)¤ Bazo
¤ Glándulas suprarrenales¤ Tracto digestivo
Lanchmann et al, NEJM 2007
AA
Mollee et al. Intern Med , 2014
AA
¨ Factores pronósticos¤ Edad dx
¤ Función renal dx
¤ Carga amiloidosis (prueba imagen)
¤ Niveles de SAP
¨ Si se controla inflamación →regresar carga amiloidosis
↑muerteodiálisis
Mejoría de la función renal/proteinuria
Lanchmann et al, NEJM 2007
Clin J Am Soc Nephrol,2013
Clin J Am Soc Nephrol,2013
ALECT2
¨ 2008, Benson¨ Raza Hispánica (90%)
¨ >60 años
¨ 2.7% serie C Mayo (tercera causa en USA)
¨ Insuficiencia renal progresiva y proteinuria variable
¨ Inmunohistoquímica disponible¨ 39% → ERT en 22 meses
¨ Sin tratamiento específico →trasplante renal
Sethi et al, J Nephrol,2017Said et al,Kidney Int, 2014
Afib (α-cad)
¨ 1993, Benson (población peruana)¨ 58 años
¨ Afectación glomerular
¨ Mutación en la cadena α, pero 46% sin historia familiar
¨ Hereditaria sin afectación neurologica
¨ 0.5% C. Mayo¨ Inmunohistoquímica disponible
¨ 62% →IRCTen2años¨ No tratamiento, tx renal
Sethi et al, J Nephrol,2017Gillmore et al, JASN, 2009
A gelsolin
¨ 1969, Meretoja (población Finlandesa) 1990¨ Caucasica, >60 años
¨ Afectación glomerular (raramente intersticial)
¨ Gelsolina plasmática mutada
¨ Hereditaria con afectación neurológica (PPCC y perferica)
¨ Inmunohistoquímica disponible¨ 62% →IRCTen2años¨ No tratamiento, tx renal
Sethi et al, J Nephrol,2017Sethi et al, Kidney Int, 2017
Apolipoproteinas
¨ Extremadamente rara ¨ >55 años
¨ Glomerular →ApoAIIyApoCII¨ Intersticial →ApoAIyApoAIV¨ Alteraciones genéticas
¨ Apo AII →Afectación sistémica¨ Espectrometría de masas
¨ Insuficiencia renal progresiva
¨ No tratamiento, tx renalSethi et al, J Nephrol,2017
A Lys
¨ Extremadamente rara , > 60 ¨ Autosómica dominante
¨ Síndrome nefrótico y IRC
¨ Glomerular
¨ Afectación intestinal, y asociación con Sin Seco
¨ Inmunohistoquímica disponible¨ Insuficiencia renal progresiva
Sethi et al, J Nephrol,2017Nasr et al, JASN,2017
Tratamiento
Alexandar et al, Pharmacology &therapeutics,2017
Tratamiento
Sayed et al, Kidney Int 2014
Tratamiento. AL
¨ Auto trasplante MO¤ <20%¤ Tratamiento de elección ,con la mejor tasa de RC
Gertz Leukemia,2012
Tratamiento. AL
Sayed et al, Kidney Int 2014
Tratamiento. AL
¨ Anti-AL-amiloidosis¤ Ac monoclonal anti-SAP (NEOD001) →promueveaclaramientoatravésdemacrófagosyneutrófilosn CoadyuvantealtratamientoconQTn FIII.↓57%depcardíacoy↓60%renal
¤ Ac monoclonal anti-SAP (CPHPC) →aclaramientoporlavíadelcomplemento
Alexandar et al, Pharmacology &therapeutics,2017
AL
Gertz et al AJH ,2005
AL
Gertz et al AJH ,2005
Tratamiento AA
¨ Tx renal.¤ Recurrencia en 4.6%¤ Según niveles de SAA
n <10 → 14.7 añosn >10 → 7.4 años
¨ Control de la enfermedad inflamatoria¨ Eprodisato
¨ ≈ heparan sulfato → inhibir unión del glicosaminoglicanos con SAA
¨ Ac anti SAPPinney, Am J Transplant 2013Sayed, Kidney Int, 2014
Caso clínico 1
¨ Mujer 60 años¨ AP
¤ Bronquiectasias. No reagudizaciones. Claritromicina como atb profiláctico
¨ Sept, 2015.Síndrome nefrótico, edemas de meses de evolución
¨ Analítica general¤ Función renal normal¤ Proteinuria 4,6g/24h¤ Alb 2.9/ col 273¤ λ:119.39mg/l/ProteínaAsérica:3.8mg/L
Caso clínico 1
¨ BR: 22 glomérulos: Expansión nodular del mesangio PAS débil RC +. Engrosamiento MB. Deposito amiloide en arteriolas. IF neg. IHQ: restricción λ
¨ PAAF: 1.37% células plasmáticas
¨ AMO: Plasmocitosis 5%. Amiloidosis
¨ Ecocardiograma: ¤ TIV: 12mm¤ Trp I 0.018/ PNB: 116.5 mg/dl
¨ EMG:¤ No signos de neuropatía sistémica.
Caso Clínico 1
Caso clínico 1
Caso clínico 1
¨ Auto-TPH directo 22/1/2016
Caso Clínico 1
Caso Clínico 1
Caso Clínico 1
¨ EMG:¤ Neuropatia fibra fina (autonomicas i termoagésicas)
¨ PAAF:¤ EMR +
¤ Ha presentado una buena respuesta?
Caso Clínico 2
Mujer, 44 añosMúltiples alergias medicamentosas:
quinolonas, AINEs, pirazolonas, salicilatos.
AP¨ Anemia ferropénica de larga evolución.¨ Síndrome de fatiga crónica.¨ Cuadro vertiginoso de etiología no filiada, con TC craneal sin
alteraciones y exploración ORL normal.¨ Nódulo pulmonar de 5mm en LII, en resolución en TC de control.¨ Lesión lítica en L4, de características degenerativas, valorada
mediante RMN, TC y gammagrafía ósea.¨ ITUs de repetición. No disponemos de aislamiento microbiológico.
¨ Ausencia de hipertensión arterial, diabetes mellitus y dislipemia.
Caso Clínico 2
¨ Atención Primaria → creatinina 1.3 mg/dl y proteinuria de 800-900 mg/24h estable → progresa creatinina de 1.8-2 mg/dl y aumento de proteinuria a 2.2 gr/24h, sin hematuria.
¨ Ausencia de clínica sistémica salvo la vertiginosa y astenia intensa.
¨ Pérdida ponderal de 6kg en 6 meses.
EF
¨ TA 105/69, 89 lpm, afebril.
¨ Estado general conservado, consciente y colaboradora. Normocoloreada, discreta palidez cutánea. Tonos cardíacos rítmicos, sin soplos. Eupneica en reposo, con MVC, sin ruidos sobreañadidos. Abdomen anodino, sin masas ni visceromegalias. Sin focalidad neurológica ni asterixis.
Caso Clínico 2
• Analítica: Hb 10.9, urea 76, cr 1.8, FA 105, col 193, alb 3.4.o Autoinmunidad: negativa.o Marcadores tumorales: negativos.o Complemento: Normal.o Estudio componente monoclonal: negativo.
• Orina 24h: ClCr 47.7ml/min, prot 2340 mg/24h, BJ negativo.
• SO: leucocitos 6, hematíes 12, bacterias 73.
• Ecografía renal: riñón derecho de 10cm con grosor cortical de 12mm, riñón izquierdo de 10cm con grosor cortical de 11mm; marcadahiperecogenidad cortical bilateral, con algún quiste infracentrimético bilateral. Sistema excretor no dilatado.
• CUMS: descarta reflujo vesico-ureteral activo o pasivo.
Caso Clínico 2
Caso Clínico 2
Caso Clínico 2
Caso Clínico 2
AMILOIDOSIS AA
SAA: 10.40 (<7)
Caso Clínico 2
Mollee et al. Intern Med , 2014
Quantiferon y PPD: negativo
Caso Clínico 2
• Fiebre mediterránea familiar (gen MEFV):
¤ Variantes p.I640M y p.R653H localizadas en el exón 10 y ambas en heterozigosis, descritas en la literatura como mutaciones asociadas a formas incompletas de la enfermedad.
• Síndrome TRAPS (gen TNFRSF1A):
¨ No se detectan mutaciones.
• Síndrome hiper-IgD (gen MVK)
¨ No se detectan mutaciones.
• Síndrome Muckle-Wells (gen CIAS1)
¨ No se detectan mutaciones.
Caso Clínico 2
Fenotipo I:
¨ Clínica típica definida por los criterios diagnósticos, con posibleaparición de amiloidosis AA en cualquier localización años después del diagnóstico de la enfermedad autoinflamatoria.
¨ Historia “natural” de la enfermedad.
¨ Forma de presentación en el 80-90% pacientes.
¨ Fenotipo II:
• Debut de la enfermedad con la aparición de amiloidosis AA en ausencia de la clínica de FMF (fiebre, serositis), que puede aparecer a posteriori.
• Presencia de FMF en un único miembro de la familia.
• Entidad no bien definida: ¿formas incompletas?
• Forma de presentación en el 7-25% pacientes.
Caso clínico 2
Anakinra Anakinra+
ColchicinaTolizimumab
Diarreas: Afectación GI AA